Autor del informe
Ricardo León de la Fuente 
Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina

En el resumen Sotagliflozina, Dapagliflozina y Mortalidad Cardiovascular, se detalla una revisión sistemática en la cual los autores¹ compararon las tasas de mortalidad cardiovascular entre sotagliflozina y dapagliflozina en estudios aleatorizados con pacientes con insuficiencia cardiaca. Los resultados mostraron que el inicio oportuno de sotagliflozina reduce significativamente la mortalidad cardiovascular (CV), las hospitalizaciones y las visitas urgentes por insuficiencia cardíaca (IC). Por su parte, los ensayos comparativos con dapagliflozina indican una mayor reducción de la mortalidad asociada con una mayor carga de síntomas iniciales. La fisiopatología detrás de la cardioprotección que ofrecen estos agentes es compleja y multifactorial, pero se cree que los inhibidores SGLT-2 tienen una función similar a la diurética, también reducen la toxicidad relacionada con la glucemia, promueven

la cetogénesis y ejercen efectos antihipertróficos, antifibróticos y tiene propiedades antiremodelación. Los beneficios de dapagliflozina sobre la muerte CV y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección (FE) levemente reducida o conservada parecieron especialmente pronunciadosen aquellos con un mayor grado de deterioro sintomático al inicio del estudio. La sotagliflozina provocó un aumento en el recuento de días que los pacientes estuvieron vivos y no hospitalizados, lo que ofrece una medida adicional centrada en el paciente para evaluar el impacto de la carga de enfermedad.
El 26 de mayo de 2023, en Estados Unidos, la Food and Drugs Administration aprobó el uso de la sotagliflozina, para reducir la mortalidad CV, la hospitalización por IC y las visitas urgentes por IC en adultos con IC, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular, lo que la convirtió en el primer inhibidor dual de los cotransportadores 1 y 2 de sodio-glucosa autorizado.^2,3
Los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2), fármacos inicialmente desarrollados para el tratamiento de la diabetes por su actividad hipoglucemiante, han revolucionado el abordaje de la enfermedad CV. Los beneficios cardiorenometabólicos observados en los principales ensayos clínicos se traducen en una clara disminución de eventos mayores. Demostraron un evidente beneficio en pacientes diabéticos o no diabéticos, con alto riesgo o enfermedad CV establecida, enfermedad renal crónica o IC.
Sotagliflozina es un medicamento para la diabetes que tiene una inhibición dual de los receptores SGLT-1 y SGLT-2. Se ha demostrado que la inhibición de SGLT-1 retrasa la absorción intestinal posprandial de glucosa y también puede mejorar los niveles de péptido 1 similar al glucagón y péptido inhibidor gástrico. La capacidad de inhibir las moléculas de SGLT-1 hace que la sotagliflozina sea diferente de otros inhibidores de SGLT-2 que se conocen desde hace tiempo.
Los estudios SCORED³ y SOLOIST-WHF² con sotagliflozina, pese a no que no se diseñaron específicamente para evaluar su efecto en pacientes con IC con FE conservada, muestran resultados muy prometedores.⁴ Frente a la expresión predominantemente renal de SGLT-2, el receptor de SGLT-1 se expresa principalmente en el intestino y en menor medida en el segmento S3 del túbulo proximal renal y en el corazón.⁴ La inhibición de ambos receptores aumenta el porcentaje de eliminación renal de glucosa a través del túbulo proximal y además inhibe la absorción intestinal de glucosa gracias al receptor de SGLT-1. Otra diferencia con respecto al receptor de SGLT-2, es el hecho de que en el miocardio sí se ha demostrado expresión de SGLT-1, la cual aumenta de forma significativa durante la isquemia. Su papel a este nivel aún no se conoce en profundidad, pero estudios experimentales apuntan a un potencial efecto cardioprotector en la inhibición miocárdica de SGLT-1. Se ha demostrado que la sotagliflozina reduce el riesgo de hospitalizaciones por IC de pacientes con diabetes, enfermedad renal crónica (SCORED) e IC descompensada (SOLOIST-WHF). Además, el beneficio fue significativo con tan solo unas semanas de tratamiento. Uno de los puntos novedosos del estudio SOLOIST-WHF (1222 pacientes, 9 meses de seguimiento) fue la administración de un fármaco de este grupo en el contexto de IC descompensada (a un 48% de los pacientes, la primera dosis se administró incluso antes del alta hospitalaria). Esto lo diferencia del estudio Dapagliflozin And Preventionof Adverse-outcomes in Heart Failure (DAPA-HF)⁵, enfocado en pacientes con IC estable. La sotagliflozina redujo un 33% (hazard ratio [HR]=0,67; intervalo de confianza [IC] 95%, 0.52-0.85; p <0.001) el objetivo primario combinado de mortalidad CV, hospitalización por IC o visita a urgencias por IC, con una reducción del 26% en hospitalizaciones por IC (HR= 0.64; IC95%, 0.49-0.83; p <0.001). No se observó una reducción significativa de la mortalidad CV ni por otras causas. Aun así, es importante tener en cuenta que el estudio se detuvo antes de lo previsto por problemas de financiación, lo cual redujo significativamente el número de pacientes y obligó a cambiar el objetivo primario establecido inicialmente (muerte CV u hospitalización por IC). La tasa de "días de vida y fuera del hospital" (DAOH) fue un 3 % mayor en el grupo de sotagliflozina en comparación con el grupo de placebo. La razón principal de esta diferencia fue una disminución en la tasa de mortalidad (días muertos) más que una disminución en la tasa de hospitalización por cualquier causa (días hospitalizados). El grupo de sotagliflozina tuvo “días de vida y fuera del hospital” 2.9 días más que el grupo placebo.⁶
El ensayo DAPA-HF⁵fue un ensayo internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado para determinar la seguridad y eficacia iSGLT-2 dapagliflozina añadido al tratamiento convencional para la insuficiencia cardíaca, en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. El ensayo DAPA-HF demostró beneficios estadísticamente significativos, incluidas reducciones en la morbilidad y la mortalidad, cuando se incorporó iSGLT-2 a una terapia dirigida por directrices para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Uno de los ensayos notables que investigó la dapagliflozina fue el ensayo evaluación de dapagliflozina para mejorar las vidas de pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (DELIVER).⁷ Este ensayo clínico aleatorizado involucró a un total de 5795 pacientes demostró que el efecto de dapagliflozina en la reducción de la muerte cardiovascular y el empeoramiento de la IC fue mucho más pronunciado en pacientes que tenían una mayor carga de síntomas iniciales. El ensayo DELIVER fue uno de los estudios iniciales y más extensos de resultados globales que reveló una disminución en la carga de síntomas causada por la insuficiencia cardíaca en pacientes con fracción de eyección levemente reducida o preservada. Antes de los estudios de Bhatt et al.^2,3, no se habían estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT-2 y SGLT-1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.Los resultados del ensayo SOLOIST-WHF respaldan claramente la justificación del uso de sotagliflozina (y quizás de otros inhibidores de SGLT-2) en pacientes que acaban de recuperarse de un cuadro de insuficiencia cardíaca congestiva descompensada. Aunque esto puede no modificar en gran medida la práctica actual, sí aborda una preocupación pragmática sobre cuándo estos agentes pueden usarse de manera segura en pacientes con IC. Además, el ensayo SCORED intentó abordar la cuestión de si todos los pacientes con diabetes y enfermedad renal crónica podrían beneficiarse de la inhibición de SGLT-2 independientemente del grado de albuminuria.
Otro ensayo importante en curso que estudia la sotagliflozina es el ensayo Sotagliflozina en insuficiencia cardíaca con pacientes con fracción de eyección preservada (SOTA-P-CARDIA),⁹ que fue aceptado en mayo de 2023. El estudio tiene como objetivo demostrar los beneficios de la sotagliflozina en pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, no diabéticos cuando se administra en además del tratamiento prescrito para la IC. El criterio de valoración principal que se evaluará, será la reducción de la masa ventricular izquierda mediante sotagliflozina evaluada con resonancia magnética cardíaca al inicio del estudio frente a seis meses y en comparación con placebo. La presente revisión sistemática tiene varias limitaciones. Solo tomó en cuenta artículos, estudios y ensayos clínicos publicados en los últimos 10 años. Además, se basó únicamente en artículos de texto completo gratuitos accesibles desde varias bases de datos para recopilar información. Las publicaciones en idiomas distintos del inglés fueron excluidas durante el proceso de selección de esta revisión. En esta revisión no fue incluida la población pediátrica, y se debe tener en cuenta el sesgo de información debido a la no disponibilidad de ciertos datos recopilados de diversas bases de datos en todo el mundo.
No podemos esperar que los ensayos individuales de iSGLT-2 respondan definitivamente a la pregunta de qué paciente individual debe ser tratado con cuál de estos agentes. En la actualidad existen cinco iSGLT-2 con beneficio cardiovascular demostrado: sotagliflozina, empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina y ertugliflozina. Además de los iSGLT-2, los agonistas del receptor del péptido 1 similar al glucagón también tienen beneficios cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. De hecho, para el médico que atiende a pacientes con diabetes tipo 2 y con elevado riesgo CV o enfermedad crónica enfermedad renal, las opciones de tratamiento se han convertido en un gran arsenal. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Implicancias clínicas Antes de los estudios de Bhatt et al., no se había estudiado bien la eficacia y seguridad de un inhibidor combinado de SGLT-2 y SGLT-1 para la prevención de eventos cardiovasculares y renales en pacientes con diabetes tipo 2.
La FDA convirtió a la sotagliflozina en el primer inhibidor dual de los cotransportadores autorizado en adultos con insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad renal crónica y otros factores de riesgo cardiovascular.
La sotagliflozina está autorizada en la Unión Europea únicamente para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1, como adyuvante a la insulina en pacientes con obesidad, y actualmente no se comercializa. Debemos esperar más evidencia y resultados de estudios en marcha, para saber si sotagliflozina, conseguirá ser aprobada por otros organismos regulatorios, y ser incorporada en las guías de tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin diabetes. El desafío futuro será ayudar a guiar a los médicos sobre el uso apropiado de estos agentes en función de los riesgos cardiovasculares y renales individuales de sus pacientes.
Copyright © SIIC, 2024 Referencias bibliográficas: 1. Sotagliflozin vs Dapagliflozin: A Systematic Review Comparing Cardiovascular Mortality. Nandhini Iyer,Sally Hussein, Sanjana Singareddy, et al. Cureus. 2023 Sep; 15(9): e45525. Published online 2023 Sep 19. doi: 10.7759/cureus.45525.
2. Sotagliflozin in patientswith diabetes and recentworseningheartfailure. Bhatt DL, Szarek M, Steg PG, et al. N Engl J Med. 2021;384:117–128.
3. Sotagliflozin in Patients with Diabetes and Chronic Kidney Disease. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, et al. N Engl J Med 2021;384:129-139. DOI: 10.1056/NEJMoa2030186 SGLT receptors and myocardial ischaemia-reperfusion injury: inhibition of SGLT-1, SGLT-2, or both? A. García-Ropero, C.G. Santos-Gallego, J.J. Badimon. Cardiovasc Res., 115 (2019), pp. 1572-1573.
4. DAPA-HF trial: dapagliflozinevolvesfrom a glucose-loweringagentto a therapyforheartfailure. Kaplinsky E. DrugsContext. 2020;9.
Effect of sotagliflozin on total hospitalizations in patients with type 2 diabetes and worsening heart failure: a randomized trial. Szarek M, Bhatt DL, Steg PG, et al. Ann Intern Med. 2021;174:1065–1072. 5. Efficacy and safety ofdapagliflozin in heartfailurewithmildlyreducedorpreservedejectionfractionaccordingtoage: the DELIVER trial. Peikert A, Martinez FA, Vaduganathan M, et al. Circ Heart Fail. 2022;15:0.  6. Effectsof SGLT 1-2 inhibitorsotagliflozinonsymptoms, physicallimitations and qualityoflife in patientswithworseningheartfailure: resultsfromthe SOLOIST trial. Kosiborod M, Bhatt DL, Szarek M, Stet PG, Pitt B. J Am Coll Cardiol. 2023;81:279.
7. Rationale and Design of the SOTA-P-CARDIA Trial (ATRU-V): Sotagliflozin in HFpEF Patients Without Diabetes. Soto Pérez M, Rodríguez-Capitán J, Requena-Ibáñez JA, et al.CardiovascDrugsTher. 2023 Jun 15. doi: 10.1007/s10557-023-07469-6.

Autor del informe
Gabriela Pérez 
Ciudad de Buenos Aires, Argentina

El cannabis continúa siendo la sustancia ilegal más consumida, tanto en España como en el conjunto de los países de la Unión Europea. Se estima que más de 22 millones de adultos europeos han consumido cannabis en el último año, el 1% de los adultos europeos prácticamente a diario y, en el caso de España, ese porcentaje es de más del doble (2.1%). La edad de inicio del consumo de esta droga comienza antes de los 15 años. Entre los estudiantes, el 22.2% admite haber consumido cannabis en los últimos 12 meses, y un 14.9% en los últimos 30 días. En cuanto a la población de entre 15 y 64 años, se estima que 237.000 personas empezaron a consumir cannabis en el último

año; el mayor inicio de consumo tiene lugar entre los hombres menores de 25 años. En 2020, aproximadamente 591.798 personas de 15 a 64 años tenían un consumo problemático de cannabis (= 4 puntos en la escala CAST), lo que se corresponde con el 1.9% de toda la población de 15 a 64 años; el porcentaje es mayor entre los hombres (3%) que entre las mujeres (0.9%), así como entre los menores de 34 años (3.4%) que entre los mayores de esta edad (1.2%). Analizando la prevalencia de consumo de cannabis en el último año en función del sexo y de la edad, es más común entre los hombres que entre las mujeres (14.6% y 6.3%, respectivamente), situación que se repite en todos los tramos de edad.En cuanto a la forma en la que se consumió el cannabis el último mes, la mitad fumaron principalmente marihuana (sobre todo mujeres y en el grupo más joven de edad), un 33.5% consumió tanto marihuana como hachís (sobre todo los hombres y los consumidores de 17 años) y el 16.7% consumió principalmente hachís (especialmente las mujeres). Por otra parte, conviene resaltar que cerca de 9 de cada 10 estudiantes (87.7%), cuando fuman cannabis, lo suelen mezclar con tabaco. Por lo tanto la mezcla de tabaco y cannabis, contribuye a crear una fuerte asociación entre el consumo de ambas sustancias.
Es importante destacar que el daño causado es inversamente proporcional a la edad de inicio, de manera que es cuatro veces mayor si se inicia a los 15 años (actual edad promedio de inicio en el consumo en España) que si se hace a los 26 años; se estima que hasta el 8% de la incidencia de esquizofrenia en la población adulta fumadora podría estar relacionada con el consumo de cannabis en jóvenes. Incluso, se ha demostrado que el consumo de cannabis de manera únicamente puntual puede producir cambios estructurales y cognitivos en el cerebro de los adolescentes. También se asocia con aumento del riesgo de padecer trastornos del comportamiento y psicosis, riesgo que aumenta a medida que mayor es la frecuencia de consumo y mayor la potencia del cannabis utilizado. Sin lugar a duda, la evidencia científica sobre los riesgos y las consecuencias orgánicas, psíquicas y sociales asociadas con su consumo es cada vez más robusta.
En 2019 se recogió una muestra de 5352 episodios de urgencia; en casi la mitad de estos, el cannabis estaba relacionado con el motivo de la urgencia. Esto implica que esta droga, junto con la cocaína, son las sustancias que más urgencias generan (50.6% y 50.7%, respectivamente). Por otro lado, en 2020 el cannabis estuvo presente en el 22.4% de las muertes por reacción aguda a drogas, notificándose 195 defunciones en las que el cannabis estaba presente, en 3 casos como sustancia única y, con independencia de la detección de otras sustancias, con alcohol en el 25.8% de estos casos, con cocaína en el 55.9%, con hipnosedantes en el 62.7% y con opioides en el 66.5%.Por lo que se refiere a la concentración media de tetrahidrocannabinol (THC) en la resina decomisada en España, ha pasado del 12.4% en 2002, a un máximo histórico en 2020, con un 28.9%. En el caso de la marihuana decomisada, este aumento fue todavía mayor, ya que pasó del 4.5% en 2002 a casi el triple (12%) en 2020.Cabe destacar que el vínculo establecido entre la frecuencia de consumo, la potencia del THC y el inicio de los episodios psicóticos está bien documentada científicamente. Estos estudios muestran que las personas que habían comenzado a consumir cannabis a los 15 años o menos, tenían una aparición más temprana de psicosis en comparación con aquellas que habían comenzado el consumo después de los 15 años, y que el uso de cannabis de alta potencia también estaba relacionado con un inicio más temprano. Los usuarios diarios de cannabis de alta potencia tienen el inicio de síntomas de esquizofrenia un promedio de 6 años más temprano que el de los usuarios que no consumen cannabis. No obstante, hay pruebas considerables de que una predisposición genética a la esquizofrenia se asocia con mayor uso de cannabis, lo que sugiere que parte de la correlación entre la esquizofrenia y el cannabis se debe a la etiología genética compartida. Asimismo, investigaciones recientes indican que el consumo puntual de cannabis con un alto contenido en THC perjudica la capacidad cognitiva, en particular la memoria y el procesamiento emocional, situación que se agrava en la actualidad debido a la existencia de una relación directa entre el aumento de la potencia (THC) y el descenso de la concentración de cannabidiol (CBD); en consecuencia, el contenido menor de CBD hace que disminuya el efecto protector que genera este principio activo, en contraposición con los perjuicios inducidos por el THC en el procesamiento emocional y la memoria.
Las falacias y fakenews sobre el consumo “recreativo” y “medicinal” del cannabis
Crear este estado de opinión favorable hacia su consumo en una parte de la ciudadanía fue utilizado como estrategias muy cuestionables, pero efectivas, como: comparaciones con países y legislaciones diferentes, opiniones de los propios consumidores y, sobre todo, referenciando estudios más que discutibles por su escasa validez científica y con sesgos evidentes. La tendencia actual, en aquellos que defienden el uso del “cannabis terapéutico”, es huir de disertar sobre los efectos del THC y abogan principalmente por los efectos del CBD, del cannabinol (CBN) y del cannabigerol (CBG) como todas las drogas, el cannabis también genera efectos secundarios o tóxicos, los cuales dependerán de la dosis, la vía de administración, el cuadro clínico, la personalidad, la genética y las concentraciones de los distintos cannabinoides.
Por lo tanto, a continuación, presentaremos un resumen de las revisiones Cochrane para tratar de delimitar la evidencia científica sobre el “cannabis terapéutico”, proveniente de la investigación propiamente dicha. Estas revisiones incluyeron distintas enfermedades; resaltaremos las conclusiones de estas, fundamentadas en búsquedas en las principales bases de datos y estudios científicos, siempre valorando los trabajos robustos, con un número de participantes representativo, así como de diseño controlado y aleatorizado. La premisa básica fue comprobar si el consumo de cannabis, cannabinoides, o ambos, tiene base científica para aliviar el dolor y otros síntomas somáticos o psicológicos. Estas son las principales conclusiones: a) Cannabinoides para la fibromialgia (FM): No se hallaron pruebas convincentes, no sesgadas y de alta calidad que indicaran que la nabilona es útil para el tratamiento de los pacientes con FM. La tolerabilidad de la nabilona fue baja en los pacientes con esta enfermedad.
b) Cannabinoides para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC): Los efectos del cannabis y del aceite de cannabis en la EC no están claros. Por lo tanto, no se pueden establecer conclusiones firmes con respecto a la eficacia y la seguridad del cannabis ni del aceite de cannabis en pacientes adultos con EC activa. c) Cannabinoides para el tratamiento de la colitis ulcerosa (CU): Los efectos del cannabis y del cannabidiol sobre la CU no están claros, por lo que no se pueden establecer conclusiones firmes con respecto a la eficacia o a la seguridad del cannabis o el cannabidiol en los adultos con CU activa. No hay evidencia del uso del cannabis o cannabinoides para el mantenimiento de la remisión en la CU. d) Fármacos con cannabinoides para el dolor neuropático crónico (DNC) en pacientes adultos: No existe seguridad acerca de si la hierba de cannabis reduce la media de la intensidad del dolor (evidencia de muy baja calidad). La hierba de cannabis y el placebo no difirieron en cuanto a la tolerabilidad (evidencia de muy baja calidad). Los autores concluyeron que los posibles efectos beneficiosos de los fármacos con cannabis (hierba de cannabis, THC obtenido de la planta o sintético, aerosol para la mucosa oral de THC/CBD) sobre el DNC podrían importar más que sus posibles efectos perjudiciales. La calidad de la evidencia para los resultados del alivio del dolor refleja la exclusión de los estudios de los participantes con antecedentes de consumo de sustancias y otras comorbilidades significativas, junto con los tamaños pequeños de la muestra. Todos los fármacos con cannabinoides agrupados fueron mejores que placebo para reducir la intensidad del dolor, los problemas del sueño y los trastornos psicológicos (evidencia de calidad muy baja a moderada).
e) Usos médicos de derivados del cannabis para la reducción de la morbilidad y mortalidad en pacientes con VIH/sida: Se ha afirmado que fumar o ingerir cannabis, ya sea en su forma natural o artificial (fármaco elaborado de forma farmacéutica como dronabinol), mejora el apetito en los pacientes con sida, provoca aumento de peso y mejora el estado de ánimo y, por lo tanto, mejora la calidad de vida. A pesar de que el dronabinol fue registrado por algunas autoridades reguladoras de medicamentos para el tratamiento de la anorexia asociada con el sida, y algunas jurisdicciones permiten el uso "médico" de la marihuana por parte de los pacientes con infección por VIH/sida, existe una falta de pruebas acerca de la eficacia y la seguridad del cannabis y los canabinoides en este contexto. Aún deben presentarse datos a largo plazo que muestren un efecto sostenido sobre la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el sida y la seguridad en los pacientes que reciben un tratamiento antirretroviral efectivo. Una revisión sistemática y metanálisis de 2019 utilizó búsquedas en Medline, Embase, PsycINFO, el Registro Cochrane Central de Ensayos Clínicos Controlados y la Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas, de trabajos publicados entre el 1 de enero de 1980 y el 30 de abril de 2018, en el que se incluyeron algunos de los estudios mencionados más arriba; entre las conclusiones más importantes destacan que: “se ha sugerido que los cannabinoides medicinales, incluidos el cannabis medicinal y los cannabinoides farmacéuticos y sus derivados sintéticos, como el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD), tienen un papel terapéutico en ciertos trastornos mentales. Analizamos la evidencia disponible para determinar la efectividad y seguridad de todos los tipos de cannabinoides medicinales en el tratamiento de los síntomas de varios trastornos mentales. Hay escasas pruebas que sugieren que los cannabinoides mejoran los trastornos y síntomas depresivos, los trastornos de ansiedad, el trastorno por déficit de atención e hiperactividad, el síndrome de Tourette, el trastorno por estrés postraumático o la psicosis. Hay muy baja evidencia de calidad de que el THC farmacéutico (con o sin CBD) conduce a una pequeña mejora en los síntomas de ansiedad entre las personas con otras condiciones médicas. Hemos realizado una revisión de los últimos artículos sobre la utilización terapéutica del cannabis, algunos en el campo de la neuropsicofarmacología, las enfermedades del sistema nervioso central, el dolor, la obesidad y el cáncer, y encontramos que algunos estudios, de momento, solo se basan en modelos con animales; otros no tienen evidencia suficiente, por lo que los autores aconsejan realizar más investigaciones. Al mismo tiempo, existe actualmente evidencia farmacológica y clínica basada en medicamentos elaborados por la industria farmacéutica para el tratamiento de distintas enfermedades, pero siempre con prescripción médica. Entre ellos se destaca nabiximol, que contiene THC y CBD en la misma proporción y se utiliza para los síntomas de la esclerosis múltiple, como espasticidad, rigidez y dolor; el dronabinol, utilizado en la pérdida de apetito en el VIH, las náuseas y el dolor; la nabilona, basada en delta-9-THC y usada principalmente en las náuseas y los vómitos provocados por la quimioterapia, y cannabidiol, empleado en las epilepsias infrecuentes.
En conclusión, el consumo de drogas está muy arraigado en la “cultura” occidental y su consumo se relaciona con tradiciones, celebraciones o diversión en espacios de ocio y recreativos. Sin embargo, estos consumos no están exentos de riesgos, los cuales dependen de la cantidad, la frecuencia y el patrón de consumo, así como de las características de la persona consumidora como la edad, el sexo, los factores genéticos, la personalidad y algunas condiciones de salud. Mientras la evidencia científica acumula pruebas de la toxicidad del cannabis, sigue existiendo una creciente oferta y demanda de esta sustancia, debido principalmente al rebranding realizado por la industria, al aumento de la cantidad de THC en las plantas y “al atractivo” de las nuevas formas o patrones de consumo. El THC, interactúan con el cerebro a través de los receptores cannabinoides CB1 y CB2, que están situados en las áreas encargadas del aprendizaje, la gestión de las recompensas y la toma de decisiones. Como la estructura del cerebro cambia rápidamente durante la adolescencia, los científicos entienden que el consumo de cannabis en ese momento influye en gran medida en la manera en que se desarrollan estos rasgos de la personalidad del usuario. Lo que refleja sus consecuencias negativas: problemas respiratorios, cáncer de pulmón, trastornos mentales en determinados tipos de consumidores, deterioro cognitivo, problemas de memoria y aprendizaje, adicción, efectos a nivel psicomotor, entre otras. Cabe recordar que, para el cannabis, la vía más común es la fumada en forma de un cigarrillo liado, mezclado o no con tabaco.
Copyright © SIIC, 2024

Autor del informe
Eduardo Tomás Alvarado⁽¹⁾ Óscar Andrés Ramírez Terán<sup>(2)  

(1)</sup> Instituto Mexicano del Seguro Social, Cancún, México
⁽²⁾ Instituto Mexicano del Seguro Social, Cancún, México

La enfermedad de Kawasaki, también conocida como síndrome mucocutáneo linfonodular es una vasculitis aguda sistémica que afecta predominantemente a niños menores de 5 años de edad. El diagnóstico es clínico mediante signos y síntomas. A pesar de los avances e investigación en su patogénesis y tratamiento, su etiología continúa siendo desconocida. La complicación más grave e importante es la afectación de las arterias coronarias, la cual puede presentarse hasta en 20 a 30% de los pacientes que no reciben tratamiento, sin embargo un diagnóstico oportuno permite la pronta instauración del tratamiento, con la potencial oportunidad de prevenir complicaciones a nivel de las arterias coronarias, el tratamiento primario que se ha utilizado ampliamente con este fin es la inmunoglobulina G intravenosa (IVIG, por sus

siglas en inglés) y el ácido acetilsalicílico (ASA), con regímenes que varían acorde a las distintas instituciones.
En el resumen objetivo Enfermedad De Kawasaki: Tratamiento con Inmunoglobulina Intravenosa se detallan los resultados de la revisión sistemática que realizaron Oates-Whitehead Richmal M et al, sobre 31 estudios controlados con metanálisis para evaluar la eficacia y seguridad de la inmunoglobulina intravenosa en la prevención de complicaciones cardiacas secundarias a enfermedad de Kawasaki. La revisión sistemática incluyó ensayos controlados aleatorizados (ECA) que investigaron el uso de IVIG para el tratamiento de enfermedad de Kawasaki inicial y refractaria, con un total de 4069 pacientes, se comparó IVIG versus ASA, prednisolona, infliximab o dosis/esquemas diferentes de IVIG. En la mayoría de estudios incluidos para la revisión se encontró riesgo de sesgo.
El desenlace primario a evaluar fue la formación de aneurismas coronarios, los desenlaces secundarios incluyeron duración de la fiebre y presencia de efectos secundarios, observando los siguientes resultados clínicamente relevantes: el tratamiento con dosis altas de inmunoglobulina intravenosa se asocia con un menor riesgo de aparición de aneurismas en arterias coronarias a los 30 días (RR 0.51, IC 95% 0.29-0.92) en comparación con el grupo control. Además, el tratamiento inicial con IVIG en cualquier dosis reduce el riesgo de alteraciones coronarias a los 30 días (RR 0.74, IC 95% 0.61-0.90). No hubo diferencia en efectos adversos y aunque se refiere que la duración de la fiebre fue menor en pacientes tratados con IVIG, dos de los estudios realizados en 1995 mostraron mayor duración en el grupo de pacientes tratados con IVIG (MD 0.66, IC 95% -4.99, 6.31, p <0.00001). Evidencia limitada para la incidencia de síndromes coronarios agudos.
Las dosis altas de IVIG (1.6 g/kg) mostraron diferencia al reducir la incidencia de alteraciones coronarias, 133 por cada 1000 vs. 204 por cada 1000 en los grupos de media y baja dosis (8 ECA, 1824 pacientes). Hubo 2 ECA con 140 pacientes que compararon el uso de prednisolona, mostrando un riesgo de alteración coronaria de 200 en 1000 en el grupo de prednisolonavs. 130 en 1000 en el grupo de IVIG; cabe señalar que estos estudios fueron realizados en 1995 (IVIG 0.4g/kg/día/3 días vs. prednisolona 5 días) y en 2000 (IVIG 1 g/kg/día/2 días vs. metilprednsiolona 5 días). El tratamiento combinado de IVIG con prednisolona en la incidencia de alteraciones coronarias tuvo evidencia incierta, con muy poca o nula diferencia en los efectos adversos.
La mayoría de los ECA mostraron pocas diferencias en efectos adversos o días de estancia hospitalaria. La poca evidencia encontrada apoya a seguir las recomendaciones actuales para uso de IVIG en enfermedad de Kawasaki.
Puntos para llevar a casa: - La principal preocupación como pediatras es la aparición de aneurismas coronarios, por lo que las medidas que puedan disminuir su incidencia se convierten en el punto más útil de esta revisión.
- Dosis recomendadas: Dosis altas con IVIG (únicas) son 1600 mg/kg total.
Dosis media o infusión 1000-1600 mg/kg.
Dosis baja menor de 1000 mg/kg.
- Los esquemas de altas dosis se asocian con menor riesgo de desarrollar alteraciones coronarias en comparación con los esquemas de dosis medias o bajas. No hubo diferencias estadística o clínicamente significativas en los efectos secundarios.
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Autor del informe
Gracia Luz Don 
Hospital San Martin, Argentina

A pesar de los avances terapéuticos, las enfermedades cardiovasculares (ECV) siguen siendo una carga significativa para la salud pública en todo el mundo, y es crucial identificar intervenciones prácticas que mejoren los perfiles cardiometabólicos en individuos de alto riesgo. El resumen objetivo Los Efectos de las Dietas Vegetarianas para la Prevención Primaria de las Enfermedades Cardiovasculares examina el impacto de estas dietas y su potencial como una estrategia complementaria a la terapia estándar sobre las ECV. La revisión sistemática y metanálisis se llevó a cabo utilizando datos de 20 ensayos clínicos aleatorizados que incluyeron un total de 1878 participantes. Estos ensayos evaluaron los efectos de las dietas vegetarianas en marcadores clave de riesgo cardiometabólico, como el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad

(LDLc), la hemoglobina glucosilada (HbA_1c), la presión arterial sistólica (PAS) y el peso corporal.
Los resultados indicaron que las dietas vegetarianas estaban asociadas con mejoras significativas en el LDLc, la HbA_1c y el peso corporal en un período de intervención promedio de 6 meses. Sin embargo, no se encontraron asociaciones significativas con la PAS. Es importante destacar que la mayoría de los participantes estaban tomando medicación para el manejo de perfiles cardiometabólicos subóptimos al inicio del estudio. A pesar de esto, algunos ensayos observaron una reducción en la dosis de medicación para la hiperglucemia, la dislipidemia o la hipertensión, aunque estas mejoras no alcanzaron significación clínica. La evaluación de la calidad de la evidencia utilizando la herramienta GRADE reveló un nivel moderado de certeza para la reducción del LDLc y la HbA_1c, lo que respalda la asociación entre las dietas vegetarianas y la mejora de estos factores de riesgo.
En conclusión, el estudio sugiere que las dietas vegetarianas pueden tener efectos protectores y sinérgicos en la prevención primaria de ECV, más allá de la terapia estándar. Se recomienda realizar ensayos adicionales de alta calidad para profundizar en estos hallazgos y comprender mejor los beneficios potenciales de las dietas basadas en plantas en pacientes con ECV. Esto resalta la importancia de considerar las opciones dietéticas como parte integral de las estrategias de prevención de enfermedades cardiovasculares.
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Autor del informe
Sebastián Brescia 
Hospital Eduardo Canosa, Puerto Santa Cruz, Argentina

La imeglimina, como el primer fármaco de la familia de las gliminas, ha captado considerable atención en el ámbito médico desde su aprobación inicial en Japón y China en 2021, seguida por su aprobación en India en 2022.^1,2 Este compuesto presenta una estructura catiónica con un anillo de tetrahidrotriazina y exhibe un mecanismo de acción multifacético que aborda varios aspectos clave de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).³
Uno de los principales puntos de acción de la imeglimina es su capacidad para aumentar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), lo que ayuda a compensar la resistencia a la insulina observada en los pacientes con DM2.⁴ Además, este fármaco ha demostrado preservar la función de las células beta pancreáticas, responsables

de la producción y liberación de insulina.⁵ También se ha observado una mejora en la sensibilidad a la insulina en el hígado y el músculo esquelético, contribuyendo así a una mejor regulación de la glucosa en sangre y a la reducción de la producción hepática de glucosa.⁶
Los resultados de estudios clínicos en fase III han respaldado la eficacia de la imeglimina en la reducción de los niveles de glucosa en ayunas y de la hemoglobina A_1c (HbA_1c) cuando se administra a una dosis de 1000 mg⁷. Estos hallazgos sugieren que la imeglimina tiene el potencial de convertirse en un componente importante del arsenal terapéutico para el tratamiento de la DM2.
En cuanto a su farmacocinética, la imeglimina se absorbe principalmente a través de un sistema de transporte activo de cationes orgánicos. Sin embargo, se ha observado que la absorción del fármaco disminuye a dosis más altas debido a la saturación del transportador. Una vez en el organismo, la distribución de la imeglimina es rápida en diversos órganos y tejidos, ya que tiene una baja afinidad por las proteínas plasmáticas, lo que permite que el fármaco alcance fácilmente su sitio de acción y ejerza sus efectos terapéuticos.³
En términos de eliminación, la imeglimina se excreta principalmente en su forma no modificada a través de la orina, indicando un bajo grado de metabolismo hepático. Esta característica puede ser beneficiosa en pacientes con disfunción hepática, ya que no se espera que la droga experimente una eliminación alterada en este contexto.⁸
En cuanto a las interacciones medicamentosas, se ha observado que la imeglimina presenta una baja probabilidad de interacción con otros fármacos. Sin embargo, es importante tener en cuenta que puede requerirse un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que la eliminación renal puede ser un mecanismo importante para la excreción del fármaco en estos individuos.³
Un aspecto notable de la imeglimina es su perfil de seguridad, ya que no se han descrito casos de hipoglucemia severa asociados con su uso.^7,9 Esto es especialmente relevante en el tratamiento de la DM2, donde la hipoglucemia puede representar un riesgo significativo para la salud del paciente.⁹ Además, a diferencia de la metformina, un fármaco relacionado, no se observa la aparición de episodios de acidosis láctica con la imeglimina.¹⁰
En resumen, la imeglimina representa una prometedora adición al tratamiento de la DM2 debido a su mecanismo de acción único y su capacidad para abordar múltiples aspectos de la fisiopatología de la enfermedad.
Los datos surgidos en el resumen objetivo del metanálisis: La Imeglimina en Pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, revelan una significativa disminución tanto en la glucemia en ayunas como en los niveles de hemoglobina glicosilada, acompañada de una mejoría en la función de la célula beta, medida mediante el índice HOMA-ß (Evaluación del Modelo Homeostático de la Función de las Células ß), junto con observaciones de reacciones adversas gastrointestinales. Es importante destacar que, a diferencia de metaanálisis previos, este estudio incorpora datos de 7 investigaciones y amplía la gama de resultados evaluados, incluyendo el índice HOMA-ß y los efectos adversos.⁵ Estos hallazgos subrayan la necesidad urgente de realizar ensayos controlados aleatorizados que aborden poblaciones de riesgo con afecciones cardíacas, renales o hepáticas, así como estudios que investiguen el impacto de la imeglimina en los lípidos y el sobrepeso, con datos obtenidos en condiciones del mundo real.
En un reciente artículo de revisión redactado por Sandeep Chandra Shrestha y Setu Gupta, se describe a la imeglimina como "el nuevo chico del barrio",¹ y sin duda, los estudios de seguridad cardiovascular ofrecen una perspectiva alentadora para la ampliación del espectro de estrategias terapéuticas disponibles para el tratamiento de la DM2 con este nuevo fármaco.
Copyright © SIIC, 2024 Bibliografía 1. Shrestha SC, Gupta S. Imeglimin: the New Kid on the Block. Curr Diab Rep. 24:13-18, Ene 2024. 2. Lamb YN. Imeglimin Hydrochloride: First Approval. Drugs. 81:1683-1690, Sep 2021. 3. Chevalier C, Fouqueray P, Bolze S. Imeglimin: A Clinical Pharmacology Review. Clin Pharmacokinet. 62:1393-411, Oct 2023. 4. Yaribeygi H, Maleki M, Sathyapalan T, Jamialahmadi T, Sahebkar A. Molecular Mechanisms by Which Imeglimin Improves Glucose Homeostasis. J Diabetes Res. 2020:8768954, Mar 2020. 5. Vinayagam P, Senathipathi V, Shivam V, Velraju N. The role of Imeglimin in glycemic control, beta cell function and safety outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: A comprehensive meta-analysis. Diabetes Epidemiol Manag.12:100164, Oct 2023. 6. Hallakou-Bozec S, Vial G, Kergoat M, Fouqueray P, Bolze S, Borel AL, et al. Mechanism of action of Imeglimin: A novel therapeutic agent for type 2 diabetes. Diabetes, Obes Metab. 23:664-673, Mar 2023. 7. Reilhac C, Dubourg J, Thang C, Grouin JM, Fouqueray P, Watada H. Efficacy and safety of imeglimin add-on to insulin monotherapy in Japanese patients with type 2 diabetes (TIMES 3): A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial with a 36-week open-label extension period. Diabetes, Obes Metab. 24:838-848, May 2022. 8. Chevalier C, Dubourg J, Bolze S, Fouqueray P. Pharmacokinetics of Imeglimin in Subjects with Moderate Hepatic Impairment. Clin Pharmacokinet. 60:485-490, Abr 2021. 9. Dubourg J, Ueki K, Grouin JM, Fouqueray P. Efficacy and safety of imeglimin in Japanese patients with type 2 diabetes: A 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. Diabetes, Obes Metab. 23:800-810, Mar 2021. 10. Yendapally R, Sikazwe D, Kim SS, Ramsinghani S, Fraser-Spears R, Witte AP, et al. A review of phenformin, metformin, and imeglimin. Drug Dev Res. 81:390-401, Jun 2020.