Las enfermedades cardiovasculares (ECV) se consolidan en 2026 como la principal causa de muerte a nivel mundial, provocando alrededor de 19.8 millones de muertes al año, lo que representa cerca del 32% del total de muertes globales. Hay múltiples factores de riesgo cardiovascular (FRCV), entre ellos: el tabaquismo, la obesidad, el sedentarismo, la hipertensión arterial, el colesterol y la diabetes mellitus (DM). Esta última considerada como un factor independiente para el desarrollo de ECV y de insuficiencia cardíaca (IC). Como la prevalencia de la DM se va incrementando en el mundo; así lo hace, paralelamente a la IC reducida.
Específicamente, la DM es una enfermedad crónica causada por una secreción insuficiente de insulina o por una disfunción en su utilización. A medida que
la enfermedad se prolonga, la hiperglucemia a largo plazo puede tener efectos adversos en otros tejidos y órganos, causando las correspondientes complicaciones. Los vasos sanguíneos son importantes órganos diana de la diabetes, cuyas lesiones pueden provocar ECV.3
Como lo mencionan Guzmán y col.,4 la ECV es la principal causa de muerte en el mundo, así como la primera causa de morbilidad y mortalidad en pacientes con DM; por tanto, es importante conocer los diferentes medicamentos que existen hoy para el manejo de esta enfermedad y sus efectos, tanto positivos como negativos a nivel cardiovascular. De ahí que las diferentes sociedades y asociaciones científicas del mundo hayan emitido la recomendación de que todos los medicamentos para el tratamiento de la DM tipo 2 (DM2) deben ser evaluados y certificados como seguros a nivel cardiovascular.
Dentro de las estrategias terapéuticas para el manejo de la DM, se encuentra la metformina como tratamiento de primera línea. La metformina un derivado de la biguanida se origina a partir de la planta Galega officinalis (lila francesa o ruda de cabra), utilizada desde la época medieval en la medicina tradicional europea para tratar síntomas de la DM. Su desarrollo botánico e histórico se consolidó en 1922 cuando fue sintetizada por Werner y Bell, tras descubrirse que la planta contenía galegina, un compuesto que posee propiedades hipoglucemiantes.
Aunque fue estudiada en los años 20 y 30, su uso clínico real comenzó en 1957 gracias al médico francés Jean Sterne, quien demostró su eficacia y seguridad frente a otras biguanidas tóxicas (fenformina, buformina). Fue aprobada por la Food and Drug Administration de Estados Unidos en 1995. Los beneficios cardiovasculares a largo plazo de la metformina fueron identificados por el Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) en 1998, proporcionando una nueva justificación para adoptar la metformina como terapia inicial para controlar la hiperglucemia en la DM2. Más de sesenta años después de su introducción en el tratamiento de la diabetes, la metformina se ha convertido en el medicamento oral para reducir la glucosa y la resistencia a la insulina, más recetado en todo el mundo, con potencial para otras aplicaciones terapéuticas.5,6 Se han demostrado efectos beneficiosos de la metformina, en dosis clínicamente relevantes, en diversos modelos animales de trastornos cardiovasculares, especialmente aterosclerosis, lesión miocárdica e IC.7-9
Estudios preclínicos sustanciales realizados durante las últimas dos décadas han identificado múltiples mecanismos moleculares subyacentes a los efectos ateroprotectores de la metformina. Estos incluyen: 1) la activación de la quinasa activada por adenosina monofosfato (AMPK) como mecanismo general de la ateroprotección de la metformina, tanto in vitro como in vivo; 2) la inhibición de la respuesta inflamatoria en células endoteliales y macrófagos, dos tipos celulares cruciales en la aterogénesis; y 3) la supresión del estrés oxidativo en las células vasculares.9,10 Aunque la AMPK se considera ampliamente un objetivo principal de la metformina, aún no se ha esclarecido cómo su activación produce efectos beneficiosos sobre la aterogénesis ni cuales son las cascadas de señalización implicadas.7,8 Se han identificado múltiples dianas novedosas que subyacen a los efectos ateroprotectores de la metformina; incluyendo, entre otras, eje de autofagia dependiente de AMPK y la vía proinflamatoria mitocondrial mediada por especies reactivas de oxígeno (ROS) independiente de AMPK.9
Además de su eficacia hipoglucemiante, se han reconocido otros efectos beneficiosos de la metformina, especialmente en estudios con modelos preclínicos realizados durante las últimas dos décadas. Entre los efectos más notables se encuentra su protección contra diversos trastornos cardiovasculares y anomalías metabólicas relacionadas, como dislipidemias, obesidad, inflamación y estrés oxidativo. En consonancia con los hallazgos de estudios preclínicos, múltiples ensayos clínicos recientes también han sugerido una eficacia protectora cardiovascular de la metformina tanto en pacientes diabéticos como en personas sin diabetes.9,11
La creciente evidencia sugiere que metformina tiene un efecto protector sobre la arteria coronaria más allá de sus efectos hipoglucémicos. Dada su disponibilidad global, vía de administración y costo, este fármaco proporciona una opción terapéutica alternativa y adicional para la prevención primaria y secundaria de la ECV en pacientes con DM y sin ella por igual. Es una medicación segura con efectos beneficiosos sobre la HbA1c, sobre la reducción de peso y además no produce hipoglucemia cuando es usada como monoterapia. También es conocido que la metformina podría tener beneficio terapéutico tanto en la IC con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) preservada como en la IC con FEVI reducida.1,12
En el estudio de cohorte retrospectivo poblacional realizado en la práctica clínica de Yu SF y col.,11* se analizó la relación entre la adhesión al tratamiento con metformina y el riesgo de ECV en los pacientes con DM2 que necesitaron un tratamiento de segunda línea después de la terapia inicial con metformina. Los autores del articulo comentado indican que, dentro de los resultados de este estudio, los pacientes con DM2 que continúan el tratamiento con metformina, al incorporar otras terapias farmacológicas, presentan un riesgo significativamente menor de sufrir una ECV, incluidas las hospitalizaciones por accidente cerebrovascular (ACV) e infarto agudo de miocardio (IAM), durante el período de seguimiento, en comparación con aquellos que no mantienen el tratamiento. Esta relación se observó tanto para el ACV hemorrágico como para el isquémico. Además, la adhesión al tratamiento con metformina redujo el riesgo de hospitalización por ACV e IAM en pacientes = 65 o > 65 años de ambos sexos. Esta asociación fue significativa en los que recibían tratamiento concomitante con insulina, sulfonilureas o inhibidores de la DPP-4, o sin estos tratamientos, lo que sugiere que el efecto beneficioso de la metformina no se ve afectado por el uso de otros hipoglucemiantes.
Es de mencionar que la oclusión de las arterias coronarias debido a lesiones ateroscleróticas y trombosis es el mecanismo fisiopatológico predominante del infarto de miocardio. Por su parte, la diabetes prolongada también causa una forma específica de lesión miocárdica: la miocardiopatía diabética. Además, muchos fármacos, especialmente los quimioterapéuticos contra el cáncer, pueden causar daño directo al miocardio, comúnmente conocido como cardiotoxicidad inducida por fármacos. Independientemente de las causas iniciales, la progresión de la lesión miocárdica a través de la remodelación tisular patológica (p. ej., fibrosis e hipertrofia tisular) resulta en disfunción ventricular e insuficiencia cardíaca. Por lo tanto, la intervención de la lesión miocárdica y la remodelación tisular cardíaca adversa representa una estrategia eficaz para reducir la morbilidad y la mortalidad cardiovascular.9 Se ha demostrado que la metformina, en dosis clínicamente relevantes, ejerce efectos beneficiosos en diversas formas de lesión miocárdica, incluyendo la lesión isquémica miocárdica, la miocardiopatía diabética, la cardiotoxicidad y la disfunción ventricular/IC. Si bien se ha demostrado que la activación de la AMPK y la consiguiente supresión de la inflamación y el estrés oxidativo son un mecanismo principal por el cual la metformina protege contra las patologías miocárdicas, las cascadas de señalización específicas aún no se han descrito totalmente, sin embargo, se han realizado estudios en donde se indica que la señalización mediada por sirtuinas y una vía dependiente de la autofagia, están implicados en la protección de ECV mediadas por metformina.13,14
Las sirtuinas son una familia de proteínas de señalización involucradas en la regulación metabólica, que en mamíferos incluyen 7 miembros (Sirt1-7). Las sirtuinas también son moléculas protectoras en patologías metabólicas y relacionadas con el envejecimiento, incluyendo trastornos cardiovasculares. Un estudio publicado por Tang y col.,15 demostró que Sirt2 reprime al menos en parte, la hipertrofia cardíaca relacionada con el envejecimiento e inducida por estrés en ratones, al mantener la señalización a través de la vía de la quinasa hepática B1 (LKB1)/AMPK. Cabe destacar que los autores demostraron además que la inactivación de Sirt2 atenúa la activación de la señalización de AMPK inducida por la metformina y, en consecuencia, los efectos protectores de la metformina sobre la hipertrofia cardíaca en ratones. Asimismo, se ha demostrado que la activación de Sirt3/AMPK por metformina normaliza la hipertensión pulmonar asociada con la IC con fracción de eyección preservada en ratas.9
Estos nuevos hallazgos proporcionan información importante sobre los mecanismos moleculares de la acción cardioprotectora de la metformina, lo que amplía las bases para futuros ensayos clínicos que establezcan de forma concluyente su eficacia en el tratamiento de trastornos cardiovasculares específicos.6
Volviendo al estudio de Yu SF y col.,11 los resultados de su estudio indican que los pacientes con DM2 que continúan el tratamiento con metformina, al incorporar otras terapias farmacológicas, presentan un riesgo significativamente menor de sufrir una ECV, incluidas las hospitalizaciones por ACV e IAM, durante el período de seguimiento, en comparación con aquellos que no mantienen el tratamiento. Esta relación se observó tanto para el ACV hemorrágico como para el isquémico. Además, la adhesión al tratamiento con metformina redujo el riesgo de hospitalización por ACV e IAM en pacientes = 65 o > 65 años de ambos sexos. Esta asociación fue significativa en los que recibían tratamiento concomitante con insulina, sulfonilureas o inhibidores de la DPP-4, o sin estos tratamientos, lo que sugiere que el efecto beneficioso de la metformina no se ve afectado por el uso de otros hipoglucemiantes.
En la actualidad existen múltiples medicamentos antidiabéticos orales, por lo que al momento de escoger la farmacoterapia se debe individualizar cada paciente, teniendo en cuenta características específicas como peso corporal, función renal, edad y riesgo cardiovascular, a sabiendas de que este último representa gran parte de la mortalidad en personas diabéticas.
Hoy se conoce que por ejemplo, la liraglutida (agonista GLP-1) y la empagliflozina (inhibidor del SGLT2) se asocian con una disminución de IM, IM no fatal y muerte cardiovascular, por lo que los pacientes de alto riesgo cardiovascular idealmente deberían recibir alguno de estos medicamentos en combinación con metformina, siempre que no haya contraindicación para ninguno de ellos, teniendo en cuenta que esta última sigue siendo el pilar fundamental en el manejo de la DM2, no solo por su eficacia sino por su perfil de seguridad cardiovascular y su bajo costo.9,12,15
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