Autor del comentario
Marcelo Trivi 
Jefe, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) ha cobrado gran importancia en Medicina en las últimas décadas, tanto desde su importancia fisiopatológica, como por la posibilidad de interferir en su funcionamiento, en especial contrarrestando sus efectos en el sistema cardiovascular y renal. En la actual pandemia COVID-19, a pesar de que la enfermedad es una virosis del aparato respiratorio, es más grave en cardiópatas e hipertensos, entre otros. Esta mayor gravedad se atribuye en parte al mecanismo de infección viral que involucra al SRAA, más específicamente a la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2), que actúa como receptor de las “espículas”del coronavirus.
La hipótesis del daño de los antihipertensivos
Este compromiso del SRAA ha llevado a postular que el uso de bloquantes de este sistema, más

específicamente los Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) y/o los Antagonistas del Receptor de la Angiotensina II (ARA II) podrían tener favorecer la infección viral y por ende convendría reemplazarlos por otro tipo de antihipertensivos. Una carta de lectores de Lancet de Medicina Respiratoria publicada on line el 11 de marzo del corriente (1) sugiriendo ese reemplazo, generó un mar de dudas entre los pacientes y los médicos.
La negación de la hipótesis
Rápidamente, las sociedades de cardiología e hipertensión de todo el mundo salieron a contradecir esta postura y ratificar la necesidad de continuar el tratamiento recomendado con esos fármacos. El tema fue abordado además, por las principales revistas científicas de Medicina. Más precisamente , la publicación el 30 de marzo del informe especial de Muthiah Vaduganathan (2) , que incluye colaboradores tan destacados como John McMurray y Marc Pfeiffer, del New England Journal of Medicine (una de las revistas científicas más prestigiosas) trajo mucha claridad al tema. El informe especial sobre inhibidores del SRAA en pacientes con COVID-19
Plantea sus discrepancias con la hipótesis del daño y por el contrario propone que estos fármaco podrían ser beneficiosos, más que perjudiciales. Plantea que la elevada coexistencia con hipertensión podría estar asociada a la edad, que es claramente el principal predictor de evolución desfavorable. Destaca el rol, hasta hoy poco conocido, de la ACE2: es una enzima contrarreguladora que principalmente degrada la angiotensina II y por ende contrarresta la acción del SRAA. Se expresa en riñón, corazón, intestino y epitelio alveolar pulmonar, en especial a nivel de la membrana celular, con mínimos niveles circulantes. Ni los IECA ni los ARA II no afectan su actividad en animales ni en el uso clínico.
Mecanismo de la infección celular
El virus SARS-CoV-2 (virus de COVID-19) se une la ACE 2 de la membrana (que actúa como receptor de sus e¨spículas) y el complejo virus receptor sufre endocitosis, provocando una regulación en menos¨de la expresión de la ACE 2, de manera que la enzima es incapaz de ejercer su efecto protector (vasodilatador, antiinflamatorio, etc) y favorece la activación local del SRAA. En estudios experimentales, el uso de bloqueantes del SRAA puede evitar el daño pulmonar de este virus y otros, como el de la influenza o el sincicial respiratorio. El uso de ACE 2 recombinante también parece tener efectos beneficiosos y hay estudios que ya lo están ensayando en pacientes COVID-19.
Mantenimiento del tratamiento inhibidor del SRAA
Más allá de los planteos teóricos hay un claro y demostrado riesgo de suspender los bloqueantes del SRAA en los pacientes que los reciben. Estas drogas tienen conocidos efectos beneficiosos sobre el corazón y el riñón, y justamente los reciben los pacientes con enfermedades cardiovasculares, donde el COVID-19 es particularmente grave. La prevalencia de insuficiencia cardíaca parece ser elevada en pacientes con formas graves de COVID-19. La suspensión de los bloqueantes del SRAA ha sido claramente perjudicial en diversos estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio. Además el cambio por otro agente antihipertensivo es desafiante, puede requerir controles cercanos para evitar un efecto rebote, y la inestabilidad de la presión arterial se ha asociado a eventos cardíacos y renales. Recientemente se ha publicado, también en New England Journal of Medicine, un análisis de las historias clínicas de 8910 pacientes internados por Covid-19 en 169 hospitales de Asia, Europa y Norte América, que revela claramente que la enfermedad cardiovascular se asocia a incremento de mortalidad hospitalaria y que el pretratamiento con bloqueantes del SRAA no se asocia a mayor mortalidad. Por el contrario el uso de IECA o estatinas parece beneficioso (3). Otros 2 artículos de miles de pacientes en Italia (4) y USA (5) también concluyen en la falta de daño, aunque no confirman los efectos beneficiosos. Conclusiones
En base a la evidencia disponible, y más allá de los planteos teóricos sobre que los bloqueantes del SRAA podrían favorecer la infección viral o la severidad de la misma en COVID-19, los autores consideran que estas drogas deberían continuarse (y no suspenderse ni cambiarse) en pacientes estables, una postura que es apoyada unánimente por numerosas sociedades científicas nacionales e internacionales. Bibliografía Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?. Lancet Respir Med. 2020;8(4):e21. doi:10.1016/S2213-2600(20)30116-8 Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659. doi:10.1056/NEJMsr2005760 Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–angiotensin–aldosterone system blockers and the risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2006923.
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Autor del comentario
Manuel D. Bilkis 
Jefe de Sección, Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

Frente al avance veloz de una pandemia de rápida difusión cuyo desarrollo empieza hace tan solo cinco meses, el artículo “RECOMENDACIONES DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE PEDIATRÍA SOBRE COVID-19” (Anales de Pediatría 1-11, Mar 2020), escrito hace dos meses y medio, contiene conceptos esbozados de los cuales hoy se conocen más datos clarificadores. ¿Qué ha cambiado en tan poco tiempo? Primero: se conoce la altísima tasa de contagio de esta virosis, dos veces mayor que la de un cuadro de gripe por virus influenza, lo cual obligó a prácticamente todo el mundo a tomar medidas de aislamiento social y protección personal que han permitido amesetar la difusión viral y por consiguiente disminuir la mortalidad y preparar una mejor respuesta sanitaria.
Segundo: ya se conocen series

de casos de Covid 19 pediátricos, que muestran su escasa incidencia y su benignidad en la infancia. Alrededor de la mitad de los casos pediátricos pueden ser afebriles y oligosintomaticos, siendo los niños menores de 5 años transmisores habituales de coronavirus. En casos de neumonías multifocales, incluso en neonatos, requieren menor tiempo de asistencia respiratoria mecánica.
Tercero: El Covid 19 no solo puede presentar un cuadro respiratorio alto de catarro o bajo de neumonía, sino que puede dar un cuadro de hiperinflamación pulmonar y sistémica, secundaria a una activación de citoquinas similar a lo observado en el síndrome hemofagocitico, habitualmente en la segunda semana de evolución con neumonías múltiples en vidrio esmerilado, alteraciones en la coagulación, miocardiopatías e insuficiencia ventilatoria tipo 1 (puramente hipoxica) con altísima mortalidad. El diagnóstico clínico: dificultad respiratoria severa e hipoxemia severa; radiológico: neumonías múltiples, en vidrio esmerilado, mejor vistas en tomografías computadas y con proteína C reactiva, fibrinógeno, ferritina, dimeroD einterleuquinas alteradas.
Cuarto: El Covid 19 no solo da cuadros respiratorios. Con mucha menor frecuencia se asociaron a este virus cuadros neurológicos como Síndrome de Guillan Barré, accidentes cerebrovasculares, cuadros cardiovasculares como trombosis o miocarditis, cuadros dermatológicos como embolias sépticas en dedos del pie o exantemas morbiliformes o urticariformes.
Quinto: En las últimas semanas se presentaron alertas europeos de un cuadro severo pediátrico de dolor abdominal, gastroenteritis y choque con manifestaciones posteriores de criterios de Síndrome de Kawasaki o enfermedad invasiva por bacterias gram positiva, en algunos casos con identificación de Sars- Covid 19. Su terapia ha sido inmunoglobulina endovenosa y aspirina.
Sexto: Los tratamientos para el Covid 19 son de sostén respiratorio, asistencia respiratoria protegiendo al personal de salud de la aerosolizacion de secreciones y antibióticos sistémicos en el caso de neumonías. El uso de antivirales y otras drogas están en fase experimental y requieren para su uso el consentimiento/asentimiento informado bajo la supervisión hospitalaria para su utilización. Ninguno de los fármacos ha mostrado resultados experimentales estadísticamente significativos hasta ahora.

Autor del comentario
Gustavo R. Aronson 
Médico Cardiólogo, Consultorios Externos-Instituto Cardiovascular de Rosario, Argentina

Muy interesante el artículo “LA ENFERMEDAD POR CORONAVIRUS 2019 ESTARÍA ASOCIADA CON COMPLICACIONES CARDÍACAS” (JAMA Cardiology 1-10, Mar 2020). Algunos interrogantes nos propone este estudio al igual que cualquier trabajo reciente mientras se transita un fenómeno mundial (Pandemia) sin precedentes por lo menos desde la Gripe Española (en espera de no llegar a aquel final).
1) Los autores hablan de las propias limitaciones del estudio, que es observacional, retrospectivo, con una finalidad que es asegurar o desmentir la hipótesis inicial que es“los pacientes se mueren más, menos o igual por el uso de IECAs (enalapril) o ARA2 que actúan sobre idénticos receptores ACE2 que usa el Coronavirus subtipo Beta para replicarse o inundar vasos pulmonares y fibras musculares depulmones". Ellos demuestran que los pacientes

se mueren por la agresividad del coronavirus SARS-CoV-2, no por el uso de IECAs o ARA2, sino por la suma de factores de riesgo, comorbilidades y edad, en donde se mueren más hombres que mujeres. O sea el virus mata más a los hombres mayores de 65 años con FRCV.
2) Me llama la atención en este trabajo las cifras enunciadas para diagnosticar HTA, 140/90 o + cuando las guías europeas y americanas admiten enrolar a pacientes en el subgrupo de PREHIPERTENSION en aquellos que presentan cifras tensionales entre 135/85-140/90. Y sorprende la baja incidencia de hipertensos en la muestra (14.9%) en relación a la prevalencia en la población general china (30-40%). 3) La modalidad de evaluación correcta en principio que se utilizó (triage) para ingresar a internación hospitalaria determinó que el enfermo con síntomas leves solamente era internado cuando desarrollaba moderada a severa enfermedad, esto puede haber influido en que sólo había 30.7% de hipertensos en el total de internados. Lo que vuelve a poner luz en que a mayor edad más grave infección viral de pronóstico incierto o malo. El porcentaje de los NO internados era mayor en el grupo más joven. ¿Y de qué modo seguían tratados (en cuanto a su HTA) aquellos pacientes que cumplían cuarentena extrahospitalaria? 4) Por eso no importa tanto la escasa cantidad de pacientes con IC (5 pacientes) porque la principal causa de muerte según otros informeses el Shock Séptico por Neumonía viral bilateral con hipotensión arterial, con baja saturación de O2 (menor a 94%) que no responde a expansores plasmáticos, inotrópicos, ventilación mecánica etc. Luego de una respuesta inflamatoria necesaria que involucra macrófagos, interleukinas, con utilización por parte del virus de los ACE2 del epitelio de alveólos pulmonares y de las vellosidades intestinales que agravan el estado clínico por una tormenta de citoquinas. Otros reportes mencionan que podría haber algún caso aislado de miocarditis viral al estilo miocarditis por Coxsackieque al igual sucede en el diagnóstico de IAM se encuentran elevadas las creatinfosfokinasas y troponinas junto a alteraciones del ST-T lo cual podría direccionar en forma equivocada el diagnóstico en esta publicación.
5) Llama la atención que el antihipertensivo más utilizado en este grupo observado fueron los bloqueantes de canales cálcicos .¿Cuáles se utilizaron? (amlodipina, nicardipinanitrendipina, nifedipina, nifedipina OROS, lercanidipina) que tienen relativa potencia para frenary antagonizar los procesos inflamatorios vasculares.
6) Tal vez adjudicar a un fenómeno fisiológico de mayor duplicación de receptores ACE2 por utilizar IECA o ARA2 y la downregulation de esos receptores que produce el SARS-CoV-2 extrapolando en forma directa e equivocada estudios in vitro a la práctica clínica nos hacen perder la lógica utilidad de aquellos medicamentos que son muy efectivos no sólo para la HTA, sino también para el IAM temprano junto a BB, antiplaquetarios (aspirina) y estatinas, para evitar o tratar miocardiopatía dilatada isquémica, nefropatía hipertensiva y por DM (7.4% de la muestra en este estudio) ya que actúan mejorando los procesos inflamatorios arteriales y vasculares crónicos sustrato de estas comorbilidades en pacientes con SARS-CoV-2. La hipótesis equivocada de que el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina 1 y 2 favorece la expansión y duplicación del virus obstaculiza la idea de SATURAR estos receptores con altas dosis de IECAs y/o ARA2 para impedir su ocupación por el Coronavirus SARS-CoV-2 y así frenar su reproducción o avance hacia el endotelio vascular de los alveólos pulmonares más el agregado de algún agente que impida su replicación.Refutar la hipótesis del estudio de Wuhan nos pone en el mismo camino terapeútico de aquellos estudios clínicosen marcha que utilizan Recombinant ACE2 protein con o sin ARA2 Losartan en pacientes hospitalizados y no hospitalizados. A los que se podría agregar otro brazo con o sin Mesilato de Camostat (usado en Japón para la pancreatitis) que es un INHIBIDOR de la proteasa celular humana TMPR SS2que escinde a la Spikeprotein del virus acción necesaria para la entrada de este a las células pulmonares y luego para evitar la replicación viral utilizar un agente retroviral análogo de nucleótidos el Remdesivir inhibidor de la ARN polimerasa viral que fue utilizado en el SARS-MerV que tiene analogía genética con el SARS-CoV-2.
7) Se recomienda NO discontinuar medicamentos que actúan sobre el eje Renina-Angiotensina-Aldosterona, como los ARA2, IECAs, BB, antialdosterónicos y aquellos útiles para disminuir los accidentes de placa vascular: antiplaquetarios como Aspirina y Estatinas y otros medicamentos de uso habitual para controlar DM2.

Autor del comentario
Patricio Cristobal Rey 
Jefe de División Docencia e Investigación, Hospital de Clínicas "José de San Martín", Universidad de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

Introducción

En la actual pandemia por coronavirus hay diferentes grupos de personas en la población general, con distintos grados de afectación de su salud mental asociada a factores que van desde los más funcionales vinculados al estrés psicosocial, hasta aquellos más neurobiológicos ligados a la propia enfermedad por SARS-CoV-2. Una importante proporción de personas, sufran o no la enfermedad por coronavirus, presentarán síntomas psicológicos, psiquiátricos y neuropsiquiátricos, siendo muchos de estos pacientes parte del personal sanitario que se encuentra más expuesto, con mayor estrés laboral, miedo al contagio y/o contagio efectivo con padecimiento de la enfermedad. Los pacientes con sospecha o confirmación de Covid-19, experimentan miedo intensificado y estrés a las consecuencias negativas de estar infectado y, si son personal sanitario, se le agrega

un incremento de alerta por mayor potencial de contagio propio y de sus familias por vínculo convivencial. Aquellos que están en cuarentena, también pueden experimentar aburrimiento, soledad, miedo y peligro inminente no solo de enfermedad sino de conflictos interpersonales, dificultades económicas e incertidumbre futura (1). Impacto en Salud Mental
Además de la angustia psicológica asociada a la actual pandemia, sabemos que existe afectación directa del virus a nivel cerebral y, afectación indirecta mediada por la respuesta inmunológica del huésped, con variable repercusión en el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP). Existe evidencia actual de secuelas neuropsiquiátricas relacionadas con Covid-19, que se condice con reportes de pandemias virales ya pasadas. Las pandemias anteriores han demostrado que diversos tipos de síntomas neuropsiquiátricos, como inestabilidad emocional, psicosis, delirium, agitación, encefalopatía, afectación cerebrovascular, disfunción neuromuscular y procesos desmielinizantes, pueden acompañar la infección viral aguda, o pueden seguir a la infección por semanas, meses o más en pacientes recuperados, por lo que se han postulado otros posibles mecanismos de afectación viral y autoinmunológica (2,3). El impacto psicológico de los eventos estresantes relacionados con un brote de enfermedad infecciosa, está mediado por las percepciones individuales de las personas. Muchos estudios observaron que los tratamientos psiquiátricos oportunos, proporcionan el control y la atenuación de síntomas psicológicos y psiquiátricos, disminuyendo la somatización, la repercusión física del estrés con disminución de la morbilidad y/o el empeoramiento o aparición de enfermedades médicas y secuelas neurológicas (4,5). La depresión, la ansiedad y los síntomas relacionados con el trauma se han asociado con brotes de CoV, pero no está claro si los riesgos son atribuibles a infecciones virales per se o a la respuesta inmune del huésped. Los estudios de trabajadores de la salud durante la epidemia de SARS-CoV-1, el brote de MERS-CoV y la pandemia actual de SARS-CoV-2 sugieren que la frecuencia y la gravedad de los síntomas psiquiátricos están asociadas con la proximidad a pacientes infectados con CoV. Sin embargo, estos estudios no probaron la serología o los marcadores inmunes en los trabajadores de la salud, y no se han realizado estudios que comparen los resultados psiquiátricos en los trabajadores de la salud que contrajeron CoV durante las pandemias versus aquellos que no lo hicieron. Por otro lado, la seropositividad para una cepa de CoV humana (HCoV-NL63) se ha asociado con antecedentes de trastorno del estado de ánimo, aunque no con su polaridad (es decir, depresión unipolar versus depresión bipolar) o con antecedentes de intentos de suicidio. Aunque actualmente existen datos muy limitados para los síntomas psiquiátricos relacionados con Covid-19, los sobrevivientes de SARS-CoV-1 fueron diagnosticados clínicamente con TEPT (54.5%), depresión (39%), trastorno de dolor (36.4%), trastorno de pánico (32.5%), y trastorno obsesivo compulsivo (15.6%) a los 31 a 50 meses después de la infección, un aumento dramático de su prevalencia previa a la infección de cualquier diagnóstico psiquiátrico del 3%. Por lo tanto, la necesidad de un seguimiento sostenido de tales síntomas relacionados con la infección por SARS-CoV-2, más allá de documentar los niveles de estrés agudo, es primordial y urgente (6,7,8,9,10).
Pandemias pasadas de esta magnitud ocurrieron hace decenas de años, por lo que se hicieron asociaciones inferenciales epidemiológicas entre prevalencia de infección viral y síntomas neuropsiquiátricos posiblemente asociados. En brotes de CoV más recientes, los síntomas neuropsiquiátricos generalmente se han subexplorado en relación con los síntomas respiratorios y de otro tipo. La amplitud de la pandemia actual de SARS-CoV-2 probablemente requerirá un examen más detallado de los mecanismos subyacentes y las intervenciones para las secuelas neuropsiquiátricas post-virales, que probablemente serán heterogéneas y extensas (11,12).
Conclusión
Para concluir podemos afirmar que dada la carga global de la infección por Covid-19 y, la importante repercusión en el sistema sanitario, es claro que las secuelas psicológicas, psiquiátricas y neuropsiquiátricas tardías se asociarán con una importante proporción de casos, por lo que las implicancias en incremento de la morbilidad para la salud pública mundial, será significativa. Por lo tanto, comprender la evolución y las características del impacto en Salud Mental en general, derivado de la infección por CoV-2 y descubrir los mecanismos patogénicos ayudarán a la aplicación de intervenciones dirigidas a los grupos y casos vulnerables (13).
Será relevante la implementación de monitoreo longitudinal de los síntomas neuropsiquiátricos y el estado neuroinmune en población general y personal de salud expuestos al SARS-CoV-2 en diferentes momentos a lo largo del curso de la vida, incluso a nivel intra uterino, durante el desarrollo infantil, en la edad adulta y en la edad avanzada, para detectar y tratar el impacto perjudicial a largo plazo de Covid-19 (14). Por todo esto, es importante la monitorización psicológica, psiquiátrica y neuropsiquiátrica a corto, mediano y largo plazo de individuos y personal de salud expuestos al SARS-CoV2 en distintos puntos del ciclo vital, para prevenir, detectar y tratar casos a tiempo para incrementar los niveles de Salud Mental del personal sanitario en particular y los trabajadores en general (15) Bibliografía
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