Autor del informe
Eduardo Rivas Estany 
Presidente, Sociedad Cubana de Cardiología, La Habana, Cuba

El artículo “Inhibidores del Sistema Renina–Angiotensina–Aldosterona en Pacientes con Covid-19” publicado en The New England Journal of Medicine¹ en abril 23 pasado, escrito por científicos de renombre internacional de los Estados Unidos y del Reino Unido. Su principal objetivo ha sido actualizar la conducta y tratamiento de los pacientes portadores de Covid-19 con las drogas conocidas como inhibidores del Sistema Renina–Angiotensina–Aldosterona (SRAA), así como sus efectos en estos casos. Desde que se produjo el brote de neumonía causada por un nuevo coronavirus en Wuhan, China, en diciembre de 2019, la enfermedad se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Después de la identificación del virus (SARS-CoV-2), la Organización Mundial de la Salud (OMS) la denominó como enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) y

pronto el brote fue declarado Emergencia de Salud Pública (pandemia). Desde entonces se ha presentado un desafío sin precedentes a los científicos de todo el mundo intentando identificar drogas efectivas para la prevención y tratamiento de tal enfermedad.
Los autores de este artículo manifiestan que tanto el virus denominado SARS-CoV-1 causante de la epidemia conocida por SARS entre 2002 y 2004, como el SARS-CoV-2, responsable de la actual pandemia, interactúan con el SRAA mediante la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA2) la cual actúa como un receptor para ambos virus SARS.^2,3 Dicha interacción viral y enzimática se propone como un factor que incrementa la capacidad infectiva del virus lo que ha producido preocupaciones sobre el empleo de los inhibidores del SRAA que al producir variación en la expresión de ECA2 pudiera ser responsable de la alta virulencia de la actual pandemia por Covid-19.^4-6 Debido a ello en algunos lugares se ha planteado la interrupción del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) y con bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRAs), tanto en el marco de la Covid-19 sospechada como profilácticamente. En el texto se incluye una Figura donde se expone gráfica y didácticamente la interacción entre el SARS-CoV-2 y el SRAA.
Los autores además plantean que actualmente hay pocos datos que apoyen o refuten la mencionada hipótesis y por el contrario proponen como alternativa que la ECA2 puede ser beneficiosa en pacientes con daño pulmonar y que además puede ser peligroso retirar los inhibidores del SRAA en casos con Covid-19 sospechado o confirmado de alto riesgo. Reportes iniciales efectuados en China llamaron la atención sobre la elevada frecuencia de hipertensión arterial entre los pacientes con Covid-19, con una prevalencia de 15%, sin embargo otros factores que coexistieron, como la edad, parecen haber sido más frecuentes aun en aquellos casos con peor evolución, incluso entre los que fallecieron. Por tanto la edad, más que la probable indicación de inhibidores del SRAA en estos casos hipertensos, parece determinante teniendo en cuenta además la baja frecuencia de indicación de estos medicamentos en la población general en China.^7,8
Después de analizar los efectos de la interrelación entre el SARS-CoV-2 y el SRAA se concluyó que se necesitan nuevas investigaciones en humanos que definan mejor tales efectos pues los estudios actuales ofrecen resultados heterogéneos y en ocasiones contradictorios.^9,10 También se señaló que los IECAs en uso clínico no afectan directamente la actividad de la ECA2.¹¹

Los autores plantean que a pesar de las incertidumbres relacionadas con la regulación farmacológica de la ECA2 y su probable influencia con la infectividad del SARS-CoV-2 es arriesgado retirar los inhibidores del SRAA en pacientes que se encuentran en condición clínica estable por los daños potenciales que se pueden producir.
La Covid-19 es particularmente severa en pacientes con enfermedad cardiovascular de base, los que pueden desarrollar daño adicional del miocardio durante la virosis. Los inhibidores del SRAA protegen el miocardio y el riñón, al retirarlos puede haber descompensación clínica, sobre todo en pacientes de alto riesgo. Más aun conociendo que la prevalencia de insuficiencia cardíaca en pacientes con Covid-19 en estado crítico puede ser elevada (>40%), según se ha reportado en Estados Unidos.¹² Los autores confirman que la retirada abrupta de los inhibidores del SRAA en pacientes de alto riesgo, incluyendo a aquellos con infarto del miocardio o con insuficiencia cardíaca, puede resultar en una inestabilidad clínica con una evolución con resultados adversos. Por tanto, hasta que haya nuevos datos disponibles, se plantea que los inhibidores del SRAA deben ser mantenidos en pacientes estables en riesgo o sospechosos de Covid-19.
Dicha afirmación coincide con la recomendación del Panel de Expertos del National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos¹³ y de otras importantes sociedades cardiológicas internacionales¹⁴ que también recomiendan mantener los IECAs o los BRAs en pacientes con Covid-19 que los tengan previamente prescritos por ser portadores de enfermedad cardiovascular o alguna otra indicación, sin embargo no se recomiendan aun como forma de tratamiento de la Covid-19.
La pandemia por Covid-19 representa la mayor crisis sanitaria global de la actual generación. Ninguna terapia ha demostrado ser efectiva hasta este momento y la mejor estrategia de prevención para futuras epidemias sería el desarrollo de una vacuna que produzca protección inmunitaria a largo plazo, sin embargo aun se requieren de 12 a 18 meses para difundirla ampliamente.¹⁵ Por tanto, el manejo actual recomendado sigue siendo la aplicación de medidas de prevención y control para evitar el brote y sus consecuencias, así como medidas de apoyo y sostén en presencia de complicaciones.
Referencias: Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;382:1653-9 Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450-4.
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARSCoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020 March 4 (Epub ahead of print).
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Lu J, Lu Y, Wang X, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China: data from 1·7 million adults in a population-based screening study (China PEACE Million Persons Project). Lancet 2017; 390: 2549-58.
Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin- converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation 2005; 111: 2605-10.
Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, et al. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond) 2012; 123: 649-58.
Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, et al. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J 2004; 383: 45-51.
Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020 March 19 (Epub ahead of print).
NIH Panel Issues Guidelines for COVID-19 Treatment, April 22, 2020, https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ visitado: mayo 2, 2020.
American College of Cardiology. HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in COVID-19. 2020. Available at: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19. visitado: mayo 2, 2020.
Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019. visitado: mayo 2, 2020.
Abreviaturas:
SRAA: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona ECA2: Enzima convertidora de la angiotensina 2 IECAs: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina BRAs: Bloqueadores de los receptores de la angiotensina

Autor del informe
Marcelo Trivi 
Jefe, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) ha cobrado gran importancia en Medicina en las últimas décadas, tanto desde su importancia fisiopatológica, como por la posibilidad de interferir en su funcionamiento, en especial contrarrestando sus efectos en el sistema cardiovascular y renal. En la actual pandemia COVID-19, a pesar de que la enfermedad es una virosis del aparato respiratorio, es más grave en cardiópatas e hipertensos, entre otros. Esta mayor gravedad se atribuye en parte al mecanismo de infección viral que involucra al SRAA, más específicamente a la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2), que actúa como receptor de las “espículas”del coronavirus.
La hipótesis del daño de los antihipertensivos
Este compromiso del SRAA ha llevado a postular que el uso de bloquantes de este sistema, más

específicamente los Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) y/o los Antagonistas del Receptor de la Angiotensina II (ARA II) podrían tener favorecer la infección viral y por ende convendría reemplazarlos por otro tipo de antihipertensivos. Una carta de lectores de Lancet de Medicina Respiratoria publicada on line el 11 de marzo del corriente (1) sugiriendo ese reemplazo, generó un mar de dudas entre los pacientes y los médicos.
La negación de la hipótesis
Rápidamente, las sociedades de cardiología e hipertensión de todo el mundo salieron a contradecir esta postura y ratificar la necesidad de continuar el tratamiento recomendado con esos fármacos. El tema fue abordado además, por las principales revistas científicas de Medicina. Más precisamente , la publicación el 30 de marzo del informe especial de Muthiah Vaduganathan (2) , que incluye colaboradores tan destacados como John McMurray y Marc Pfeiffer, del New England Journal of Medicine (una de las revistas científicas más prestigiosas) trajo mucha claridad al tema. El informe especial sobre inhibidores del SRAA en pacientes con COVID-19
Plantea sus discrepancias con la hipótesis del daño y por el contrario propone que estos fármaco podrían ser beneficiosos, más que perjudiciales. Plantea que la elevada coexistencia con hipertensión podría estar asociada a la edad, que es claramente el principal predictor de evolución desfavorable. Destaca el rol, hasta hoy poco conocido, de la ACE2: es una enzima contrarreguladora que principalmente degrada la angiotensina II y por ende contrarresta la acción del SRAA. Se expresa en riñón, corazón, intestino y epitelio alveolar pulmonar, en especial a nivel de la membrana celular, con mínimos niveles circulantes. Ni los IECA ni los ARA II no afectan su actividad en animales ni en el uso clínico.
Mecanismo de la infección celular
El virus SARS-CoV-2 (virus de COVID-19) se une la ACE 2 de la membrana (que actúa como receptor de sus e¨spículas) y el complejo virus receptor sufre endocitosis, provocando una regulación en menos¨de la expresión de la ACE 2, de manera que la enzima es incapaz de ejercer su efecto protector (vasodilatador, antiinflamatorio, etc) y favorece la activación local del SRAA. En estudios experimentales, el uso de bloqueantes del SRAA puede evitar el daño pulmonar de este virus y otros, como el de la influenza o el sincicial respiratorio. El uso de ACE 2 recombinante también parece tener efectos beneficiosos y hay estudios que ya lo están ensayando en pacientes COVID-19.
Mantenimiento del tratamiento inhibidor del SRAA
Más allá de los planteos teóricos hay un claro y demostrado riesgo de suspender los bloqueantes del SRAA en los pacientes que los reciben. Estas drogas tienen conocidos efectos beneficiosos sobre el corazón y el riñón, y justamente los reciben los pacientes con enfermedades cardiovasculares, donde el COVID-19 es particularmente grave. La prevalencia de insuficiencia cardíaca parece ser elevada en pacientes con formas graves de COVID-19. La suspensión de los bloqueantes del SRAA ha sido claramente perjudicial en diversos estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio. Además el cambio por otro agente antihipertensivo es desafiante, puede requerir controles cercanos para evitar un efecto rebote, y la inestabilidad de la presión arterial se ha asociado a eventos cardíacos y renales. Recientemente se ha publicado, también en New England Journal of Medicine, un análisis de las historias clínicas de 8910 pacientes internados por Covid-19 en 169 hospitales de Asia, Europa y Norte América, que revela claramente que la enfermedad cardiovascular se asocia a incremento de mortalidad hospitalaria y que el pretratamiento con bloqueantes del SRAA no se asocia a mayor mortalidad. Por el contrario el uso de IECA o estatinas parece beneficioso (3). Otros 2 artículos de miles de pacientes en Italia (4) y USA (5) también concluyen en la falta de daño, aunque no confirman los efectos beneficiosos. Conclusiones
En base a la evidencia disponible, y más allá de los planteos teóricos sobre que los bloqueantes del SRAA podrían favorecer la infección viral o la severidad de la misma en COVID-19, los autores consideran que estas drogas deberían continuarse (y no suspenderse ni cambiarse) en pacientes estables, una postura que es apoyada unánimente por numerosas sociedades científicas nacionales e internacionales. Bibliografía Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?. Lancet Respir Med. 2020;8(4):e21. doi:10.1016/S2213-2600(20)30116-8 Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659. doi:10.1056/NEJMsr2005760 Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–angiotensin–aldosterone system blockers and the risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2006923.
Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors and risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2008975.

Autor del informe
Pablo Daniel Macchi 
Servicio de Guardia de Clínica Pediátrica, Hospital de Niños Debilio Blanco Villegas, Tandil, Argentina

Durante el inicio de enero del año 2020, el mundo entero se ha puesto en alerta por la expansión vertiginosa de un brote inicial de característica zoonotica con transmisibilidad al hombre en la ciudad de Wuhan (Provincia de Hubei, China) para convertirse en pandemia y ser declarada Emergencia Mundial por la Organización Mundial de la Salud para fines de enero. Atribuyendo como familia a los Coronaviridae se inician los estudios para tipificar dicho germen dándole el nombre de SARS-CoV-2 (con características de ARN monocatenario) para mediados de febrero. En base a la escasa experiencia a nivel mundial sobre pandemias por estos gérmenes con brotes cortos en el tiempo como fueron

los brotes de SARS-CoV en 2003 y MERS-CoV en 2012, la comunidad social y científica como así también los gobiernos reaccionaron para evitar la rápida expansión y contagio debiendo iniciar la conformación de comités de expertos para normatizar las estrategias.
Es así como empiezan a surgir protocolos de sociedades y organizaciones científicas gubernamentales. De esta manera se establecen definiciones sobre características fisicoquímicas del virus SARS-CoV-2 , epidemiológicas, definiciones de casos, diagnóstico microbiológico, cuadros clínicos que podrían ir desde casos leves a casos severos con asistencia respiratoria y muerte, manejo de los casos según severidad, uso de métodos complementario de diagnóstico radiológico y de laboratorio con especificidad en prueba de rt-PCR para ácidos nucleicos SARS-CoV-2, primeras medidas de manejo de los pacientes y de los contactos estrechos y no estrechos, para finalmente buscar tratamiento especifico antiviral.
Una vez establecidas las primeras normativas los especialistas estuvieron de acuerdo en informar a la comunidad mundial de que se trataba de un virus de fuerte transmisión interhumana de pacientes infectados como así también desde pacientes asintomáticos que tosen, estornudan o hablan, la poca documentación sobre transmisión vertical y la desconocida transmisión por leche materna, que los casos en pacientes pediátricos son menos frecuentes que los adultos y con manifestaciones clínicas leves. Se enfatiza en ciertas manifestaciones clínicas como la fiebre, la tos, el dolor de garganta, la congestión nasal, cefalea, dolor muscular, dificultad respiratoria como síntomas iníciales y las manifestaciones de empeoramiento o gravedad como taquipnea, cianosis, shock o convulsiones. Se proponen protocolos, tanto para el personal como para los acompañantes de los casos sospechosos o confirmados, sobre el uso de equipos de protección personal (EPP) como barbijos, camisolines, guantes y antiparras, medidas de aislamiento y minimización de las exploraciones que tengan riesgo de aerosolizaciones. También se dan las primeras medidas terapéuticas desde casos leves con medicación sintomática con paracetamol o ibuprofeno, el uso de oxigenoterapia hasta las indicaciones de asistencia respiratoria mecánica. Se dan las pautas sobre tratamiento especifico antiviral especifico y sobre el uso de antibióticos, corticoides e inmunoglobulinas. Como conclusión, toda situación de catástrofe sanitaria manifestada por la presentación en forma aguda con abultado número de casos desde leves a severos con gran afectación de pacientes adultos y en menos cuantía pediátricos, la presentación por parte de una Sociedad Científica de lineamientos a ser seguidos por la comunidad sanitaria y social lleva tranquilidad , clarifica y evita errores en la planificación de las actividades, disminuye el riesgo de contagios a personal de salud y la progresión del brote pandémico evitando así mayor riesgo social y sanitario.

Autor del informe
Manuel D. Bilkis 
Jefe de Sección, Hospital de Niños Dr. Ricardo Gutiérrez, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

Frente al avance veloz de una pandemia de rápida difusión cuyo desarrollo empieza hace tan solo cinco meses, el artículo “RECOMENDACIONES DE LA ASOCIACIÓN ESPAÑOLA DE PEDIATRÍA SOBRE COVID-19” (Anales de Pediatría 1-11, Mar 2020), escrito hace dos meses y medio, contiene conceptos esbozados de los cuales hoy se conocen más datos clarificadores. ¿Qué ha cambiado en tan poco tiempo? Primero: se conoce la altísima tasa de contagio de esta virosis, dos veces mayor que la de un cuadro de gripe por virus influenza, lo cual obligó a prácticamente todo el mundo a tomar medidas de aislamiento social y protección personal que han permitido amesetar la difusión viral y por consiguiente disminuir la mortalidad y preparar una mejor respuesta sanitaria.
Segundo: ya se conocen series

de casos de Covid 19 pediátricos, que muestran su escasa incidencia y su benignidad en la infancia. Alrededor de la mitad de los casos pediátricos pueden ser afebriles y oligosintomaticos, siendo los niños menores de 5 años transmisores habituales de coronavirus. En casos de neumonías multifocales, incluso en neonatos, requieren menor tiempo de asistencia respiratoria mecánica.
Tercero: El Covid 19 no solo puede presentar un cuadro respiratorio alto de catarro o bajo de neumonía, sino que puede dar un cuadro de hiperinflamación pulmonar y sistémica, secundaria a una activación de citoquinas similar a lo observado en el síndrome hemofagocitico, habitualmente en la segunda semana de evolución con neumonías múltiples en vidrio esmerilado, alteraciones en la coagulación, miocardiopatías e insuficiencia ventilatoria tipo 1 (puramente hipoxica) con altísima mortalidad. El diagnóstico clínico: dificultad respiratoria severa e hipoxemia severa; radiológico: neumonías múltiples, en vidrio esmerilado, mejor vistas en tomografías computadas y con proteína C reactiva, fibrinógeno, ferritina, dimeroD einterleuquinas alteradas.
Cuarto: El Covid 19 no solo da cuadros respiratorios. Con mucha menor frecuencia se asociaron a este virus cuadros neurológicos como Síndrome de Guillan Barré, accidentes cerebrovasculares, cuadros cardiovasculares como trombosis o miocarditis, cuadros dermatológicos como embolias sépticas en dedos del pie o exantemas morbiliformes o urticariformes.
Quinto: En las últimas semanas se presentaron alertas europeos de un cuadro severo pediátrico de dolor abdominal, gastroenteritis y choque con manifestaciones posteriores de criterios de Síndrome de Kawasaki o enfermedad invasiva por bacterias gram positiva, en algunos casos con identificación de Sars- Covid 19. Su terapia ha sido inmunoglobulina endovenosa y aspirina.
Sexto: Los tratamientos para el Covid 19 son de sostén respiratorio, asistencia respiratoria protegiendo al personal de salud de la aerosolizacion de secreciones y antibióticos sistémicos en el caso de neumonías. El uso de antivirales y otras drogas están en fase experimental y requieren para su uso el consentimiento/asentimiento informado bajo la supervisión hospitalaria para su utilización. Ninguno de los fármacos ha mostrado resultados experimentales estadísticamente significativos hasta ahora.

Autor del informe
Liliana Janeth Florez Elvira 
FUNDACION VALLE DEL LILI, UNIVERSIDAD ICESI, CALI, Colombia

Los resultados encontrados en el artículo “LAS PRINCIPALES PREOCUPACIONES PÚBLICAS SOBRE LA PANDEMIA DE COVID-19 EN LOS ESTADOS UNIDOS” (JAMA Internal Medicine 1-3, Abr 2020) donde de forma específica se evaluaron las preocupaciones sobre el COVID-19, los síntomas y las acciones individuales en respuesta a la pandemia, abarcados en una encuesta transversal en línea en 3 plataformas de redes sociales (Twitter, Facebook y Nextdoor), fueron muy interesantes. Teniendo en cuenta que los encuestados informaron haber realizado cambios en su estilo de vida en respuesta al COVID-19, siendo el más frecuente el lavado de manos (8336 [93.1%]), seguido por evitar reuniones sociales (7963 [89.0%]) y almacenar alimentos y suministros (6686 [74.7%]). Igualmente, les preocupa contagiarse y no poder obtener atención médica. Que de alguna

manera se relaciona con lo encontrado en la medida de aislamiento, donde encontraron que aproximadamente el 70% se aislaron todo o la mayor parte del tiempo. Igualmente, fue interesante encontrar que de 6043 que contestaron la pregunta el 67.3% estaban muy o extremadamente preocupados por el COVID-19, aunque la preocupación según informaron los autores difería según la edad, variable que desafortunadamente no estratificaron para haber identificado esta variación.
Por otro lado, los autores informaron que, debido al muestreo de conveniencia utilizado, que no es representativo del público en general, y a la falta de información sobre las tasas de participación, los resultados del presente estudio son limitados y no son generalizables. Afirmación que comparto, debido a que este tipo de muestras no se ajustan a un fundamento probabilístico, es decir, no dan certeza que cada sujeto a estudio represente a la población blanco¹. Incluso la bola de nieve, técnica no probabilística utilizado en este estudio, no garantiza representatividad ni permite conocer el grado de precisión que ofrecerá. Es por esto, que considero que en el título no debieron escribir “en los Estados Unidos”, de entrada, crea una aparente posibilidad de inferencia estadística, como si se hubiera tomado una muestra probabilística. No obstante, la debilidad que se pone de manifiesto en el muestreo por bola de nieve es la selección inicial de individuos, que, si no es suficientemente diversa el muestreo estaría accediendo sólo a un subgrupo de la población a estudiar, esto porque solo se podría compartir ciertas características o rasgos, independientemente del rasgo objeto de estudio². Por último y teniendo en cuenta lo anterior, es de resaltar que tampoco se puede afirmar que “los habitantes de Estados Unidos demuestran preocupación por la enfermedad por coronavirus 2019 y estarían tomando medidas que modifican su estilo de vida”. Sin embargo, es entendible que es muy difícil poder hacer un muestreo realmente probabilístico, especialmente en estudios de opinión sobre población general. En cualquier caso, el hecho de que los muestreos que usamos en la práctica rara vez son probabilísticos, no implica que sus resultados no sean de utilidad.
Bibliografía:
Walpole, R. E. & Myers, R. H. Probabilidad y Estadística. 4. ed. Ciudad de México, McGraw-Hill, 1996.
Carlos Ochoa, Muestreo no probabilístico por bola de nieve, June 30 2015. https://www.netquest.com/blog/es/blog/es/muestreo-bola-nieve