EFECTOS DEL TRATAMIENTO CON IVERMECTINA EN PACIENTES INTERNADOS CON ENFERMEDAD POR CORONAVIRUS 2019

Miami, EE.UU. En pacientes internados por enfermedad por coronavirus 2019, el tratamiento con ivermectina se asocia con reducción de la mortalidad; los beneficios son particularmente importantes en pacientes con compromiso pulmonar grave que requieren terapia con oxígeno a flujo alto o asistencia ventilatoria mecánica.

Chest 159(1):85-92

Autores:
Rajter JJ, Cepelowicz Rajter J, Michael S Sherman M

Institución/es participante/s en la investigación:
Florida International University

Título original:
Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: The Ivermectin in COVID Nineteen Study

Título en castellano:
El Uso de Ivermectina se Asocia con Reducción de la Mortalidad en Pacientes Internados con Enfermedad por Coronavirus 2019 – El Ivermectin in COVID Nineteen Study

Extensión del  Resumen-SIIC en castellano:
2.83 páginas impresas en papel A4

ReSIIC editado en:  Cuidados Intensivos  Infectología  Bioquímica  Cardiología  Diabetología  Diagnóstico por Laboratorio  Educación Médica  Emergentología  Epidemiología  Farmacología  Geriatría  Hematología  Medicina Farmacéutica  Medicina Interna  Neumonología  Salud Pública

Introducción
Estudios previos sugirieron que la ivermectina podría ser una opción terapéutica para diversas infecciones virales, como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus del dengue, el virus influenza y el virus Zika, entre otros, posiblemente al inhibir el transporte nuclear de proteínas virales mediado por importina α/β1. En un estudio, la ivermectina ejerció fuertes efectos inhibitorios sobre el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (Severe Acute Respiratory Syndrome [SARS]-CoV-2), con reducción del 99.8% del ARN viral a las 48 horas. En la actualidad hay 37 estudios clínicos registrados en ClinicalTrials.gov en los cuales se analizan los efectos del tratamiento con ivermectina en pacientes con enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19 por su sigla en inglés). A finales de la década del setenta se introdujo la ivermectina, una droga de una nueva clase de fármacos para el tratamiento de las infecciones parasitarias; estos agentes, usados inicialmente en medicina veterinaria, resultaron seguros y eficaces en los seres humanos. La ivermectina se ha utilizado con éxito para el tratamiento de la oncocercosis y de la filariasis linfática, en millones de personas en todo el mundo. En la actualidad, la ivermectina está aprobada en varios países para el tratamiento de la oncocercosis, la filariasis linfática, la estrongiloidiasis y la sarna. La información en conjunto sugiere que la ivermectina se asocia con pocos efectos adversos. Los efectos adversos más comunes (frecuencia superior al 1%) en el contexto del uso de ivermectina consisten en aumento de las transaminasas hepáticas, náuseas, diarrea, reducción del recuento de linfocitos, edemas periféricos, taquicardia, mareos, y prurito. En un estudio de farmacocinética con 166 pacientes, la frecuencia de cefaleas, dismenorrea, infecciones del tracto respiratorio superior y diarrea fue de 6%, 5.5%, 1.8% y 1.8%, respectivamente. El objetivo del presente estudio fue determinar los efectos del tratamiento con ivermectina sobre la mortalidad en pacientes internados por COVID-19.

Pacientes y métodos
Se revisaron las historias clínicas de pacientes consecutivos internados por COVID-19 en 4 hospitales del Broward Health en South Florida; los enfermos tenían infección por SARS-VoV-2 confirmada por laboratorio. El reclutamiento tuvo lugar entre 15 de marzo y 11 de mayo de 2020. La infección se confirmó por medio de ensayos moleculares para la detección de ARN de SARS-CoV-2 aprobados por la Food and Drug Administration (FDA). Se tuvieron en cuenta las características basales y demográficas, las comorbilidades, los signos vitales, los resultados de los estudios bioquímicos y la utilización de corticoides, hidroxicloroquina y azitromicina. La gravedad del compromiso pulmonar se determinó al inicio del estudio (grave o no grave). Los pacientes con compromiso pulmonar grave fueron aquellos que requirieron una FIO₂ de 50% o más, oxígeno nasal a flujo alto, ventilación no invasiva, o intubación y asistencia ventilatoria mecánica. Los pacientes sin compromiso pulmonar grave no requirieron terapia con oxígeno, o sólo necesitaron una FIO₂ baja (mascarilla Venturi al 40% o menos, o hasta 6 l/min por cánula nasal), de manera independiente de los hallazgos de laboratorio. Los pacientes se clasificaron según el tratamiento o no con ivermectina en algún momento durante la internación; los pacientes tratados con ivermectina recibieron, como mínimo, una dosis oral de 200 µg/kg, además de los cuidados habituales. Según decisión del profesional pudo administrarse una segunda dosis al séptimo día. Se destaca que la ivermectina no ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de COVID-19. La decisión de su uso, al igual que la utilización de otras drogas, se basó en la decisión del profesional. El criterio principal de valoración fue mortalidad intrahospitalaria por cualquier causa. Los índices de mortalidad en paciente con compromiso pulmonar grave, los índices de extubación entre los enfermos con asistencia ventilatoria mecánica, y la duración de la internación fueron criterios secundarios de valoración. Para las comparaciones de las variables continuas entre los grupos se usaron pruebas de la t de Student (variables paramétricas) o de la U de Mann-Whitney (variables no paramétricas). Las variables categóricas se compararon con pruebas de χ² de Pearson. Las medianas de las diferencias, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) se estimaron con el método de Hodges-Lehman. Se realizaron modelos de regresión de variables múltiples, con la consideración de diversos factores de confusión, entre ellos la edad, el sexo, la presencia de diabetes, enfermedad pulmonar crónica, enfermedad cardiovascular, e hipertensión arterial, el tabaquismo, la gravedad del compromiso pulmonar, la necesidad de asistencia ventilatoria mecánica, el índice de masa corporal, el recuento periférico de glóbulos blancos, el recuento absoluto de linfocitos y el uso de corticoides. Se estimaron los odds ratios (OR) ajustados con IC 95%. Se realizó un análisis secundario con puntaje de propensión (PP) para reducir los efectos de las variables de confusión y la probabilidad de sesgo de selección. Para establecer el PP se utilizó un algoritmo de vecinos más cercanos, con emparejamiento 1:1 sin reemplazo, y distancia de calibre de menos de 0.2. Las variables consideradas para el PP derivaron de los modelos univariados, con valores de p de menos de 0.2: edad, sexo, estado pulmonar, hipertensión arterial, infección por VIH, compromiso pulmonar grave y exposición a corticoides, hidroxicloroquina o azitromicina. Para todas las comparaciones, los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados
Fueron analizados 280 de 300 pacientes internados por COVID-19; 173 fueron tratados con ivermectina y 107 no recibieron ivermectina. La mayoría de los enfermos tratados con ivermectina recibieron una única dosis; 13 pacientes recibieron una segunda dosis de ivermectina por signos o síntomas persistentes al séptimo día del tratamiento. El seguimiento para todas las variables de valoración se prolongó hasta 19 de mayo de 2020. Antes de aplicar PP, la hipertensión arterial y el uso de corticoides fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron ivermectina, mientras que el tratamiento con hidroxicloroquina,  como monoterapia o en combinación con azitromicina, fue más común entre los pacientes que recibieron cuidados habituales. Luego de aplicar PP se analizaron 98 pares de pacientes, sin diferencias significativas entre ellos; 8 pacientes de esta cohorte recibieron una segunda dosis de ivermectina al día 7. En el análisis sin PP, el índice de mortalidad por cualquier causa fue significativamente más bajo en el grupo de ivermectina, respecto del grupo de cuidados habituales (15.0% y 25.2%, respectivamente, p = 0.03). La mortalidad también fue significativamente más baja en el subgrupo de enfermos con compromiso pulmonar grave, tratados con ivermectina (38.8% y 80.7% en el mismo orden, p = 0.001). En los análisis univariados, los pacientes que recibieron corticoides tuvieron índices más altos de mortalidad, en comparación con los enfermos no tratados con corticoides (30.0% respecto de 13.7%, respectivamente; OR de 2.7; IC 95%: 1.47 a 4.99; p = 0.001); sin embargo, los corticoides se indicaron, con mayor frecuencia, en pacientes con COVID-19 grave (58.6%, en comparación con 22.4% en pacientes sin COVID-19 grave; OR de 4.91; IC 95%: 2.78 a 8.63; p < 0.001). Los resultados fueron similares, es decir que se comprobó menor mortalidad, entre los enfermos tratados con ivermectina, en la totalidad de la cohorte y en los pacientes con compromiso pulmonar grave luego de aplicar PP. En estos análisis, el tratamiento con ivermectina se asoció con reducción absoluta del riesgo de mortalidad de 11.2% (IC 95%: 0.38% a 22.1%), con un número necesario para tratar de 8.9 (IC 95%: 4.5 a 263) para evitar un deceso. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la duración de la internación o los índices de extubación en las cohortes sin PP o con PP. Uno de 13 pacientes que recibieron una segunda dosis de ivermectina falleció; este paciente no se incluyó en la cohorte con PP. En los análisis de variables múltiples con ajuste, los factores que predijeron, de manera independiente, la mortalidad intrahospitalaria fueron el grupo de tratamiento, la edad, la gravedad del compromiso pulmonar y el recuento reducido de linfocitos. En un análisis  posterior, los pacientes blancos fueron de más edad que los enfermos de raza negra (66.8 años, en comparación con 59.1 años en promedio; diferencia promedio de 7.7 años, IC 95%: 3.0 a 12.4 años; p = 0.001) y que los pacientes hispanos (edad promedio de 49.8 años; diferencia promedio de 17.0 años; IC 95%: 9.6 a 24.4 años; p < 0.001).

Discusión
En el presente estudio retrospectivo multicéntrico de cohorte con pacientes internados por COVID-19, el tratamiento con ivermectina se asoció con mejoras significativas de la supervivencia; los beneficios también se observaron entre los enfermos con compromiso pulmonar grave. Los resultados se confirmaron en los análisis multivariados con ajuste según diversos factores de confusión, como también en las cohortes comparables por PP. Al igual que en estudios previos, la edad avanzada, la enfermedad cardíaca, el tabaquismo actual o pasado, el compromiso pulmonar más grave al inicio, el recuento más alto de glóbulos blancos y el recuento más bajo de linfocitos fueron factores de riesgo de mortalidad intrahospitalaria. No se observaron índices más bajos de mortalidad en el subgrupo de pacientes con enfermedad no grave, tratados con ivermectina; se destaca, sin embargo, que el estudio no tuvo poder estadístico suficiente para determinar diferencias entre los grupos, ya que la mortalidad global en pacientes sin COVID-19 grave fue baja.

Conclusión
Se comprobó que el tratamiento con ivermectina se asocia con índices significativamente más bajos de mortalidad, en pacientes internados por COVID-19; los beneficios fueron particularmente pronunciados en pacientes con compromiso pulmonar grave. La interpretación de los hallazgos se ve limitada por el diseño retrospectivo de la investigación y la posibilidad de factores residuales de riesgo. La dosis apropiada de ivermectina en este escenario todavía no se estableció; tampoco se conocen los efectos de esta droga sobre la carga viral o en pacientes con enfermedad leve. Se requieren estudios aleatorizados de buen diseño para establecer conclusiones firmes en términos de la utilidad de ivermectina para el tratamiento de pacientes con COVID-19 grave.