Introducción

La reducción del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc) con estatinas disminuye el riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular (ECV), la principal causa de morbilidad y mortalidad en el mundo. Se acepta el principio general de que "cuanto más bajo el LDLc, mejor". Las estatinas son eficaces en este sentido, pero pueden generar eventos adversos, principalmente síntomas musculares, que motivan la interrupción de la terapia. 

El ácido bempedoico (ETC-1002) es un nuevo fármaco oral que se administra una vez al día para el tratamiento de la hiperlipidemia. El ácido bempedoico debe activarse, para alcanzar su plena actividad en el hígado y no en el músculo esquelético. La forma activada inhibe la ATP-citrato liasa, y regula de manera positiva la expresión del receptor hepático de LDL, con lo cual mejora la eliminación de partículas de LDL y disminuyen los niveles circulantes de LDLc. El ácido bempedoico tiene un mecanismo de acción similar al de las estatinas, pero con mucha menor toxicidad muscular. Sin embargo, los resultados de los estudios originales sobre la eficacia y seguridad del ácido bempedoico no han sido concluyentes; de hecho, el grado de reducción del LDLc varía mucho entre los estudios. Por lo tanto, el objetivo de este metanálisis fue evaluar cuantitativamente la eficacia y seguridad del ácido bempedoico.

Métodos

El metanálisis se realizó con las directrices Preferred reporting items for systematic review and meta analyses. Los artículos, publicados hasta el 30 de enero de 2020, se identificaron mediante búsquedas en PubMed, Embase, la Web of Science y Scopus; no se aplicaron restricciones de idioma. Se seleccionaron estudios clínicos controlados y aleatorizados (ECA) en los que se evaluaron la eficacia o la seguridad del ETC-1002 en cualquier dosis, en pacientes con hipercolesterolemia. Se tuvieron en cuenta el año de publicación, la duración, el diseño del estudio, la población, el tamaño de la muestra, la edad, el número de mujeres y de sujetos blancos o caucásicos, el índice de masa corporal, el valor inicial de diferentes niveles de lípidos y las variables referidas. El criterio principal de valoración de eficacia fue el cambio porcentual en el nivel de LDLc, desde el inicio hasta la semana 12 o menos. También se consideraron los efectos sobre la concentración de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), el colesterol no unido a HDL (colesterol no HDL), la apolipoproteína B (apoB), el colesterol total (CT), los triglicéridos y la proteína C-reactiva ultrasensible (PCRus). A partir de 3 estudios a largo plazo se tuvieron en cuenta los efectos en las semanas 24 y 52, para determinar la eficacia a largo plazo del ácido bempedoico. Se consideraron los eventos adversos. El riesgo de sesgo en los ECA se valoró con la herramienta Cochrane. Los datos dicotómicos se agruparon como odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), en tanto que los datos continuos se agruparon como diferencia de medias (DM). Se utilizaron las estadísticas de Higgins I² y la prueba Q de Cochran para estimar la heterogeneidad estadística entre los ensayos. En presencia de heterogeneidad estadística sustancial (p < 0.05 o I² > 50%) se aplicó un modelo de efectos aleatorios; en caso contrario, se adoptó un modelo de efectos fijos. Se realizaron análisis de subgrupos para explorar la fuente de la heterogeneidad. El sesgo de publicación se evaluó mediante inspección visual del gráfico en embudo, prueba de correlación de Begg y prueba de regresión lineal de Egger, si el número de estudios incluidos no era inferior a 10.

Resultados

Un total de 10 estudios fueron aptos para el metanálisis. Seis trabajos se habían realizado en los Estados Unidos, 3 en América del Norte y Europa, y uno en América del Norte. En total fueron asignados a los grupos 4104 participantes, de los cuales 2736 recibieron ácido bempedoico y 1368 recibieron placebo. La duración de la intervención fue de entre 4 y 52 semanas, y el número de participantes por ensayo estuvo entre 56 y 2230. Tres estudios incluyeron pacientes con hipercolesterolemia e intolerancia a las estatinas, en uno se analizaron individuos con hipercolesterolemia y diabetes mellitus tipo 2 (DM2), y en las investigaciones restantes no se establecieron requisitos adicionales para los pacientes con hipercolesterolemia. Todos los estudios incluidos se asociaron con un riesgo bajo de sesgo de realización, sesgo de detección y sesgo de informe.

Eficacia general (datos de la semana 12 o menos)

Los estudios incluidos mostraron diversos grados de eficacia hipolipemiante. En general, el ácido bempedoico redujo los niveles de LDLc de manera más significativa que el placebo (DM de -23.16%, IC 95%: -26.92% a -19.04%; p < 0.00001), aunque con heterogeneidad considerable entre los trabajos (I² = 82%, p < 0.00001). También se observaron reducciones significativas en el nivel de colesterol no HDL (DM de -18.30%, IC 95%: -21.65% a -14.95%; p < 0.00001; I² = 82%), CT (DM de -14.62%, IC 95%: -17.08% a -12.16%; p < 0.00001; I² = 79%), apoB (DM de -14.77%, IC 95%: -16.85% a -12.70%; p < 0.00001; I² = 51%) y HDLc (DM de -3.80%, IC 95%: -5.54% a -2.06%; p < 0.00001; I² = 22%). Los datos para la PCRus se analizaron de manera cualitativa. En comparación con el placebo, el ácido bempedoico redujo significativamente el nivel de PCRus. No se observaron diferencias significativas entre el ácido bempedoico y el placebo en el nivel de triglicéridos. Las características de los pacientes analizados explicaron mejor la fuente de heterogeneidad que las duraciones, las dosis y las edades. Por lo tanto, los trabajos incluidos se dividieron en tres subgrupos: subgrupo 1 (n = 6), pacientes con hipercolesterolemia; subgrupo 2 (n = 3), sujetos con hipercolesterolemia e intolerancia a las estatinas, y subgrupo 3 (n = 1), individuos con hipercolesterolemia y DM2. Del subgrupo 1 al subgrupo 3, las reducciones significativas en los niveles de LDLc fueron de -18.31% (p < 0.00001; I² = 0), -24.87% (p < 0.00001; I² = 58%) y -38.09% (p < 0.00001), respectivamente. También se encontraron reducciones significativas del colesterol no HDL, el CT y la apoB en estos subgrupos. En el subgrupo 1, en 5 estudios se reclutaron pacientes con alto riesgo de ECV que recibían estatinas en la dosis máxima tolerada, o estatinas en dosis altas, los cuales fueron asignados a tratamiento con ácido bempedoico (180 mg) o placebo. Hubo diferencias significativas entre el ácido bempedoico y el placebo en el nivel de LDLc (DM de -18.99%, IC 95%: -20.20% a -17.79%; p < 0.00001; I² = 0), colesterol no HDL (DM de -14.04%, IC 95%: -15.13% a -12.94%; p < 0.00001; I² = 0) y CT (DM de -11.12%, IC 95%: -12.29% a -9.95%; p < 0.00001; I² = 0).

Eficacia más prolongada (datos para las semanas 24 y 52)

Se observaron reducciones significativas en la semana 24 en el nivel de LDLc (DM de -16.42%, IC 95%: -18.16% a -14.69%; p < 0.00001; I² = 0%), colesterol no HDL (DM de -14.97%, IC 95%: -19.38% a -10.57%; p < 0.00001; I²  = 64%), CT (DM de -12.69%, IC 95%: -16.31% a -9.06%; p < 0.00001; I² = 70%), apoB (DM de -14.70%, IC 95%: -17.42% a -11.98%; p < 0.00001; I² = 0%), HDLc (DM de -5.18%, IC 95%: -6.19% a -4.16%; p < 0.00001; I² = 0%) y triglicéridos (DM de 0.96%, IC 95%: -4.08% a 6.01%; p < 0.00001; I² = 0%). Las mejoras en los parámetros lipídicos y los biomarcadores se mantuvieron en la semana 52.

Seguridad general

Las tasas de eventos adversos generales fueron similares entre ambos grupos (OR de 1.02; IC 95%: 0.88 a 1.18; p = 0.82; I² = 46%). No se observaron diferencias significativas en los eventos adversos graves (OR de 1.07; IC 95%: 0.87 a 1.30; p = 0.54; I² = 0) y los eventos adversos relacionados con los músculos (OR de 1.21; IC 95%: 0.97 a 1.51; p = 0.09; I² = 22%); el riesgo de eventos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento (OR de 1.44; IC 95%: 1.14 a 1.82; p = 0.002; I² = 0) y de eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio (OR de 1.36; IC 95%: 1.05 a 1.76; p = 0.05; I² = 17%) fue más alto con ácido bempedoico. Sin embargo, al excluir el estudio de Ray y colaboradores, no se identificaron diferencias significativas en los eventos adversos que llevaron a la interrupción de la terapia (OR de 1.28; IC 95%: 0.91 a 1.80; p = 0.70; I² = 0). Las tasas de otros eventos adversos, como mialgia, espasmo muscular, debilidad muscular, artralgia, infección del tracto urinario, nasofaringitis, fatiga, mareos, infección del tracto respiratorio superior, diabetes de nueva aparición o agravamiento de la diabetes, dolor de cabeza y náuseas, fueron similares entre los dos grupos. Las incidencias de dolor en las extremidades (OR 1.68; IC 95%: 1.06 a 2.65; p = 0.03; I² = 0) y de gota (OR de 2.70; IC 95%: 1.08 a 6.75; p = 0.03; I² = 40%) fueron mayores en el grupo de ácido bempedoico, respecto del grupo placebo. El ácido bempedoico aumentó los niveles de ácido úrico (DM de 0.74 mg/dl, IC 95%: 0.50 a 0.99; p < 0.00001; I² = 83%) y de creatinina (DM de 0.04 mg/dl, IC 95%: 0.03 a 0.05; p < 0.00001; I² = 8%) más que el placebo.

Las pruebas de Begg y Egger no detectaron sesgo de publicación para los eventos adversos generales (Z, prueba de Begg = 0, p = 1; t, prueba de Egger = -0.03, p = 0.974). La prueba de Egger indicó sesgo de publicación para los niveles de LDLc (t = -2.37, p = 0.046), colesterol no HDL (t = -2.42, p = 0.042) y CT (t = -2.60, p = 0.031).

Conclusión

El análisis conjunto de 10 ensayos indica que, respecto del placebo, el ácido bempedoico se asocia con mayor reducción del nivel de LDLc y con mejoras en otros parámetros lipídicos; los beneficios persistieron en las semanas 24 y 52 en los ensayos a largo plazo. En cuanto a la seguridad, el ácido bempedoico no aumentó el riesgo de eventos adversos en general.