Introducción

En la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), una de las afecciones más comunes del tracto digestivo, los síntomas habituales son la pirosis y otras manifestaciones secundarias al reflujo del contenido del estómago en el esófago. La prevalencia estimada de ERGE en sujetos de Occidente es de alrededor del 20%. El síndrome de intestino irritable (SII) es una disfunción intestinal crónica caracterizada por alteración de la función intestinal (frecuencia o consistencia de las deposiciones) y dolor abdominal asociado con la función intestinal; la prevalencia es de entre 7% y 16%. La ERGE y el SII reducen considerablemente la calidad de vida de los pacientes y se vinculan con costos importantes para los sistemas de salud. Estudios observacionales sugirieron cierta superposición entre la ERGE y el SII, es decir que estas dos entidades podrían compartir un fenotipo fisiopatogénico común. Además, en revisiones sistemáticas, los pacientes con ERGE tuvieron riesgo aumentado de presentar con posterioridad SII. Asimismo, en un ensayo clínico aleatorizado con pacientes con ERGE y SII se registró una mejoría sintomática significativa de los síntomas preexistentes del SII después del tratamiento de la ERGE con inhibidores de la bomba de protones. Sin embargo, en los estudios observacionales se suelen utilizan diseños transversales únicos, de modo que los resultados deben interpretarse con cautela por los posibles sesgos atribuibles a la causalidad inversa y a factores de confusión. Hasta ahora, solo unos pocos trabajos han investigado la relación causal entre ERGE y SII. La aleatorización mendeliana (AM) es un abordaje instrumental genético que utiliza los polimorfismos de nucleótido único (SNP, por su sigla en inglés) como una variable instrumental (VI) para inferir una posible asociación causal entre dos rasgos. Esta metodología permite reducir el sesgo debido a la causalidad inversa y los factores de confusión. La AM de dos muestras es un método estadístico basado en la asignación aleatoria natural de variaciones genéticas, para evaluar una relación causal, en el contexto de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por su sigla en inglés). Por lo tanto, en este estudio se aplicó el método de AM de dos muestras con el objetivo de evaluar de manera integral la relación causal entre la ERGE y el SII.

Pacientes y métodos

El análisis de AM consideró la ERGE como variable de exposición y el SII como la variable de evolución, mientras que el análisis inverso de AM consideró el SII como la exposición y la ERGE como la evolución. Se analizaron 129 080 sujetos con ERGE y 473 524 controles de un metanálisis de GWAS a gran escala, publicado previamente. Los pacientes con SII se identificaron a partir de la base de datos FinnGen, en la cual se incluyeron 4605 casos y 182 423 controles. Todos los participantes en el estudio original eran de origen europeo. Al igual que en la mayoría de los ensayos de AM, los SNP asociados con la ERGE se seleccionaron según un umbral de valores de p < 5 × 10^-8. Sin embargo, debido al número limitado de SNP que reúnen significación a nivel de genoma completo en las poblaciones europeas, para el análisis de AM casual inverso se aplicaron umbrales más amplios de SNP (p < 5 × 10^-6) como posibles VI para el SII en poblaciones europeas. Para minimizar el efecto del desequilibrio de ligamiento (DL), los SNP aplican criterios de selección estrictos, como R² = 0.001, con una ventana genética de 10 000 kb en el panel de referencia europeo 1000 Genome. Las estadísticas F para cada SNP se calcularon con la fórmula F = β²/SE², en la que se excluye el valor F < 10. Para investigar la relación causal entre la ERGE y el SII se realizó un análisis de AM de dos muestras con el método de varianza inversa ponderada (inverse-variance weighted [IVW]) como método principal; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Se realizaron análisis complementarios con la mediana ponderada, regresión AM-Egger y métodos de modo ponderado, los cuales proporcionaron evidencia más creíble de causalidad. Se utilizó el cociente de Wald para calcular la estimación del efecto de la asociación entre la exposición seleccionada y el resultado de cada SNP. Todos los resultados se presentaron como odds ratio (OR) e intervalos de confianza del 95% (IC 95%). En análisis de sensibilidad se calculó la heterogeneidad y la pleiotropía, así como cualquier posible valor genético atípico, con el fin de proporcionar una evaluación más creíble. La heterogeneidad se evaluó mediante AM-Egger e IVW; los valores de p ≥ 0.05 sugieren ausencia de heterogeneidad en la relación causal. La pleiotropía horizontal se determinó con análisis de valores atípicos AM-PRESSO y con la estimación de la intercepción AM-Egger. En análisis de exclusión se eliminó cada SNP y se realizó AM de dos muestras con los SNP restantes como VI para determinar la influencia individual en la relación causal de cada SNP. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Después de eliminar el DL y los palíndromos se obtuvieron 74 SNP independientes para la ERGE y 6 SNP independientes para el SII. El estadístico F de 74 SNP asociados con la ERGE y 6 SNP vinculados con el SII fue > 10, un hallazgo que sugiere que los resultados de causalidad obtenidos pueden interpretarse sin tener en cuenta las VI débiles.

Efecto causal de la ERGE sobre el riesgo de SII

En los análisis primarios con IVW, los resultados mostraron que la ERGE anticipada genéticamente se relacionó de manera positiva con el SII (N_SNP = 74; OR: 1.375; IC 95%: 1.164 a 1.624; p < 0.001). Al aplicar el método de regresión de la mediana ponderada se observaron estimaciones similares para el efecto causal de la ERGE sobre el riesgo de SII (N_SNP = 74; OR: 1.327; IC 95%: 1.047 a 1.682; p = 0.019). Se realizaron análisis de sensibilidad para determinar la solidez de la asociación causal entre el SII y la ERGE. Los análisis AM-Egger y AM-PRESSO no sugirieron pleiotropía direccional. Asimismo, la combinación del valor de la Q de Cochran en el método IVW, y en la AM-Egger y el gráfico en embudo reveló ausencia de heterogeneidad para la relación causal entre la ERGE y el SII. Cuando se eliminó cada SNP, los resultados fueron esencialmente los mismos.

Ausencia de efecto causal del SII sobre la ERGE

Se evaluaron las asociaciones causales entre el SII y la ERGE mediante IVW; el SII no fue causalmente relevante para la ERGE (N_SNP = 6; OR: 0.996; IC 95%: 0.960 a 1.034; p = 0.845). No se encontró asociación significativa al aplicar otros métodos, incluido AM-Egger (N_SNP = 6; OR: 0.992; IC 95%: 0.804 a 1.225; p = 0.947), mediana ponderada (N_SNP = 6; OR: 0.997; IC 95%: 0.953 a 1.042; p = 0.877) y modo ponderado (N_SNP = 6; OR: 0.996; IC 95%: 0.940 a 1.054; p = 0.855). Los análisis AM-Egger y AM-PRESSO no sugirieron pleiotropía direccional. La Q de Cochran en los métodos IVW y de AM-Egger no sugirió heterogeneidad. La eliminación de cada SNP se asoció con los mismos resultados.

Conclusión

Estudios observacionales publicados con anterioridad refirieron que la ERGE se asocia comúnmente con el SII, pero la relación causal no ha sido definida con precisión. En la presente investigación con AM de dos muestras (GWAS) se analizó la posible relación causal entre la ERGE (n = 129 080) y el SII (n = 4605) en sujetos de ascendencia europea. Se observó una asociación significativa entre la ERGE y el SII (la ERGE aumentó el riesgo de SII), pero no a la inversa. Los hallazgos proporcionan evidencia de que la presencia de ERGE aumenta el riesgo de aparición de SII; en cambio, la AM inversa sugiere que el SII no aumenta el riesgo de ERGE. Por ende, para prevenir mejor el SII, se recomienda que los médicos presten más atención a la posible presencia de manifestaciones clínicas de SII, en sujetos con ERGE. No obstante, se requieren investigaciones adicionales para comprender con precisión los mecanismos fisiopatogénicos de la interacción subyacente entre la ERGE y el SII.