Introducción

La disminución de la masa ósea y el deterioro de la microarquitectura del tejido óseo son las principales características de la osteoporosis (OP), asociada con aumento de la fragilidad ósea y del riesgo de fracturas óseas. Según la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), en 2010, 9.9 millones de mujeres estadounidenses de 50 años o más tenían OP. Los índices de mortalidad al año, luego de una fractura de cadera, son de entre el 20% y 30%, pero un gran número de pacientes con OP tienen una supervivencia prolongada después del diagnóstico inicial y requieren tratamiento a largo plazo, aunque la evolución clínica puede no ser la esperada en un porcentaje considerable de casos y, de hecho, algunos individuos presentan múltiples fracturas o pérdida de densidad mineral ósea (DMO), a pesar del tratamiento. Las guías vigentes recomiendan terapias secuenciales para pacientes con OP. Sin embargo, existe incertidumbre en relación con el tratamiento secuencial óptimo de administración de agentes antirresortivos (AR) y agentes anabólicos (AB). La American Association of Clinical Endocrinologists (AACE), la European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis (ESCEO) y la International Osteoporosis Foundation (IOF) recomiendan el inicio del tratamiento antiosteoporótico con AB, seguido de AR. No obstante, la recomendación para el orden de tratamiento secuencial en las guías chinas aún no es precisa, como consecuencia, en parte, de la dificultad de realización de ensayos controlados aleatorizados (ECA) comparativos entre dos regímenes secuenciales de abordaje. Según los resultados de un metanálisis, a diferencia de la monoterapia, los tratamientos secuenciales aumentarían la DMO. El objetivo de este metanálisis en red fue determinar la eficacia y la seguridad de los distintos esquemas terapéuticos secuenciales y sus probabilidades de clasificación, para el uso racional de los distintos fármacos disponibles para el tratamiento de la OP posmenopáusica (OPM).

Métodos

Para el metanálisis se siguieron las directrices Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses (PRISMA) y del Manual Cochrane. Se comparó la efectividad de los tratamientos secuenciales que implican el cambio de AR a un AB u otro AR (AR to AB [ARtAB] y AR to another AR [ARtAAR]), de un AB a un AR (AB to AR [ABtAR]) o a otro AB (AB to another AB [ABtAAB]), de un agente único al tratamiento combinado (to combination therapy [tC]): ARtC o ABtC), o de tratamiento combinado a un único agente (combination therapy to a single agent [CtAB o CtAR]).

Los criterios principales de valoración fueron el riesgo de fractura vertebral, el cambio porcentual en la DMO total de la cadera y los indicadores de seguridad en la etapa posterior al cambio de tratamiento (segunda etapa). Los criterios de seguridad abarcaron la incidencia de eventos adversos y la tolerabilidad (interrupción del tratamiento por efectos adversos). Los artículos se identificaron mediante búsquedas en PubMed, Embase, la Web of Science y la Cochrane Library, desde el inicio hasta el 19 de septiembre de 2023. Se identificaron estudios adicionales mediante búsquedas en las listas de referencias de las revisiones sistemáticas y guías clínicas recuperadas en el registro ClinicalTrials.gov y Google Scholar. Se consideraron estudios que compararon la eficacia y la seguridad de diversos tratamientos secuenciales, respecto de la administración con un único agente antiosteoporótico, incluida monoterapia con AR (MonoAR) y monoterapia con AB (MonoAB). Se tuvieron en cuenta el año de publicación, el país, el diseño del estudio, las intervenciones, la dosis y el intervalo de las comparaciones y los controles, la duración del ensayo y los resultados. Se determinó el riesgo general de sesgo a partir de una escala siete categorías, en tanto que la calidad de la evidencia se determinó con el sistema Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) y con la red Confidence in Network MetaAnalysis (CINeMA). La calidad de la evidencia se clasificó como muy baja, baja, moderada o alta. Se calcularon los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza (IC) del 95% para las variables dicotómicas, y las diferencias de medias (DM) con IC del 95% para las variables continuas. Para los datos con diferentes unidades, se calcularon las diferencias de medias estándar (DME) y los IC 95%. El metanálisis en red se realizó en el marco frecuentista, con el método de efectos aleatorios multivariados. Las posibles inconsistencias entre la evidencia directa e indirecta dentro de la red se evaluaron con el enfoque de bucle específico; se identificaron inconsistencias locales con la técnica de división de nodos. Se aplicaron modelos de efectos aleatorios. La clasificación de las intervenciones se estableció con el área bajo la curva de probabilidad acumulada (SUCRA, por su sigla en inglés). El sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección visual del gráfico en embudo y la prueba de Egger. En caso de sesgo de publicación se utilizó el método de ajuste y relleno; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Un total de 19 ensayos fuero aptos para el metanálisis. Se registraron cinco regímenes terapéuticos (ABtAR, ARtAAR, ARtAB, ABtC, ARtC) como tratamientos secuenciales y dos tratamientos no secuenciales con un solo agente (MonoAR, MonoAB). Los ensayos se publicaron entre 2003 y 2021 y abarcaron 18 416 participantes, con tamaños de muestra de entre 40 y 7180. La edad promedio de las participantes fue de 71.2 años.

Eficacia - Incidencia de fracturas

Para evaluar el riesgo de fracturas vertebrales se incluyeron 14 ensayos con 7 intervenciones diferentes (n = 15 586). El análisis de efectos estimados reveló que la intervención ARtC tuvo un riesgo significativamente menor de fracturas vertebrales, en comparación con las intervenciones restantes. En comparación con el grupo MonoAR, las secuencias ARtC, ABtAR y ARtAB fueron más eficaces para reducir la incidencia de fracturas vertebrales (ARtC: RR de 0.11, IC 95%: 0.02 a 0.63; evidencia de certeza baja; ARtAB: RR de 0.30, IC 95%: 0.18 a 0.49; evidencia de certeza moderada; ABtAR: RR de 0.24, IC 95%: 0.14 a 0.43; evidencia de certeza moderada); el esquema ARtC fue el más eficaz (SUCRA: 81.5%) para prevenir las fracturas vertebrales en la etapa dos.

Un total de 14 ensayos refirieron datos para las fracturas no vertebrales en la segunda etapa (n = 16 615). La secuencia ABtAR fue el esquema más eficaz para reducir las fracturas no vertebrales con el mayor valor SUCRA (86%), aunque no fue significativamente diferente de otras intervenciones.

En total, 12 ensayos (cinco intervenciones; 13 040 participantes) refirieron la incidencia de fracturas totales. El riesgo total de fractura en el grupo ABtAR fue menor que el del grupo MonoAR (RR de 0.41; IC 95%: 0.24 a 0.71; evidencia de certeza moderada). La secuencia ABtAR fue la más adecuada en términos de la reducción de la incidencia de fracturas totales (SUCRA: 94.3%).

Eficacia - Cambios en la DMO

Once ensayos con 2577 participantes analizaron los efectos sobre la DMO de columna lumbar; las estimaciones indicaron que la secuencia ARtAAR fue la más eficaz para mejorar la DMO de la columna lumbar, con un cambio del 15.42%, en comparación con MonoAR (IC 95%: 0.32 a 743.98, evidencia de certeza muy baja). En comparación con la MonoAB, las secuencias ABtC y ABtAR se asociaron con mejora de la DMO de columna lumbar (ABtC: DM de 14.92, evidencia de certeza muy baja; MonoAB: DM de 25.28, evidencia de certeza muy baja). La curva SUCRA indicó que la secuencia ARtAAR causó el cambio más significativo en la DMO de columna lumbar (69.4%).

Para el metanálisis en red del cambio porcentual de DMO en el cuello femoral se consideraron 9 ensayos (seis intervenciones) y 2064 participantes. En general, la secuencia ARtAAR fue superior a otros tratamientos para mejorar la DMO del cuello femoral, con un 77.3% de probabilidad según los valores SUCRA. Las comparaciones con ABtAR, MonoAB y MonoAR también mostraron diferencias significativas (ABtAR: DM de 1.42, IC 95%: 0.01 a 185.66, evidencia de certeza muy baja; MonoAB: DM de 11.02, IC 95%: 0.04 a 2908.97, evidencia de certeza muy baja; MonoAR: DM de 6.13, IC 95%: 0.4 a 95.01, evidencia de certeza muy baja).

Nueve ensayos analizaron el cambio de la DMO en cadera total (seis intervenciones y 2600 participantes). La secuencia ARtAAR aumentó el cambio porcentual en la DMO de cadera total en aproximadamente 4.52 veces (IC 95%: 1.87 a 10.90, evidencia de certeza muy baja), en comparación con MonoAR, MonoAB y ABtAR. Las comparaciones entre todos los tratamientos secuenciales y MonoAB, ABtAR y MonoAR, ABtC y ARtAB mostraron diferencias significativas (ABtC respecto de MonoAB: DM de 3.38, evidencia de certeza baja; ARtAB respecto de MonoAB: DM de 3.59, evidencia de certeza muy baja; ABtAR respecto de MonoAB: DM de 221.13, evidencia de certeza baja; ABtAR respecto de MonoAR: DM de 1.92, evidencia de certeza muy baja; ABtC respecto de ARtAB: DM de 0.94, evidencia de certeza muy baja). La secuencia ARtAAR mejoró la DMO total de la cadera con la probabilidad más alta del 96.1%.

Seguridad

Se incluyeron diez ensayos (tres intervenciones, 4590 participantes) que aportaron información acerca de los efectos adversos en la segunda etapa. La incidencia de efectos adversos en la etapa 2 fue más baja en el grupo ABtAR (SUCRA: 83.2%), en comparación con las secuencias ARtAAR y de monoterapia. Diez ensayos (cinco intervenciones, 4350 participantes) refirieron la incidencia de efectos adversos graves. La secuencia ARtC (SUCRA: 93.8%) mostró la menor incidencia, seguida de ARtAB, MonoAR, ARtAAR y ABtAR.

Tolerabilidad

Quince ensayos con siete intervenciones y 5365 participantes refirieron la tolerabilidad. Los resultados del análisis de probabilidad acumulada SUCRA revelaron que ABtC (SUCRA: 86.2%) tuvo la proporción más baja de interrupciones por efectos adversos.

Inconsistencia global y local

No se observó inconsistencia global y local para otros resultados (p < 0.05), lo que avala la confiabilidad de todos los hallazgos y la aplicabilidad del metanálisis.

Sesgo de publicación

Los gráficos en embudo fueron simétricos, excepto para la incidencia de fracturas vertebrales y fracturas totales, el cambio porcentual en la DMO de la columna lumbar y la cadera total. En la prueba de Egger, el valor de p para la aparición de fracturas vertebrales fue inferior a 0.05 (p = 0.019).

Calidad de la evidencia

La certeza de la evidencia para cada resultado, medida por CINeMA, varió de alta a muy baja (en total, para 16 comparaciones, la certeza fue alta o moderada). La mayoría de las comparaciones que involucraron ARtAB, ABtAR y ARtAAR fueron calificadas como bajas a altas, y las comparaciones que involucraron ARtC y ABtC fueron calificadas como muy bajas.

Conclusión

El tratamiento antiosteoporótico secuencial para mujeres con OPM es importante, pero el orden en el que se utilizan los diferentes tipos de fármacos es confuso y controvertido. Por lo tanto, el objetivo del presente metanálisis en red fue comparar la eficacia y seguridad de los tratamientos secuenciales disponibles para determinar la estrategia más eficaz para el tratamiento a largo plazo de la OPM. En el estudio se incluyeron un total de 19 ensayos con 18 416 participantes. Los hallazgos sugirieron que las secuencias ARtAAR y ABtAR son las más eficaces y seguras para prevenir fracturas y mejorar la DMO en la OPM; la secuencia ARtC es la más eficaz para prevenir fracturas vertebrales.