Introducción

La terapia hormonal (TH) es un tratamiento muy eficaz para el alivio de los síntomas asociados con la menopausia, como los sofocos, la sequedad vaginal, las alteraciones en los patrones de sueño y los cambios cognitivos, los cuales ejercen efectos muy desfavorables sobre la calidad de vida de las pacientes. Sin embargo, la TH podría incrementar el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), accidente cerebrovascular (ACV) o infarto agudo de miocardio (IAM), de modo que en muchas mujeres su indicación se complica. Se ha referido que la TH duplicaría el riesgo de TEV, pero los ensayos clínicos se realizaron con estrógenos equinos conjugados administrados por vía oral y, de hecho, estudios más recientes sugirieron que el riesgo podría ser muy inferior con otros tipos de estrógenos, administrados por otras vías.

Si bien el tratamiento con estatinas reduce el riesgo de eventos cardiovasculares graves y de TEV, solo unos pocos estudios evaluaron los efectos de las estatinas sobre el riesgo de TEV asociado con la TH. La información global en este sentido sugiere que los efectos antiinflamatorios y antitrombóticos de las estatinas podrían reducir el riesgo de eventos cardiovasculares adversos relacionados con la TH. En un estudio del Reino Unido (1987-2008), realizado con mujeres posmenopáusicas, el riesgo de TEV vinculado con la exposición a TH oral fue un 51% más alto en pacientes que no recibían estatinas y un 21% más elevado para quienes utilizaban terapia con estatinas, en comparación con aquellas no expuestas a la TH oral. Los resultados deben analizarse en el contexto de la región en la que se lleva a cabo el estudio debido a las diferencias en los preparados y los patrones de prescripción de TH, y en la incidencia de TEV. Por lo tanto, el objetivo de esta investigación fue analizar si la terapia con estatinas modifica el riesgo de TEV en mujeres estadounidenses de entre 50 a 64 años expuestas a TH.

Pacientes y métodos

Este estudio anidado de casos y controles se realizó con las pautas Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (STROBE) para estudios observacionales en epidemiología; se utilizaron los datos aportados por la Clinformatics Data Mart de Optum. La incidencia de TEV es baja, pero la Clinformatics es una de las pocas bases de datos de EE.UU. de suficiente amplitud y que permite estudiar los factores de riesgo de TEV. Si bien la distribución por edad y sexo en la base de datos es similar a la de la población de EE.UU., los grupos raciales y étnicos minoritarios están ligeramente subrrepresentados. La cohorte de estudio se limitó a mujeres de entre 50 y 64 años con más de un año de inscripción continua, entre el 1 de enero de 2007 y el 31 de diciembre de 2019. Se seleccionaron casos y controles emparejados entre el 1 de enero de 2008 y el 1 de diciembre de 2019, para permitir un período retrospectivo de 12 meses y un período de seguimiento de 30 días. El rango de edad se seleccionó debido a la edad promedio en la menopausia, y las tasas más altas de uso de TH en la menopausia en este rango de edad. Los casos fueron mujeres con diagnóstico de TEV durante el período de observación, seguido de la prescripción de un anticoagulante, un filtro de vena cava intravascular o la muerte dentro de los 30 días posteriores al diagnóstico de TEV (fecha índice). Para cada paciente se seleccionaron controles al azar, los que se emparejaron con los casos según la fecha índice (mes) y la edad (± 2 años), en una proporción de 10:1. La variable de exposición fue el uso de TH (cualquier estrógeno o progestágeno) y la duración de la prescripción (30 o 90 días). La exposición se evaluó independientemente de la vía (oral o no oral) o de la indicación (TH posmenopáusica o anticoncepción). La exposición a la TH pudo ser reciente (≤ 60 días antes del índice), pasada o ausente; de hecho, investigaciones anteriores indicaron que el riesgo de TEV disminuye después de 60 días de iniciada la TH. Se tuvieron en cuenta la duración y la continuidad del tratamiento con estatinas. La intensidad del tratamiento 30 días antes de la fecha índice se definió como alta (atorvastatina ≥ 40 mg o rosuvastatina ≥ 20 mg) o baja a moderada (todas las demás dosis), según las directrices de la American Heart Association. Se estimaron los odds ratios ajustados (ORa) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para el TEV, en relación con la exposición a estatinas. Debido al diseño emparejado se utilizaron modelos de regresión logística condicional, con diversas covariables de ajuste. También se consideró el conjunto de comorbilidades de Elixhauser, con la finalidad de controlar según el estado de salud general. La TH reciente se definió como cualquier exposición a estrógenos o progestágenos dentro de los 60 días anteriores a la fecha índice. La exposición actual a estatinas se definió con el uso continuo 90 días o más antes, e incluyendo la fecha índice. Se consideraron análisis de sensibilidad y por subgrupos particulares de pacientes.

Resultados

De las 74 600 pacientes identificadas con un primer TEV agudo y 22 380 610 controles, se consideraron un total de 223 949 mujeres de 57.5 años en promedio. Un total de 20 359 casos cumplieron con los criterios de inclusión y fueron emparejados exitosamente con 203 590 controles. Las mujeres estaban distribuidas por igual en intervalos de edad de 5 o 6 años (50 a 54 años, 55 a 60 años y 61 a 65 años). Un total de 11 389 casos (55.94%) y 45 700 controles (22.45%) presentaron 3 o más comorbilidades. Entre los casos de TEV, 10 995 (54.01%) tuvieron embolia pulmonar (con trombosis venosa profunda o sin ella), 9364 (45.99%) presentaron trombosis venosa profunda sin embolia pulmonar y 1197 (5.88%) fallecieron en el transcurso de los 30 días siguientes al diagnóstico.

Exposición a estatinas y hormonas

Se registraron exposiciones recientes a cualquier TH en 19 558 pacientes (8.73%), incluidos 2130 casos (10.46%) y 17 428 controles (8.56%). Para el tratamiento con estatinas, 36 238 personas en toda la muestra (16.18%), incluidos 3717 casos (18.26%) y 32 521 controles (15.97%), tuvieron exposición actual o continua durante al menos 3 meses antes, e incluyendo la fecha índice; 17 569 (7.85%) tuvieron exposiciones más cortas o discontinuas, y 170 142 (75.97%) no tuvieron exposición en el último año. La exposición más corta o intermitente no ejerció efectos significativamente diferentes, respecto de ninguna exposición (OR de 1.05; IC 95%: 0.99 a 1.12), pero fue significativamente diferente de la exposición actual o continua durante 3 o más meses (OR de 1.18; IC 95%: 1.10 a 1.25), de modo que los grupos de exposición intermitente y sin exposición pudieron analizarse conjuntamente. 

Después del ajuste para todas las covariables en un modelo condicional, el OR para cualquier exposición reciente a TH (independientemente de la exposición a estatinas) elevó en un 51% en riesgo de TEV, en comparación con la ausencia de exposición reciente a TH (ORa de 1.51; IC 95%: 1.43 a 1.60). El OR para el tratamiento actual o continuo con estatinas (independientemente de la exposición a la TH) fue un 12% menor respecto del tratamiento de menos duración o ningún tratamiento con estatinas (OR de 0.88; IC 95%: 0.84 a 0.93). Hubo una reducción ligeramente menor del riesgo con la terapia con estatinas de intensidad baja o moderada (OR de 0.90; IC 95%: 0.85 a 0.95) y una reducción del riesgo ligeramente mayor con el tratamiento con estatinas de alta intensidad (OR de 0.82; IC 95%: 0.75 a 0.90), en comparación con pacientes sin exposición actual a estatinas. Los resultados para la TH y con estatinas fueron similares en toda la muestra, de manera independiente del análisis condicional, en la muestra total y las submuestras de pacientes sin cáncer o cuadros de hipercoagulabilidad, y en las submuestras con cargas de comorbilidad por encima y por debajo de la mediana. La única excepción fue la mayor asociación de exposición a TH en submuestras con menos comorbilidades. No hubo interacción significativa entre la TH y las estatinas y el riesgo de TEV.

Grupos de pacientes con exposición a TH o estatinas

Se estimaron los principales efectos combinados de las estatinas y la TH para los 4 grupos que se crearon, en función de la exposición a TH y a estatinas. El OR fue más alto para las mujeres expuestas a TH sin tratamiento con estatinas, en comparación con el grupo de referencia sin TH reciente ni exposición a estatinas (modelo 1). El OR para las 16 350 pacientes con exposición a TH, pero sin tratamiento con estatinas, se elevó en un 53%, en comparación con el de las 171 361 pacientes en el grupo de referencia (OR de 1.53; IC 95%: 1.44 a 1.63). El OR para las 3208 pacientes con exposición a TH y estatinas fue un 25% mayor que el del grupo de referencia (OR de 1.25; IC 95%: 1.10 a 1.43). En la comparación directa entre aquellas que recibieron TH y terapia con estatinas y las pacientes que recibieron TH sin estatinas, el OR fue significativamente menor (18%) para el grupo con estatinas (OR de 0.82; IC 95%: 0.71 a 0.94). Finalmente, el riesgo más bajo se observó en el grupo de pacientes expuestas a terapia con estatinas, pero sin exposición a la TH, con OR 11% más bajo, respecto del OR en el grupo de referencia (OR de 0.89; IC 95%: 0.85 a 0.94). 

En los análisis por subgrupos expuestos a estatinas según la intensidad de la terapia (baja y moderada o alta), se observó una asociación protectora mayor con la terapia de alta intensidad, en comparación con el grupo de referencia sin TH reciente ni exposición a estatinas. Los OR se elevaron en un 53% en el grupo de exposición reciente a TH sin estatinas (OR de 1.53; IC 95%: 1.44 a 1.63), y aumentaron un 29% en mujeres tratadas con estatinas de intensidad de baja a moderada (OR de 1.29; IC 95%: 1.12 a 1.49), pero no se incrementó con el uso de estatinas de intensidad alta (OR de 1.06; IC 95%: 0.77 a 1.45), en comparación con el grupo sin TH reciente y sin tratamiento actual con estatinas. La comparación directa entre la TH sin tratamiento con estatinas y la TH con estatinas de intensidad baja y moderada mostró una reducción del riesgo del 16% (OR de 0.84; IC 95%: 0.73 a 0.98), en tanto que con el uso de TH y estatinas de alta intensidad la reducción fue del 31% (OR de 0.69; IC 95%: 0.50 a 0.95). El OR en el grupo sin exposición reciente a TH se redujo entre el 9% con el uso de estatinas de intensidad baja y moderada, y el 16% con el tratamiento con estatinas de alta intensidad (OR de 0.84; IC 95%: 0.76 a 0.92), en comparación con el grupo de referencia sin TH y sin tratamiento con estatinas.

Conclusión

En el presente estudio de casos y controles, el tratamiento con estatinas se asoció con un riesgo reducido de TEV en mujeres que recibían TH; la mayor reducción del riesgo se comprobó entre las pacientes tratadas con estatinas de alta intensidad.