Introducción 

Las lipoproteínas ricas en triglicéridos (LRT) y sus remanentes están asociadas con la enfermedad coronaria. Al igual que las lipoproteínas de baja densidad (LDL), las lipoproteínas remanentes tiene la capacidad para iniciar la deposición de colesterol y la formación de células espumosas. No obstante, no está claro el potencial aterogénico de las LRT con el riesgo de enfermedad coronaria en comparación con las LDL, y la bibliografía al respecto no es concluyente. 

El objetivo principal de este estudio fue determinar la aterogenicidad relativa de las LRT y sus remanentes en relación con el LDL en una población grande y bien caracterizada: el Biobanco del Reino Unido. Además, se examinó la naturaleza de los genes que influyen en los niveles de TRL/colesterol remanente y se identificó grupos de polimorfismo de nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés) con diferentes efectos sobre las LRT/colesterol remanente en relación con el colesterol asociado con LDL (LDLc). 

Métodos 

Se realizó un análisis de aleatorización mendeliana multivariable de conglomerados de SNP vinculados con las LRT/colesterol remanente y LDLc que fueron identificados mediante estudio de asociación de genoma completo en la población del Biobanco del Reino Unido (más de 502 000 residentes del Reino Unido de ascendencia principalmente europea). El LDLc se midió directamente y la concentración de las LRT/colesterol remanente se determinó de forma indirecta. Los 1125 SNP identificados se dividieron en dos grupos en función de sus efectos sobre las LRT/colesterol remanente en relación con la apolipoproteína B total. A su vez, los SNP asignados a los grupos 1 y 2 se utilizaron para crear una puntuación poligénica para cada conglomerado, en función de su asociación con la apolipoproteína B. Se estimaron los odds ratios con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) de enfermedad coronaria mediante aleatorización mendeliana sobre la base de la combinación de eventos prevalentes e incidentes (infarto de miocardio y revascularización coronaria). La evaluación de la relación entre la apolipoproteína B y la enfermedad coronaria utilizando la puntuación poligénica para los grupos 1 y 2 se basó en los eventos incidentes ocurridos durante el período de seguimiento de aproximadamente 12 años. El cociente de riesgo de enfermedad coronaria se estimó para cada decil de puntuación poligénica del grupo 1 y 2 de SNP mediante modelo de riesgos proporcionales de Cox. Además, se realizó un análisis de sensibilidad y los resultados obtenidos se cotejaron en una cohorte independiente. 

Resultados

Se contó con la información de LRT/colesterol remanente de 350 110 participantes del Biobanco del Reino Unido que no recibieron tratamiento hipolipemiante. Las LRT/colesterol remanente se correlacionaron de forma significativa con los triglicéridos y moderada con el LDLc. La evaluación de la asociación de la variación predicha genéticamente de lipoproteínas con el riesgo de enfermedad coronaria se llevó a cabo en 487 202 sujetos que tuvieron un total de 29 183 eventos. Se examinó la asociación de la apolipoproteína B por el decil de puntuación poligénica con la enfermedad coronaria incidente en 478 811 sujetos sin cardiopatía coronaria al inicio del estudio, que tuvieron un total de 20 792 eventos. 

El análisis de aleatorización mendeliana multivariable reveló que las LRT/colesterol remanente fueron un predictor fuerte de riesgo de enfermedad coronaria, independientemente de la apolipoproteína B y el LDLc, y se asociaron con un riesgo significativamente mayor por diferencia de 1.0 mmol/l en comparación con el LDLc, con odds ratios de 2.59 (IC 95%= 1.99 a 3.36) y 1.37 (IC 95%= 1.27 a 1.48), respectivamente.

Los SNP identificados se clasificaron en dos grupos según su tamaño de efecto sobre LRT/colesterol remanente en relación con su tamaño de efecto sobre

apolipoproteínas B; el grupo 1 contenía SNP en genes relacionados con la eliminación de lipoproteínas mediada por receptores que afectaban más a la apolipoproteína B y el LDLc respecto de las LRT/colesterol remanente, mientras que el grupo 2 contenía SNP en genes relacionados con la lipólisis que tenían un efecto mayor sobre las LRT/colesterol remanente que en comparación con la apolipoproteína B y el LDLc. La distinción funcional entre los grupos de SNP también fue notoria en sus efectos sobre triglicéridos frente a apolipoproteína B. 

Para evaluar la asociación de la apolipoproteína B con el riesgo de enfermedad coronaria en cada grupo de SNP, el alelo de exposición se definió como la variante que elevó la apolipoproteína B. El odds ratio de enfermedad coronaria por desviación estándar más alta de apolipoproteína B para el grupo 2 fue de 1.76 (IC 95%= 1.58 a 1.96) frente a 1.33 (IC 95%= 1.26 a 1.40) en el grupo 1. Se obtuvo un resultado similar cuando se determinó la asociación de la apolipoproteína B con el cociente de riesgo, expresado por desviación estándar más alta de apolipoproteína B, de enfermedad coronaria mediante puntuaciones poligénicas específicas de cada grupo de SNP; el cociente de riesgo para la puntuación poligénica del grupo 2 fue 1.94 (IC 95%= 1.71 a 2.20) frente a 1.45 (IC 95%= 1.37 a 1.52) en el grupo 1. El análisis de sensibilidad al igual que el análisis de replicación arrojaron resultados concordantes con el análisis primario. 

Discusión

Los resultados de esta investigación permiten esclarecer y comprender el papel de las lipoproteínas en la aterosclerosis. Las LRT/colesterol remanente fueron un fuerte predictor del riesgo de enfermedad coronaria, independientemente de la apolipoproteína B y el LDLc. Además, se identificaron dos grupos principales de SNP que tenían diferentes efectos genéticos sobre las LRT/colesterol remanente en relación con el LDLc. Asimismo, el incremento en el riesgo de enfermedad coronaria por partícula (por apolipoproteína B) fue aproximadamente dos veces mayor en el grupo de SNP con mayor efecto sobre LRT/remanentes. Estas observaciones indican que las partículas de LRT/remanentes tienen una aterogenicidad sustancialmente mayor que las LDL. Se demostraron aspectos genéticos de la regulación de los niveles de LRT/remanente. El grupo 1 de SNP incluía SNP vinculados a genes que alteran la actividad de las vías de los receptores de lipoproteínas y, para estas variantes, el cambio en LRT/colesterol remanente provocó alteraciones en los niveles de LDLc y apolipoproteína B. Estos SNP influyen en la eficiencia de las vías receptoras y probablemente alteran, en conjunto, la lipoproteína remanente y el aclaramiento de LDL. El efecto de los SNP del grupo 1 sobre los triglicéridos fue modesto, posiblemente porque los genes asociados no impactan en los niveles de LRT ricas en triglicéridos recién secretadas que ingresan a la circulación. El grupo 2 de SNP incluyó SNP en genes relacionados con la lipólisis de LRT, y los cambios en las LRT/colesterol remanente de una magnitud similar a los observados en el grupo 1 no se acompañaron de cambios tan marcados en los niveles de LDLc y apolipoproteína B. Es probable que estos SNP influyan en la tasa de formación de remanentes. Los autores destacan que el potencial aterogénico de las LRT y sus remanentes no se explican por sí solo por el contenido de colesterol y pueden estar relacionados con las apoproteínas presentes en la superficie del remanente o la presencia de lisofosfolípidos, glicéridos parcialmente digeridos o lípidos menores como la ceramida.

Conclusiones

La fuerza de asociación de la apolipoproteína B con el riesgo de enfermedad coronaria no es uniforme y depende de la partícula en la que reside la apolipoproteína B. Las LRT y sus remanentes tienen mayor aterogenicidad que las LDL. Además, parecen tener diferentes asociaciones cuantitativas con el riesgo de enfermedad coronaria en comparación con el LDLc. Esto permite pensar que las intervenciones dirigidas a regular las lipoproteínas remanentes pueden resultar beneficiosas, especialmente cuando se aborda el riesgo residual asociado con LRT y sus remanentes en pacientes tratados con estatinas. Las LRT/colesterol remanente se asociaron con un mayor riesgo de enfermedad coronaria por incremento de 1 mmol/l en comparación con el LDLc, pero los odds ratios por desviación estándar para estas dos variables lipídicas fueron similares. Dado que las concentraciones de LRT/colesterol remanente fueron casi cinco veces más bajas que las de LDLc, esta última contribuirá cuantitativamente más al riesgo de enfermedad coronaria que las LRT/remanentes sobre una base poblacional, pero el impacto relativo cambiará a medida que aumenten los niveles de triglicéridos.