Introducción 

El depósito de amiloide β (AB) en el cerebro es un hallazgo distintivo y precoz de la enfermedad de Alzheimer (EA); se asocia con la formación de ovillos de neurofibrillas integradas por proteína tau y otras anormalidades cerebrales características que se denominan “cascada amiloide”. El depósito de AB representa uno de los principales blancos en términos de investigación y tratamiento en la EA. Se han obtenido resultados alentadores con aducanumab, lecanemab y donanemab en cuanto a la depuración de AB. El donanemab es un anticuerpo monoclonal de tipo IgG₁ dirigido contra la forma insoluble y truncada del AB, solo presente en las placas cerebrales de amiloide; la formación del complejo motiva la remoción de las placas por medio de fagocitosis mediada por células de la microglía. En el estudio de fase II TRAILBLAZER-ALZ, el tratamiento con donanemab superó al placebo para el criterio principal de valoración, la integrated Alzheimer Disease Rating Scale (iADRS), una escala apta para conocer la función cognitiva y el desempeño para las actividades cotidianas. El ensayo TRAILBLAZER-ALZ 2 fue una investigación aleatorizada de fase III, destinada a ampliar los resultados para la eficacia y la seguridad del tratamiento con donanemab, en una cohorte más numerosa de pacientes con EA y patología tau baja a intermedia y en la totalidad de la población, incluidos sujetos con patología tau alta (es decir, más avanzada).

Pacientes y métodos

El TRAILBLAZER-ALZ 2 fue un estudio de 76 semanas, a doble ciego, de grupos paralelos, multicéntrico y controlado con placebo, realizado en 277 centros de 8 países. La inclusión comenzó el 19 de junio de 2020 y finalizó el 5 de noviembre de 2021. Se analizaron pacientes de entre 60 y 85 años con EA precoz sintomática (deterioro cognitivo leve o EA con demencia leve), con 20 a 28 puntos en el Mini-Mental State Examination (MMSE) y con patología amiloide (≥ 37 centiloides) en la tomografía por emisión de positrones (PET) con ¹⁸F-florbetapir¹³ o ¹⁸F-florbetaben¹⁴, y con patología tau, valorada con PET con ¹⁸F-flortaucipir, como baja a intermedia o alta. Los participantes también fueron sometidos a resonancia magnética nuclear (RMN). Los pacientes fueron asignados (1:1) a tratamiento con donanemab (tres dosis de 700 mg y, luego, 1400 mg), o placebo por vía intravenosa cada 4 semanas durante 72 semanas. En los pacientes con nivel reducido de placa amiloide en las valoraciones de las semanas 24 y 52 (menos de 11 centiloides en una PET, o < 25, pero ≥ 11 centiloides, en dos PET consecutivas), el donanemab se cambió por placebo de manera enmascarada. La valoración final de eficacia y seguridad se realizó en la semana 76; los controles con estudios por imágenes se efectuaron en las semanas 4, 12, 24, 52 y 76. El abordaje de los trastornos relacionados con amiloide en los estudios por imágenes y la interrupción del tratamiento dependieron de la gravedad y los síntomas. En presencia de macrohemorragias se recomendó la interrupción permanente del tratamiento. El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje de la iADRS en la semana 76, respecto de los valores de inicio. La iADRS surge de la Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-Cog₁₃) y de la Alzheimer Disease Cooperative Study—Instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL). Se consideraron diversos criterios secundarios y exploratorios de valoración, incluido el puntaje de la Clinical Dementia Rating Scale (CDR-SB); se aplicaron varios métodos estadísticos, con asignación de valor α de 0.04 para la población con tau baja a intermedia, y de 0.01 para los resultados de la población global.

Resultados

Se observaron resultados estadísticamente significativos para 23 de los 24 criterios de valoración analizados. Fueron incorporados 1736 de 8240 pacientes analizados; la edad promedio fue de 73 años y el 57.4% eran mujeres. El 76% de los participantes completaron el protocolo: 860 en el grupo de donanemab y 876 en el grupo placebo. La población con tau baja a intermedia y la población global abarcaron 1182 y 1736 pacientes, respectivamente.

Criterio principal de valoración

En la población con tau baja a intermedia, el cambio de la media de los cuadrados mínimos (MCM) de la iADRS en la semana 76, respecto de los valores basales, fue de -6.02 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -7.01 a -5.03) en el grupo de donanemab, y de -9.27 (IC 95%: -10.23 a -8.31) en el grupo placebo, con diferencia entre los grupos de 3.25 (IC 95%: 1.88 a 4.62; p < 0.001); es decir que el tratamiento con donanemab redujo la progresión de la enfermedad en un 35.1% (IC 95%: 19.90% a 50.23%).

En la población combinada, el cambio de la MCM en la iADRS en la semana 76 respecto de los valores de inicio fue de -10.19 (IC 95%: -11.22 a -9.16) en el grupo de donanemab, y de -13.11 (IC 95%: -14.10 a -12.13) en el grupo placebo, con diferencia entre los grupos de 2.92 (IC 95%: 1.51 a 4.33; p < 0.001), lo que representa un retraso de la progresión de la enfermedad de 22.3% (IC 95%: 11.38% a 33.15%; Figura 1). 

Criterios secundarios de valoración

En la población con tau baja a intermedia, las diferencias entre los grupos en el cambio de la MCM en la semana 76 fue de -0.67 (36%) para la CDR-SB, de 1.83 (39.9%) para la ADCS-iADL, y de -1.52 (32.4%) para la ADAS-Cog₁₃, a favor del grupo de tratamiento activo en términos de retraso de la progresión de la enfermedad. En la población combinada, las diferencias entre los grupos en el cambio de la MCM en la semana 76, respecto de los valores de inicio, fue de -0.70 (28.9%) para la CDR-SB, de 1.70 (27.8%) para la ADCS-iADL, y de -1.33 (19.5%) para la ADAS-Cog₁₃. 

PET para amiloide

En la semana 76, el nivel de placa de amiloide en el cerebro disminuyó en 88 centiloides con donanemab y aumentó en 0.2 centiloides con placebo, en la población con tau baja a intermedia. En la población combinada, los cambios fueron de 87 centiloides y de 0.67 centiloides, respectivamente. El 34.2% y 80.1% de los pacientes tratados con donanemab en el grupo de tau baja a intermedia presentaron depuración de las placas de amiloide en la semana 24 y en la semana 76, respectivamente, en comparación con 0.2% y 0%, en el mismo orden, en el grupo placebo. En la población combinada, el 29.7% y el 76.4% de los pacientes del grupo de tratamiento activo tuvieron desaparición de placas de amiloide en las semanas 24 y 76, respectivamente, en comparación con 0.2% y 0.3%, en ese orden, en el grupo placebo. 

PET para tau y valoración por RMN

En este estudio no se observaron diferencias significativas entre el grupo con tratamiento activo y el grupo con placebo. En términos de RMN, el grupo tratado con donanemab presentó una mayor disminución del volumen cerebral total y un mayor aumento del volumen intraventricular, así como una menor disminución del volumen del hipocampo. 

Variables exploratorias de valoración

Los niveles plasmáticos de P-tau217 disminuyeron de manera significativa en los pacientes que recibieron donanemab, respecto de los asignados al grupo placebo, en ambas poblaciones.

Se registró 38.6% menos riesgo de progresión de la enfermedad (CDR-Global [G] hazard ratio de 0.61; p < 0.001) en la población con tau baja a intermedia, y 37.4% menos riesgo de progresión (CDR-G hazard ratio de 0.63; p < 0.001) en la población combinada, con el uso de donanemab respecto de placebo, al cabo de los 18 meses del estudio.

En la población con tau baja a intermedia, el 47% de los pacientes estuvieron estables, es decir sin declinación del puntaje de la CDR-SB respecto del inicio, en el contexto del tratamiento con donanemab durante un año, en comparación con solo el 29% de los individuos asignados a placebo (p < 0.001). En la semana 76, el tratamiento con donanemab retrasó la progresión de la enfermedad en 4.36 meses en la población con tau baja a intermedia, en la iADRS, y en 7.53 meses en la CDR-SB. 

Análisis de sensibilidad y análisis post hoc

Los análisis de sensibilidad en los cuales se aplicaron modelos cúbicos naturales con distintos grados de libertad, modelos mixtos para mediciones repetidas y modelo bayesiano de progresión de la enfermedad, entre otros, mostraron resultados concordantes con los del análisis principal.

En el análisis post hoc de la población con tau alta (n = 552), la diferencia entre donanemab y placebo en el cambio de la MCM en la semana 76 fue de 1.26 (p = 0.42) para el puntaje de la iADRS y de -0.69 (p = 0.006) para el puntaje de la CDR-SB. 

Seguridad del tratamiento

Los índices de mortalidad fueron del 1.9% en el grupo de donanemab y de 1.1% en el grupo placebo. La incidencia de efectos adversos graves fue de 17.4% y 15.8%, respectivamente.

Tres pacientes del grupo de donanemab con anormalidades graves relacionadas con amiloide en los estudios por imágenes fallecieron (2 portadores heterocigotas de APOE ε4 y un sujeto no portador).

Surgieron efectos adversos en el contexto del tratamiento en el 89% y 82.2% de los pacientes asignados a donanemab y placebo, respectivamente; 112 y 38 participantes, en el mismo orden, abandonaron el protocolo por efectos adversos, especialmente reacciones vinculadas con la infusión, anormalidades relacionadas con amiloide en los estudios por imágenes, y reacciones de hipersensibilidad. Se comprobaron anormalidades asociadas con amiloide (edema, derrame o microhemorragias y depósitos de hemosiderina) en el 36.8% de los pacientes del grupo de donanemab y en el 14.9% de los sujetos asignados a placebo. Se observaron anormalidades relacionadas con amiloide en la RMN en el 24% y en el 2.1% de los pacientes, respectivamente. La mayor parte de estas anormalidades se detectaron después de hasta 3 infusiones de donanemab.

La incidencia de microhemorragias y de siderosis superficial fue más alta en el grupo de donanemab respecto del grupo placebo. Se registraron 3 hemorragias intracerebrales de más de 1 cm en el grupo de donanemab, y 2 en el grupo placebo.

Se produjeron reacciones relacionadas con la infusión en el 8.7% y 0.5% de los pacientes, respectivamente, en tanto que los índices de reacciones graves vinculadas con la infusión o de reacciones de hipersensibilidad en el grupo de donanemab fueron del 0.4%. La mayoría de estas reacciones fueron de intensidad leve a moderada y ocurrieron durante la infusión o en los primeros 30 minutos después de finalizada; fueron más comunes entre la segunda y la quinta infusión. Tres pacientes tratados con donanemab presentaron reacción anafiláctica leve a moderada.

Conclusión

Los resultados del presente estudio indican que en pacientes con EA precoz sintomática y con placa de amiloide y patología tau, el tratamiento con donanemab retrasa de manera significativa la progresión de la enfermedad en la semana 76.