Introducción

La enfermedad celíaca (EC) es un trastorno autoinmune prevalente causado por la ingestión de gluten en individuos genéticamente susceptibles. Se caracteriza por anticuerpos específicos de EC y haplotipos de antígeno leucocitario humano (HLA, por sus siglas en inglés)-DQ2 o HLA-DQ8 o ambos. La EC afecta entre el 1% y el 3% de la población general. Entre los familiares de primer grado (FPG) de pacientes con EC, la prevalencia de la enfermedad es mayor, y es aproximadamente del 10 al 20% según el HLA-DQ y el sexo. Aunque se recomienda la detección de la EC en niños con FPG afectados, se desconoce la frecuencia de las pruebas de detección y a qué edad.

Los objetivos de la presente investigación fueron detectar variables que influyan en el riesgo de desarrollo de EC, y desarrollar y validar modelos de predicción clínica para brindar asesoramiento de detección individualizado.

Métodos

Se analizaron datos prospectivos de los 10 años de seguimiento de la cohorte de nacimiento PreventCD que involucraba a 944 niños genéticamente predispuestos con al menos un FPG con EC. Los niños fueron inscritos al nacer entre 2007 y 2010 en Croacia, Alemania, Hungría, Israel, Italia, Países Bajos, Polonia y España. Todos los niños fueron evaluados regularmente desde el nacimiento en adelante para el desarrollo de EC en intervalos predefinidos, incluidas 7 veces durante los primeros 3 años de edad y después anualmente o al menos una vez entre marzo de 2016 y marzo de 2019. Se monitoreó el estado de salud informado por los padres, el peso y la altura, el consumo de gluten (hasta la edad de 3 años, cuantificado mediante cuestionarios estandarizados) y la inmunoglobulina sérica (Ig)-A contra la antitransglutaminasa (ATG). A los padres de niños con síntomas sugestivos de EC se les ofrecieron biopsias del intestino delgado para confirmar el diagnóstico. La fecha de diagnóstico de EC se definió como la fecha de la biopsia de intestino delgado o como la fecha en la que los niveles de ATG fueron más altos. Las variables que influyeron de forma significativa en el riesgo de EC se combinaron para determinar un puntaje de riesgo. Los análisis de puntos de referencia se realizaron a diferentes edades. Los modelos de predicción se crearon utilizando análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariable, eliminación hacia atrás y el índice c de Harrell para la discriminación. El análisis de validación de los modelos producidos se realizó utilizando datos de la cohorte NeoCel independiente, en la que todos los niños fueron evaluados regularmente desde el nacimiento para el desarrollo de EC en intervalos predefinidos, de manera similar a la cohorte PreventCD.

Resultados

En marzo de 2019, la mediana de seguimiento fue de 8.3 años (rango de 22 días a 12.0 años). Un total de 135 de 944 niños desarrollaron EC (media de edad de 4.3 años [rango: 1.1 a 11.4]), incluidos 5 sin biopsias de intestino delgado de acuerdo con los criterios de la Sociedad Europea de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Pediátrica sin biopsia.

La incidencia acumulada de EC fue de 7.5%, 16.6% y 17.5% a los 3, 8 y 10 años, respectivamente. La EC se desarrolló significativamente más a menudo en niñas que en niños (59% frente a 41%; p = 0.005) y en individuos homocigotos para HLA-DQ2 que en individuos con otros haplotipos HLA-DQ (tasa de incidencia acumulada de 8 años del 35.4% frente al máximo de los otros grupos de riesgo HLA del 18.2%; p < 0.001). Esta diferencia fue aún más significativa cuando se analizó por separado para niños con DR3-DQ2/DR3-DQ2 (n: 21; 45%) en comparación con aquellos con DR3-DQ2/DR7-DQ2 (n: 19; 28.9%; p < 0.001).

La interacción entre el sexo y el grupo de riesgo HLA no fue significativa (p = 0.10). El efecto de la homocigosidad DR3-DQ2/DR7-DQ2 en el desarrollo de EC solo estuvo presente en niñas (p = 0.04). En las niñas, el riesgo de desarrollar EC aumentó significativamente en ambos grupos de homocigosidad HLA-DQ2. En los niños, el riesgo de desarrollar EC también aumentó significativamente en aquellos con DR3-DQ2/DR3-DQ2, pero no en aquellos con DR3-DQ2/DR7-DQ2.

En el análisis multivariado, ninguna variable secundaria, incluida la intervención temprana con pequeñas cantidades de gluten o la lactancia materna, demostró una asociación significativa con el desarrollo de EC. En los análisis históricos, solo una mayor cantidad de ingesta diaria promedio de gluten durante los primeros 3 años de edad se asoció con un mayor riesgo de desarrollar EC.

Los modelos de predicción demostraron un buen ajuste en la cohorte de validación (regresión de Cox 0.81; p = 0.13). Para calcular el riesgo personalizado de desarrollo de EC y brindar asesoramiento de detección, se diseñó la aplicación Prediction.

Conclusión 

Los niños con FPG con EC desarrollan EC temprano en la vida, y su riesgo depende del sexo, la edad y el HLA-DQ, que son factores importantes para un buen asesoramiento de detección. Estos niños deben someterse a exámenes de detección en una etapa temprana de la vida, incluida la tipificación de HLA-DQ2/8, y si están genéticamente predispuestos a la EC, deben recibir  asesoramiento de detección personalizado.