Introducción

La terapia con antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes orales (ACO) es la base del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, pero está en relación con un riesgo aumentado de hemorragia digestiva alta (HDA). Para reducirlo, se utilizan inhibidores de la bomba de protones (IBP), especialmente en pacientes que tienen factores de riesgo. La comercialización de nuevos antiagregantes plaquetarios y ACO, y la necesidad de doble terapia antitrombótica (DTA) a largo plazo, así como la ampliación de las indicaciones de estos medicamentos, hacen que la prescripción adecuada de IBP sea aún más importante para reducir la HDA. La National Association of Hospital Cardiologists (ANMCO) y la Italian Association of Hospital Gastroenterologists and Endoscopist (AIGO) informan sobre los conocimientos actuales del uso combinado de inhibidores plaquetarios, ACO e IBP.

Factores de riesgo para hemorragia gastrointestinal

La terapia con antiagregantes plaquetarios y ACO está asociada con una incidencia significativa de hemorragias gastrointestinales. El riesgo aumenta 1.8 veces (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.5 a 2.1) durante el tratamiento con dosis bajas de aspirina (DBA), y hasta 7.4 veces (IC 95%: 3.5 a 15) con DTA. El tratamiento con ACO se asocia con mayor riesgo de hemorragia, en comparación con la terapia con antiagregantes plaquetarios. Además, el uso combinado de anticoagulantes y antiagregantes aumenta el riesgo de HDA en un 60%, y de hemorragia digestiva baja (HDB) en un 30%.

La relación riesgo/beneficio entre la prevención de eventos isquémicos y de eventos hemorrágicos debido al tratamiento con aspirina utilizado como prevención primaria, es controvertida. Un metanálisis que incluyó a 95 000pacientes mostró que la aspirina aumentaba las hemorragias graves (0.10%frente a 0.07% al año, p < 0.0001; riesgo relativo [RR]: 1.54; IC 95%: 1.30 a 1.82).

La incidencia de hemorragias digestivas es aún mayor cuando se utiliza DBA en asociación con clopidogrel, en pacientes con hemorragia digestiva previa o sometidos a un tratamiento antiagregante prolongado. El estudio CAPRIE demostró que el clopidogrel tiene menor riesgo de daño gástrico y hemorragia digestiva que la aspirina. La información obtenida de dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) informó que la incidencia acumulada de hemorragias recurrentes durante un año fue significativamente mayor entre los pacientes que recibieron clopidogrel, en comparación con los tratados con aspirina más esomeprazol. En el ensayo CURE, el riesgo de hemorragia grave, y en particular de hemorragia digestiva, fue claramente mayor en los pacientes tratados con aspirina y clopidogrel frente a los tratados solo con aspirina (1.3% frente a

0.7%). Dado que la DTA puede estar indicada por períodos prolongados, con el objetivo de reducirlos eventos isquémicos, podría conferir mayor riesgo de hemorragia digestiva. Por lo tanto, se recomienda evaluar el riesgo de esta complicación en estos casos.

Por otro lado, la información obtenida de los datos del mundo real es fundamental para evaluar las prácticas clínicas. En un estudio observacional español con 1219 pacientes sometidos a angioplastia percutánea, el 96.7% en tratamiento con DTA, y el 76.6% con IBP. La mayoría de las hemorragias digestivas se produjeron durante el primer año. En general, el 84.6% de los pacientes estaban tomando un IBP a largo plazo en el momento de la hemorragia y, de hecho, las HDB se produjeron con más frecuencia que las HDA. Un estudio observacional tuvo como objetivo investigar las características de los hallazgos endoscópicos en pacientes en tratamiento con clopidogrel o aspirina que se sometieron a una endoscopia por síntomas gastrointestinales superiores. Los autores encontraron que los puntos hemorrágicos gastroduodenales y las úlceras pépticas gastroduodenales eran más comunes durante el uso de clopidogrel que de aspirina (10.1% frente a 25.5%, p = 0.004; 38.7% frente a 23.9%, p = 0.027). Las erosiones gastroduodenales fueron más comunes entre los tratados con aspirina que en los tratados con clopidogrel (53.2% vs. 38.7%; p = 0.04).

En cuanto a los ACO, dos metanálisis de fase III informaron que aumentaron el riesgo de hemorragia digestiva grave en un 23% a 25%, en comparación con la warfarina, en pacientes con fibrilación auricular (FA). El único ACO que no parece estar asociado con aumento de las hemorragias digestivas es el apixabán. Entre los ACO, solo el dabigatrán (odds ratio [OR]: 1.58; IC 95%: 1.29 a 1.93) y el rivaroxabán (OR: 1.48; IC 95%: 1.21 a 1.82) se vincularon con un riesgo significativamente mayor de hemorragia. Los datos del mundo real muestran mayor incidencia de hemorragias digestivas con algunos ACO, frente a la warfarina. En un estudio retrospectivo se evaluó el riesgo de hemorragia digestiva en una cohorte de 92 816 pacientes que tomaban anticoagulantes; se comparó la warfarina frente al rivaroxabán y el dabigatrán. El riesgo de hemorragia digestiva con los ACO fue similar al de la warfarina. Sin embargo, el riesgo de hemorragia aumentó con la edad, de modo que en los pacientes ≥ 76 años, el riesgo superaba al de la Warfarina entre los pacientes con FA que tomaban dabigatrán y en aquellos con FA o sin ella que tomaban rivaroxabán.

Interacciones clínicas y farmacológicas entre los inhibidores de la bomba de protones y los agentes antiagregantes plaquetarios

Los IBP se encuentran entre los medicamentos más prescritos en el mundo, y se utilizan a menudo a largo plazo para tratar enfermedades crónicas. En un estudio de casos y controles el riesgo de eventos cardiovasculares aumentó significativamente (OR: 1.61; IC 95%: 1.55 a 1.68) en los pacientes tratados con IBP, independientemente de la administración de fármacos antitrombóticos. Sin embargo, en 2009 se notificó mayor riesgo de infarto de miocardio recurrente en pacientes que tomaban clopidogrel e IBP. Este riesgo se atribuyó a la inhibición del sistema enzimático citocromo P450 2C19 (CYP2C19).

Interacciones clínicas y farmacológicas entre los inhibidores de la bomba de protones y los anticoagulantes

En ausencia de ECA, se evalúo un estudio observacional retrospectivo en pacientes que tomaban warfarina, que demostró que la terapia combinada con IBP, entre aquellos que usaban simultáneamente antiagregantes plaquetarios o antiinflamatorios no esteroides (AINE), reducía significativamente el riesgo de hospitalización por HDA, en comparación con los que no usaban terapia combinada con IBP. Por otro lado, un estudio retrospectivo tuvo como objetivo comparar la incidencia de hospitalización por HDA en pacientes que utilizaban anticoagulantes con y sin IBP. En los sujetos que no recibían IBP, la incidencia de hospitalización por HDA con rivaroxabán fue significativamente mayor frente a apixabán, dabigatrán y warfarina. En el caso de los pacientes que recibieron IBP, la incidencia de hospitalización por HDA fue inferior. El tratamiento concomitante con ACO se asoció con una reducción del 50% del riesgo de hemorragia gastrointestinal, con el efecto máximo cuando los dos fármacos se utilizaron en asociación. Este efecto protector parece limitarse al tracto gastrointestinal superior y a los pacientes con enfermedad péptica o con hemorragia gastrointestinal previa.

La infección por Helicobacter pylori y el uso de aspirina son dos factores de riesgo principales en la patogénesis de las úlceras pépticas y sus complicaciones. Los AINE, la DBA y la infección por H. pylori son tres factores de riesgo independientes para la aparición de HDA. En un estudio de cohortes se observó que, entre los pacientes positivos para H. pylori que tomaban antiagregantes plaquetarios sin aspirina, había mayor riesgo de enfermedad péptica hemorrágica, mientras que el riesgo no aumentaba en los sujetos infectados que tomaban anticoagulantes. Los estudios para la detección de H. pylori se deben realizar en pacientes con antecedentes de enfermedad péptica que tomen AINE o aspirina. En un metanálisis se mostró que la infección por H. pylori aumentaba el riesgo de úlceras gastroduodenales durante el tratamiento con DBA en aproximadamente un 70%. Por otro lado, se propone clasificar a los pacientes que toman DBA en dos grupos, de bajo y alto riesgo de sangrado, erradicando H. pylori solo en este último.

Según la evidencia obtenida del mundo real, se recomienda el uso de IBP en los pacientes que toman DTA y en aquellos que tienen múltiples factores de riesgo de hemorragia digestiva. En cuando a la erradicación de H. pylori en las recomendaciones publicadas, se afirma que el uso de aspirina y AINE aumenta el riesgo de enfermedad péptica en presencia de la infección y, por lo tanto, la búsqueda de H. pylori debe realizarse en pacientes con antecedentes de enfermedad péptica que tomen AINE o aspirina.

Conclusiones

Los antiagregantes plaquetarios y los ACO son eficaces para la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares en personas con riesgo trombótico. Lamentablemente, ambos pueden provocar hemorragias en el tracto gastrointestinal, ya sea HDA por provocar lesiones en la mucosa (erosiones y úlceras), o por favorecer la hemorragia al reducir la formación del tapón plaquetario. Por lo tanto, la gastroprotección es necesaria en los pacientes con riesgo elevado de hemorragia digestiva. En los individuos con factores de riesgo que toman un antiagregante plaquetario por primera vez, debe utilizarse una dosis estándar de IBP. En los pacientes que reciben clopidogrel, podría ser preferible elegir un IBP que no interfiera con las enzimas CYP450 hepáticas. Entre los individuos con antecedentes de HDA inducida por aspirina, los autores recomiendan utilizar dosis estándar de IBP en asociación con DBA. En los pacientes que toman más de un antiagregante, también se recomienda utilizar la dosis estándar de IBP.

No hay pruebas sobre la eficacia de los fármacos gastroprotectores distintos de los IBP para prevenir el daño causado por los antiagregantes plaquetarios. En conclusión, el tratamiento con IBP debe considerarse obligatorio en los pacientes en tratamiento antiagregante plaquetario con mayor riesgo de hemorragia gastrointestinal. No se dispone de terapias validadas para prevenir las hemorragias derivadas de los anticoagulantes. Sin embargo, los datos de estudios retrospectivos recientes y de un trabajo prospectivo parecen demostrar un beneficio del tratamiento con IBP también en pacientes que toman ACO. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones prospectivas y aleatorizadas para evaluar con precisión el papel de los IBP, basado en la estratificación del riesgo trombótico y hemorrágico, y las posibles consecuencias a largo plazo.