Introducción y objetivos

La prevalencia de la enfermedad de Parkinson (EP) aumenta con la edad y, en la mayoría de los casos, tiene origen idiopático. Se caracteriza por la pérdida selectiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra pars compacta y la acumulación intracelular de cuerpos de Lewy. La disminución del nivel de dopamina resulta en la aparición de síntomas motores, como la bradicinesia, la hipoquinesia, la rigidez, el temblor y la inestabilidad postural. Además, los pacientes con EP presentan síntomas no motores, como la disfunción autonómica, la hipotensión ortostática, la demencia, la depresión, la ansiedad y los trastornos del sueño. Además de la afectación de las regiones cerebrales dopaminérgicas, durante las últimas etapas de la enfermedad se observa la afección de regiones cerebrales no dopaminérgicas.

Hasta el momento del presente estudio (2014) no se contaba con tratamientos que modificaran el curso clínico o tuvieran un efecto neuroprotector en pacientes con EP. En general, el tratamiento inicial tiene el objetivo de mejorar la función motora mediante la recuperación del nivel estriatal de dopamina. Las drogas utilizadas en esta instancia incluyen la levodopa, el pramipexol y el ropirinol (agonistas dopaminérgicos) y la rasagilina y la selegilina (inhibidores de la monoamino oxidasa B [MAO-B]). La inhibición selectiva de la MAO-B tiene la ventaja de aumentar el nivel cerebral de dopamina, sin afectar la actividad de la MAO-A. La rasagilina es un inhibidor de la MAO-B, selectivo e irreversible, que se administra por vía oral y puede utilizarse como monoterapia en pacientes con cuadros de inicio reciente o en combinación con otras drogas en pacientes con EP avanzada.

El objetivo de la presente revisión fue evaluar las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad de la rasagilina en pacientes con EP idiopática.

Farmacología

Farmacodinamia

Como ya se mencionó, la rasagilina inhibe a la MAO-B en forma selectiva e irreversible. Esta enzima se halla en la membrana mitocondrial externa e interviene en el metabolismo de la dopamina. A diferencia de la MAO-A, que está principalmente en el intestino y las neuronas catecolaminérgicas, la MAO-B se halla en el cerebro, a nivel de las neuronas serotoninérgicas e histaminérgicas y los astrocitos. El aumento del nivel de la MAO-B con la edad se asocia con la aparición de trastornos neurodegenerativos como la EP.

La administración de dosis altas de rasagilina se relaciona con la inhibición de la MAO-A y de la MAO-B. No obstante, el tratamiento con dosis terapéuticas, empleadas en pacientes con EP, solo se asocia con la inhibición de la MAO-B. Este régimen no aumenta la presión arterial ante el consumo de tiramina; en consecuencia, generalmente no es necesario aplicar una restricción alimentaria. La potencia de la rasagilina para inhibir la MAO-B es 5 a 10 veces superior en comparación con la de la selegilina. Además, a diferencia de la selegilina, el metabolismo de la rasagilina no genera anfetaminas, con lo cual no genera efectos neurológicos y simpaticomiméticos.

Asimismo, la administración de rasagilina se asoció con efectos neuroprotectores que parecen depender de la molécula propargilo y no se relacionarían con la inhibición de la MAO-B. El metabolito principal de la droga, el l-aminoindan, también parece contribuir con la acción neuroprotectora. Si bien se desconoce el mecanismo exacto de acción neuroprotectora de la rasagilina, se propuso que la droga disminuye el estrés oxidativo, estabiliza las membranas mitocondriales e inhibe la apoptosis. Dichos efectos tendrían lugar mediante la inducción de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y de los factores neurotróficos. Además, la rasagilina parece favorecer la recuperación neuronal. El tratamiento con dosis de hasta 6 mg de rasagilina no afectó la repolarización cardíaca; tampoco se observaron trastornos relacionados con la frecuencia cardíaca o la presión arterial.

Farmacocinética

La rasagilina tiene una cinética lineal al emplearse en dosis de 0.5 mg a 10 mg. Luego de su administración por vía oral, es absorbida en forma rápida y alcanza la concentración plasmática máxima (C_máx) a la 0.5 hora (T_máx). La biodisponibilidad absoluta de la droga es del 36%. Los alimentos no afectan el T_máx de la rasagilina, pero la toma junto con comidas ricas en grasas disminuye la C_máx y el área bajo la curva (ABC) un 60% y 20%, respectivamente. De todos modos, la droga puede administrarse con alimentos o sin ellos. La distribución de la rasagilina es generalizada. La droga circula unida a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, en un 88% a 94%.

El metabolismo de la rasagilina tiene lugar en el hígado mediante la acción de la isoenzima 1A2 del sistema enzimático citocromo P450 (CYP1A2). Entre los metabolitos principales se incluye el l-aminoindan, compuesto que no inhibe a la MAO-B, pero ejerce una acción neuroprotectora. La eliminación de la rasagilina tiene lugar principalmente mediante excreción urinaria de conjugados con glucurónico. La vida media de eliminación es de 3 horas. Los pacientes con insuficiencia hepática leve pueden presentar aumento de la C_máx y del ABC de la rasagilina. Se contraindica el uso de la droga en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave; en cambio, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se observan cambios farmacocinéticos relacionados con el sexo o la edad, aunque es necesario contar con más estudios al respecto. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con drogas que modifiquen la actividad del CYP1A2. También se recomienda precaución al administrar rasagilina junto con otros inhibidores de la MAO, debido a la posibilidad de toxicidad del sistema nervioso central.

Eficacia terapéutica

La eficacia de la rasagilina en pacientes con EP se evaluó en diferentes estudios. La administración de la droga como monoterapia se analizó en los estudios TEMPO y ADAGIO con el fin de conocer su efecto en el curso clínico y la eficacia en comparación con el placebo. Los pacientes fueron evaluados mediante la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS).

El tratamiento con 1 o 2 mg/día de rasagilina resultó significativamente más eficaz que el placebo para prevenir el empeoramiento del resultado de la UPDRS en ambos estudios, sin diferencias entre ambas dosis durante la primera mitad del período de seguimiento. En el estudio ADAGIO, la aplicación de la Parkinson’s Fatigue Scale indicó un deterioro significativamente superior entre los pacientes que recibieron placebo en comparación con los tratados con rasagilina. En cuanto a la calidad de vida de los pacientes, la aplicación del cuestionario 32-item Parkinson’s Disease Quality of Life indicó la superioridad de la rasagilina.

Una vez finalizado el estudio TEMPO, se aplicó una fase de extensión abierta durante la cual se administró rasagilina, en algunos casos combinada con otras drogas antiparkinsonianas, durante un período medio de 3.6 años. El tratamiento con rasagilina desde el inicio del estudio se asoció con ventajas en términos de la evolución clínica en comparación con la administración de la droga únicamente durante la etapa de seguimiento. En cambio, en el estudio ADAGIO, el inicio temprano del tratamiento solo brindó ventajas ante la administración de 1 mg/día de rasagilina.

El uso de rasagilina como complemento del tratamiento con otras drogas antiparkinsonianas fue evaluado en el estudio ANDANTE, de 18 semanas de duración, realizado en pacientes con EP que no lograban un buen control sintomático al recibir monoterapia con agonistas dopaminérgicos. El parámetro principal de evaluación fue el cambio del puntaje de la UPDRS luego de 18 semanas de seguimiento. En segundo lugar, se aplicaron otras escalas, como la Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I), la Clinical Global Impression of Severity (CGI-S) y la Patient Global Impression of Improvement (PGI-I). El tratamiento complementario con rasagilina se asoció con una mejoría significativamente superior del puntaje de la UPDRS en comparación con la administración de placebo. La droga también mejoró el resultado de la subescala de funcionamiento motor de la UPDRS, en tanto que no se observaron cambios significativos en la subescala de funcionamiento cotidiano o en las escalas CGI-I, CGI-S o PGI-I. Los grupos tampoco difirieron en términos de mejoría del resultado de la Scales for Outcomes in Parkinson’s Disease-Cognition o del 39-item Parkinson’s Disease Questionnaire.

En los estudios LARGO y PRESTO se evaluó el tratamiento complementario con rasagilina en pacientes con EP idiopática que presentaban fluctuaciones motoras relacionadas con el uso de levodopa. En el estudio LARGO, los pacientes recibieron tratamiento con rasagilina, entacapona o placebo, en tanto que en el estudio PRESTO se administró rasagilina o placebo. El parámetro principal de evaluación en ambos estudios fue la modificación del tiempo medio total diario en estado off. Los resultados del estudio LARGO indicaron que tanto la rasagilina como la entacapona fueron significativamente más eficaces que el placebo para disminuir el período off total diario. Asimismo, las drogas fueron significativamente superiores en comparación con el placebo ante la evaluación de los parámetros secundarios. Un análisis posterior de los resultados del estudio LARGO sobre la función motora durante el estado off indicó que la rasagilina tuvo un efecto más duradero que la entacapona. En el estudio PRESTO, el uso de rasagilina en dosis de 0.5 y 1 mg/día fue significativamente más eficaz que el placebo para disminuir el período off total diario. Dicha disminución fue máxima a las 6 semanas y se sostuvo durante las 26 semanas de seguimiento. De igual modo, ambas dosis de rasagilina fueron significativamente superiores en comparación con el placebo ante la evaluación del cambio del puntaje de otras escalas, como la CGI-I.

En un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, realizado en China, se evaluó el empleo complementario de 1 mg/día de rasagilina en pacientes tratados con levodopa durante un período medio de 3.9 a 4.1 años. La administración de rasagilina disminuyó en forma significativa las fluctuaciones motoras en comparación con el placebo, además de mejorar el temblor, la rigidez y la bradicinesia. En otro estudio poblacional, no comparativo, de 12 semanas de duración, se informó que la administración de rasagilina se asoció con la mejoría de la bradicinesia, tanto al ser empleada como monoterapia como al administrarse en combinación con otras drogas dopaminérgicas. Otros autores observaron una mejoría significativa del puntaje de la UPDRS III luego de una y 4 semanas de tratamiento con rasagilina sola o en combinación con otras drogas antiparkinsonianas en pacientes con EP que no habían alcanzado un control sintomático apropiado o que no habían recibido tratamiento alguno.

Tolerabilidad

En diferentes estudios se evaluó la tolerabilidad del tratamiento con 0.5 o 1 mg/día de rasagilina en pacientes con EP. La monoterapia no se asoció con diferencias significativas frente al placebo en términos de la incidencia de eventos adversos. En el estudio TEMPO, los eventos adversos más frecuentes de la droga incluyeron las infecciones, la dorsalgia, las cefaleas, el daño no intencional, los mareos, las náuseas, la artralgia y la astenia. En el estudio ADAGIO, los eventos adversos más frecuentes con el tratamiento con rasagilina fueron la dorsalgia, la nasofaringitis, la artralgia, las cefaleas, las caídas, la hipertensión y las náuseas y vómitos, entre otros.

La administración de rasagilina como complemento del tratamiento con otras drogas antiparkinsonianas fue, en general, bien tolerada. La mayoría de los eventos adversos observados fue leve o moderada. Los cuadros más frecuentes incluyeron los edemas periféricos, los mareos, la somnolencia, las náuseas, las cefaleas, las caídas y los temblores. Además, se observó que la administración de rasagilina se asoció con un nivel mayor de continuidad del tratamiento en comparación con el empleo de entacapona o placebo. La incidencia de eventos adversos no difirió según la edad mayor o menor de 70 años. Como ya se destacó, la rasagilina resultó segura en términos cardíacos. Finalmente, se informó que si bien la administración de rasagilina se asocia con la aparición de diferentes eventos adversos, dichos cuadros no difieren significativamente en comparación con lo observado ante el empleo de placebo.

Posología y administración

El tratamiento con rasagilina como monoterapia o en combinación con otras drogas antiparkinsonianas se indica en pacientes que cursan diferentes estadios de la EP. La dosis recomendada es de 1 mg por día en pacientes que no reciben levodopa y de 0.5 mg/día en sujetos tratados con levodopa sola o en combinación con otras drogas antiparkinsonianas. No obstante, en este último caso, la dosis puede aumentarse hasta 1 mg diario. No se recomienda el uso de dosis mayores debido al riesgo de hipertensión. Tampoco se aconseja el empleo de rasagilina en pacientes que presentan insuficiencia hepática leve o moderada. Finalmente, se contraindica la combinación de rasagilina con meperidina, tramadol, metadona, dextropropoxifeno, otros inhibidores de la MAO, hierba de San Juan y ciprofloxacina, entre otras drogas.

Conclusión

La rasagilina es un inhibidor selectivo e irreversible de la MAO-B, eficaz para el tratamiento sintomático de los pacientes con EP, como monoterapia o en combinación con agonistas dopaminérgicos o levodopa, según el estadio clínico que curse el paciente. En general, la droga es bien tolerada y rentable. El autor concluye que la rasagilina es una opción terapéutica a considerar en pacientes que cursan diferentes estadios de la EP.