Introducción

La neuropatía diabética dolorosa (NDD) y la neuralgia posherpética (NPH) son formas de dolor neuropático periférico (DNP). Según las normas de la European Federation of Neurological Societies, la pregabalina representa la droga de primera línea para el tratamiento de las formas más comunes de DNP. Los antidepresivos tricíclicos (ATC), el gabapentín y la duloxetina o venlafaxina (inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) tienen las mismas indicaciones.

Estos mismos fármacos se utilizan para el tratamiento del DNP en Dinamarca; sin embargo, en ese país, las autoridades sanitarias consideran a la pregabalina una opción terapéutica de tercera línea, luego de los ATC y del gabapentín, motivo por el cual el reintegro del costo de la medicación sólo se realiza en los enfermos que no responden de manera satisfactoria, o cuando aparecen efectos adversos importantes en el contexto de las opciones de terapia de primera o segunda línea.

Diversos estudios evaluaron la eficacia de la pregabalina en diferentes tipos de DNP; en estos trabajos, la pregabalina fue eficaz: los números necesarios para tratar estuvieron entre 3.4 y 4.2 en los enfermos con NDD y entre 3.4 y 5.6 en los pacientes con NPH. No obstante, la eficacia y tolerabilidad de la pregabalina en el ámbito de la práctica clínica sólo fueron evaluadas en unas pocas investigaciones. Los estudios de observación son necesarios para confirmar la utilidad de un determinado medicamento, evaluado en los trabajos clínicos. Por lo tanto, los trabajos de no intervención, en la práctica rutinaria, son un complemento importante de los estudios clínicos aleatorizados y controlados.

En este escenario, el objetivo del presente estudio fue aportar información adicional acerca de la eficacia de la pregabalina en el ámbito de la vida real y conocer los patrones de utilización de este fármaco en la asistencia primaria y secundaria de Dinamarca.

Pacientes y métodos

El estudio prospectivo, multicéntrico, de observación y de no intervención se llevó a cabo en el ámbito de la atención primaria y secundaria de Dinamarca. Los pacientes con DNP, diagnosticado por médicos generales o especialistas, recibieron pregabalina y fueron informados acerca de la finalidad del estudio. El esquema terapéutico estuvo a criterio del profesional; la dosis y la duración se basaron en las normas vigentes. En algunos enfermos, el tratamiento estuvo parcialmente cubierto por el gobierno; sin embargo, este aspecto no se consideró un criterio de inclusión ni de exclusión. Los enfermos fueron controlados durante 3 meses.

Los criterios principales de valoración fueron el nivel promedio de dolor en la semana previa, respecto de los valores basales, el nivel máximo de dolor en la semana anterior, en comparación con los registros basales y el nivel mínimo de dolor en los 7 días anteriores, respecto del dolor al inicio. En todos los casos, las valoraciones correspondieron a la semana anterior al control realizado telefónicamente al tercer mes.

El dolor se determinó con escalas numéricas – Numeric Rating Scale-Pain Intensity de 11 puntos. La mejoría del dolor en, al menos, dos puntos se consideró clínicamente relevante.

La interferencia del dolor con el sueño, evaluada con escalas de Likert de 11 puntos, fue un criterio secundario de valoración; la mejoría se consideró clínicamente relevante en presencia de una disminución del 30% o más. La Patient’s Global Impression of Change (PGIC de 7 puntos) permitió conocer la mejoría, referida por el enfermo (mejoría importante y muy importante, 6 y 7 puntos en la escala). Las consecuencias del dolor sobre la productividad laboral se determinaron con el cuestionario Work Productivity and Activity Impairment (WPAI), utilizado con anterioridad en pacientes con DNP y dolor crónico. La calidad de vida se conoció con el instrumento genérico y estandarizado EQ-5D. Los criterios de valoración se evaluaron en todos los controles clínicos durante los 3 meses del período de observación, como también en el control telefónico realizado al tercer mes.

Los pacientes debían reunir los requisitos habituales para el tratamiento con pregabalina; la incorporación al protocolo fue decisión del profesional. Sin embargo, los enfermos debían tener 18 años o más y diagnóstico de DNP; los enfermos recibieron pregabalina por primera vez, o un nuevo tratamiento con pregabalina, en cuyo caso, el fármaco no debía haberse utilizado en los 6 meses previos. Se excluyeron los pacientes que habían recibido pregabalina para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada o epilepsia.

Los datos se registraron en formularios electrónicos; se obtuvo información demográfica y socioeconómica, sobre el dolor (duración, etiología, otros tipos de dolor, enfermedades concomitantes y tratamientos previos), el uso anterior de pregabalina, la dosis de pregabalina, los criterios de valoración y los efectos adversos.

Los parámetros de valoración se analizaron en todos los enfermos que persistieron tratados con pregabalina durante 3 meses; para los datos faltantes se aplicó el abordaje de arrastre a partir de la última observación. Se efectuaron análisis de regresión con los participantes para quienes se dispuso de datos para los 3 meses de seguimiento y que continuaban tratados con pregabalina en ese momento.

La mejoría de 2 puntos o más en la escala de Likert de 11 puntos de dolor se consideró clínicamente relevante y estadísticamente significativa. Las comparaciones se realizaron con pruebas de Wilcoxon; mediante modelos de regresión de variables múltiples se identificaron los factores que influyeron en el cambio del dolor (máximo, promedio y mínimo).

Resultados

Entre diciembre de 2012 y marzo de 2014, 128 pacientes fueron incluidos en el protocolo por 28 médicos generales y 4 profesionales especializados en el tratamiento del dolor (86 y 42 enfermos, respectivamente). En 100 de ellos, el seguimiento fue completo, es decir que se dispuso de datos basales y en la visita telefónica a los 3 meses; los restantes 28 enfermos no completaron el protocolo. Ochenta y seis pacientes permanecían en tratamiento con pregabalina al momento de la evaluación telefónica; estos enfermos integraron la población para el análisis de eficacia.

La edad promedio de los enfermos fue de 59 años (26 a 89 años; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 55.8 a 63); el 61% era de sexo femenino.

La mayoría de los enfermos disponibles para la evaluación de la eficacia de la pregabalina refirieron DNP durante períodos prolongados; alrededor del 80% presentó DNP durante más de 12 meses y más de la mitad de los enfermos (51% a 52%) presentaban otras condiciones asociadas con dolor nociceptivo o dolor visceral. Muchos enfermos tenían, también, dolor musculoesquelético, dolor posquirúrgico o dolor postraumático. Alrededor del 38% referían trastornos concomitantes; la interferencia del dolor con el sueño fue el más común. La depresión y la ansiedad fueron otras enfermedades intercurrentes frecuentes.

El 35% de los enfermos habían sido tratados previamente con ATC, el 54% había recibido gabapentín y el 6% había utilizado duloxetina con anterioridad para el alivio del DNP. En el 36% de los casos, la pregabalina se prescribió por primera vez durante el estudio. Al inicio, la dosis de pregabalina fue de 25 a 600 mg, con una dosis promedio de 81.5 mg. A los 3 meses, la dosis se incrementó a 241 mg por día en promedio (25 a 900 mg), por debajo de la dosis diaria recomendada de 300 mg por día. Los incrementos de la dosis fueron infrecuentes en el transcurso de los 3 meses, debido a que en muchos pacientes, el dolor no siempre fue el síntoma que motivó las consultas.

Al inicio, el 96.5% de los enfermos utilizaban fármacos para el alivio del dolor; una vez comenzado el tratamiento con pregabalina, sólo el 77.7% de los pacientes utilizaron otros fármacos para el dolor. El fenómeno obedeció esencialmente a la interrupción de la terapia con gabapentín, de 23.1% a 5.4% de los enfermos, luego del inicio del uso de pregabalina. Igualmente, los porcentajes de pacientes tratados con opiáceos leves y antiinflamatorios se redujeron luego de recibir pregabalina (de 24.5% a 21.4% y de 17.5% a 14.3%, respectivamente).

El nivel promedio de dolor se redujo en 2.2 puntos en la escala de Likert de 11 puntos, a los 3 meses de comenzado el tratamiento con pregabalina. La intensidad del dolor disminuyó de 6.7, en los registros basales, a 4.5 en la escala (mínimo-máximo: 3 a 10, p < 0.001). Para los tres criterios principales de valoración, las reducciones del dolor fueron estadísticamente significativas; para el dolor de intensidad promedio y de mayor intensidad, los resultados a los 3 meses también reflejaron mejoras clínicamente importantes (cambios de 2 puntos o más).

En los modelos de regresión de variables múltiples, para los 3 niveles de dolor, el dolor de mayor intensidad al inicio se asoció con alivio significativo del síntoma. Para el dolor de mayor intensidad, el antecedente de dolor de más de 12 meses al inicio se asoció con reducción importante de la mejoría del dolor (p = 0.027).

La interferencia del sueño por el dolor se redujo, en promedio, en 3 puntos (57%) durante los 3 meses de tratamiento; la mejoría fue clínicamente relevante (30% o más) y estadísticamente significativa. Después de 3 meses, sólo se comprobó interferencia mínima, con un valor de 2.3 puntos en la escala de Likert. La mediana de la interferencia disminuyó en 4 puntos (de 6 puntos al inicio, a 2 puntos luego de los 3 meses).

Se comprobaron mejoras importantes en la PGIC, luego de los 3 meses de terapia con pregabalina; el 62% de los enfermos (n = 53) refirieron estar mejor o mucho mejor. El 30% (n = 26) refirió mejoras mínimas y sólo 7 enfermos no presentaron ningún tipo de mejoría.

La calidad de vida referida por los pacientes mejoró en el transcurso de los 3 meses del período de observación. La media de los años ganados, ajustados por calidad de vida (QALY por su sigla en inglés), al inicio fue de 0.47 (EQ-5D), con aumento a 0.63 después de los 3 meses de tratamiento, lo cual corresponde a una mejoría estadísticamente significativa de 0.16 QALY en una escala de 0 a 1 QALY (resultados a partir de 64 pacientes). En la escala visual analógica del EQ-5D se observaron mejoras similares.

Sólo 25 pacientes (20%) trabajaban al momento del estudio. Para estos 25 participantes, el número de horas laborales afectadas por el DNP en los 7 días previos (28 a 30 horas) en el cuestionario WPAI fue similar al inicio y a los 3 meses de tratamiento. Sin embargo, la productividad laboral se incrementó sustancialmente con el tratamiento (p = 0.0081), debido a que el dolor interfirió menos con el rendimiento en el trabajo. El rendimiento para las actividades cotidianas, no relacionadas con el trabajo, también mejoró (p = 0.0005); un menor número de horas en promedio estuvieron afectadas por el dolor (p = 0.001) a los 3 meses.

No se registraron efectos adversos graves; 21 de los 128 enfermos (16%) presentaron 28 efectos adversos, 27 de los cuales se consideraron relacionados con el tratamiento. Los efectos adversos más comunes fueron los mareos (n = 5), la sedación (n = 4), las náuseas (n = 3), el vértigo (n = 3) y el aumento de peso (n = 3).

Catorce pacientes abandonaron el protocolo de manera prematura por efectos adversos, en tanto que otros 4 enfermos lo hicieron por falta de eficacia. El resto interrumpió el protocolo por otros motivos.

Discusión

Los resultados del presente trabajo, realizado en el ámbito de la asistencia clínica en pacientes con DNP, confirman la eficacia y la seguridad de la pregabalina para el DNP de difícil tratamiento; de hecho, la mayoría de los enfermos referían dolor de más de 12 meses de duración y un amplio porcentaje había recibido ATC o gabapentín.

Aunque la dosis de pregabalina se incrementó de manera gradual, la dosis promedio, de 241 mg por día después de 3 meses, fue en general más baja que la recomendada, de 300 mg diarios, e inferior, en comparación con la que se utiliza en los estudios clínicos controlados. Estas diferencias podrían obedecer, en parte, a la inclusión de un número importante de pacientes de edad avanzada y al breve período de seguimiento. Cabe destacar que en otros estudios de observación se constató este mismo fenómeno.

Las limitaciones del estudio tuvieron que ver, esencialmente, con su diseño, es decir con la falta de un grupo control y de intervención cegada; por lo tanto, la eficacia y la seguridad pudieron estar influidas por las expectativas de los enfermos y de los profesionales.

Aunque no fue posible analizar 115 enfermos, el tamaño de la muestra necesario para detectar diferencias estadísticamente significativas, no se observaron diferencias importantes entre los 86 pacientes aptos para el análisis de eficacia y los 42 enfermos que no pudieron ser analizados. Estos últimos, sin embargo, referían DNP de mayor tiempo de evolución y tenían, por lo general, más enfermedades concomitantes. A pesar de las limitaciones mencionadas, el estudio tuvo una fuerte validez externa, ya que demostró la eficacia de la pregabalina en la práctica diaria, para los pacientes con DNP de difícil tratamiento. Los autores consideran, incluso, que la validez externa podría ser más importante, respecto de la de los estudios clínicos controlados, en los cuales se aplican criterios estrictos de inclusión y exclusión.

Conclusión

Los resultados del presente estudio, realizado en el ámbito de la práctica asistencial de Dinamarca, indican que la pregabalina es eficaz y segura para el alivio del DNP, luego del tratamiento durante 3 meses (población evaluable de 86 enfermos de los 128 pacientes reclutados).

El agregado de pregabalina al tratamiento analgésico previo se asoció con una reducción significativa de la intensidad del dolor y con mejoras del bienestar general, en los sujetos con dolor de difícil tratamiento y sin respuesta satisfactoria al uso de ATC o gabapentín. Cuanto mayor fue la intensidad del dolor al inicio, mayor fue la reducción del puntaje de dolor luego de 3 meses de tratamiento. Los pacientes que no completaron los 3 meses de terapia referían DNP de mayor duración, tenían más enfermedades intercurrentes y recibieron dosis más altas, y más rápidamente, de pregabalina. El perfil de tolerabilidad de la pregabalina fue similar al que se ha referido en los estudios clínicos; por lo tanto, la eficacia y la seguridad de la pregabalina para el tratamiento del dolor, encontradas en los trabajos clínicos, se confirmaron en el presente estudio realizado en el ámbito de la práctica asistencial.