Conceptos Categóricos

Informes comentados
Informe
Autor del artículo original
SD Solomon
Columnista Experto de SIIC
Institución:
Boston EE.UU.

Importancia de los Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la Pandemia por COVID-19
En pacientes con cuadros clínicos estables se debe continuar con los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, debido a las consecuencias no deseadas de interrumpir prematuramente tratamientos eficaces.


Publicación en siicsalud
http://www.siicsalud.com/des/resiiccompleto.php/163281

Comentario
Autor del comentario
Daniel Piskorz 
Sanatorio Británico, Rosario, Argentina


La hiperactividad neurohumoral determinada genéticamente, interactuando con una sobrecarga continua de sodio, las hiperglucemias sostenidas, o la contaminación ambiental, entre otros, disparan mecanismos de inmunidad adaptativa y procesos inflamatorios crónicos, con producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y generación de estrés oxidativo; activación macrofágica con producción excesiva de citoquinas inflamatorias como interleuquinas 1 α y 6 (IL-1β - IL-6), interferón γ, o factor de necrosis tumoral α (TNFα); e hipertrofia adipocitaria, con aumento de la lipólisis y sobreproducción de ácidos grasos libres (1). Los pacientes más gravemente enfermos con SARS-CoV-2 presentan datos clínicos y de laboratorio compatibles con síndrome de activación macrofágica (SAM), que no se sustenta en un estado de inmunodeficiencia previo, sino en una respuesta inmune exagerada. Una tormenta
de citoquinas puede precipitar lo que se denomina síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). Por lo expuesto, en pacientes con múltiples factores de riesgo cardiovascular o portadores de enfermedad cardiovascular previa, en quienes es observable un estado inflamatorio crónico de bajo grado, COVID-19 encuentra un sustrato favorable para su desarrollo. La proteína espiga del SARS-CoV2 tiene gran afinidad por la aminopeptidasa humana ECA-2. El residuo 394 (glutamina) del dominio del receptor del SAR-CoV-2 puede ser críticamente reconocido por la lisina 31 del receptor ECA-2, lo que explica su elevada habilidad para enfermar al ser humano. La estimulación temprana de la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRSS2) es esencial para la entrada y expansión del SARS-CoV-2 a través de la interacción con el receptor ECA-2. La enzima conversora de angiotensina 2 y su receptor ubicuo, se encuentran altamente expresados en las células alveolares pulmonares tipo II, los miocitos cardíacos, o el endotelio vascular. A este último nivel, en las células endoteliales, SARS-CoV-2 vía receptores ECA-2, aumenta la liberación de citoquinas, y con ello, la adhesividad y la coagulación, es por esto que en la infección se observa un estado de hipercoagulabilidad debida a inflamación vascular. A nivel de las células del túbulo renal proximal la infección también puede generar injuria; mientras que a nivel pulmonar, donde se encuentran más del 80 % de las células que expresan ECA-2, las evidencias son contradictorias. La espiga de SARS-CoV-2 genera injuria pulmonar, pero se ha observado que ella podría ser atenuada mediante el bloqueo del SRAA dependiente de la expresión de ECA-2. Por lo tanto, existen observaciones de que ECA-2 no es sólo el receptor para el virus, sino que además, en contraste con lo que ocurre con otros coronavirus, podría ser protectora para los pulmones, y que por lo tanto, SARS-CoV-2 podría ser letal para el ser humano por desregular esta vía de protección, generando específicamente regulación descendente de ECA-2, pero no de ECA, por lo que una actividad normal o aumentada por estrés de la ECA, asociada a una menor disponibilidad de ECA-2,podría ser el factor central de la injuria pulmonar (2). Hasta la fecha no se han publicado ensayos clínicos controlados sobre los efectos de las intervenciones con bloqueadores del sistema renina-angiotensina-aldosterona en el contexto de COVID-19, por lo que sólo estudios epidemiológicos retrospectivos y de cohortes permiten especular y comprender la potencial interacción del tratamiento con estos fármacos y la infección por SARS-CoV-2. En un estudio retrospectivo multicéntrico de cohorte realizado en China, se evaluaron 1.128 pacientes hipertensos hospitalizados por haber adquirido COVID-19, 188 de ellos recibían bloqueadores del SRAA, en tanto que 940 sujetos se encontraban naif de tratamiento o recibían otros fármacos; en los primeros, la mortalidad hospitalaria por todas las causas a 28 días fue 3,7 %, vs 9,8 % en los segundos. Se realizó un ajuste multivariado de los resultados, en el que los sujetos que recibían los antagonistas del SRAA tuvieron una reducción significativa del riesgo del 58 %. Posteriormente, se ejecutó un análisis apareado por score de propensión ajustado por efecto de randomización, en el que la reducción del riesgo fue de 63 %. Los autores concluyeron que en pacientes hipertensos enfermos de SARS-CoV-2, el uso previo e intrahospitalario de IECA/ARA2 se asocia a un más bajo riesgo de mortalidad, en consonancia con las especulaciones fisiopatológicas previas. Aceptando que aun después de los ajustes podrían haber subsistido factores de confusión, es muy poco probable que el uso hospitalario de estos fármacos se asocie a un aumento del riesgo de mortalidad (3). En un análisis retrospectivo de 362 pacientes hipertensos internados por COVID-19 en el Hospital Central de Wuhan, China, la mortalidad intrahospitalaria en los que recibían bloqueadores del SRAA fue 21,3 % en contraposición a 18,3 % en 247 sujetos que no recibían estas drogas, la frecuencia de síndrome respiratorio agudo severo y la estadía hospitalaria tampoco mostraron diferencias estadísticamente significativas, por lo que la ausencia de una asociación entre el consumo de IECA / ARA2 y la severidad del distrés respiratorio o la mortalidad en pacientes con COVID-19 fue evidente (4). La mortalidad hospitalaria en la base de datos observacional Surgical Outcomes Collaborative, que incluyó 8910 pacientes internados con diagnóstico de infección por SARS-CoV-2 en 169 hospitales de Asia, Europa y América, determinó que los bloqueadores del SRAA no se asociaban con un mayor riesgo de muerte hospitalaria, tanto en sujetos hipertensos como en no hipertensos. Los factores de riesgo asociados a mayor mortalidad fueron la edad mayor a 65 años, los antecedentes de enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca, o arritmias, y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En consonancia con el estudio de Zhang et al, los pacientes que recibieron IECA tuvieron una reducción estadísticamente significativa de la mortalidad del 67 % (5). En un estudio de casos y controles liderado por Mancia G et al, llevado adelante en la región de Lombardía, Italia, 6272 pacientes con COVID-19 confirmado fueron apareados por edad, sexo y municipio de residencia con 6.015 individuos controles extraídos del sistema de salud regional. En el análisis multivariado de regresión logística, los bloqueadores del SRAA no mostraron un incremento del riesgo de padecer una infección por SARS-CoV-2. Un análisis del subgrupo de pacientes con infecciones graves o fatales tampoco mostró una asociación entre estos fármacos y COVID-19 severo (6). En los registros electrónicos del sistema de salud de la Universidad Langone de New York, 5.894 pacientes tuvieron un test positivo para SARS-CoV-2. En un análisis Bayesiano los investigadores no pudieron demostrar una asociación entre las diversas clases de drogas antihipertensivas, incluidas los bloqueadores del SRAA, y el riesgo de presentar un diagnóstico positivo de la infección ni que esta sea grave cuando se contrae (7).

Consideraciones finales
La infección por SARS-CoV-2 se caracteriza por un proceso inflamatorio agudo y desadaptación de la inmunidad severos. El sistema renina-angiotensina- aldosterona, a través de la enzima conversora de angiotensina 2 y su receptor putativo, está fuertemente ligado al proceso infeccioso. Se han publicado diversas especulaciones respecto al rol de los bloqueadores de este sistema humoral y tisular en el contexto de COVID-19; sin embargo, la ausencia de ensayos clínicos controlados en la temática, sumada a las evidencias de estudios epidemiológicos, en los que al menos se ha observado una ausencia de efectos deletéreos de estos fármacos, sustenta la necesidad de continuar su administración, basada en los fuertes antecedentes de sus efectos benéficos en prevención primaria y secundaria, en insuficiencia cardíaca y enfermedad coronaria.
BIBLIOGRAFIA Chistiakov DA, Bobryshev YV, Nikiforov NG, et al. Macrophage phenotypic plasticity in atherosclerosis: the associated features and the peculiarities of the expression of inflammatory genes. Int J Cardiol 2015; 184: 436 – 445 Zhang H, Menninger JM, Li Y, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med 2020; 46: 586 – 590.
Zhang P, Zhu L, Cai J, et al. Association of Inpatient Use of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin II Receptor Blockers with Mortality among Patients With Hypertension Hospitalized With COVID-19. Circulation Research 2020; DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.120.317134 Li J, Wang X, Chen J, et al. Association of Renin-Angiotensin System Inhibitors with Severity or Risk of Death in Patients With Hypertension Hospitalized for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020 doi:10.1001/jamacardio.2020.1624 Mehra MR, Desai SS, Kuy S, et al. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa2007621

Palabras Clave
sistema renina-angiotensina-aldosterona, COVID-19, SARS-CoV-2
Especialidades
C.gif I.gif      F.gif MI.gif
Informe
Autor del artículo original
SD Solomon
Columnista Experto de SIIC
Institución:
Boston EE.UU.

Importancia de los Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la Pandemia por COVID-19
En pacientes con cuadros clínicos estables se debe continuar con los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, debido a las consecuencias no deseadas de interrumpir prematuramente tratamientos eficaces.


Publicación en siicsalud
http://www.siicsalud.com/des/resiiccompleto.php/163281

Comentario
Autor del comentario
Eduardo Rivas Estany 
Presidente, Sociedad Cubana de Cardiología, La Habana, Cuba


El artículo “Inhibidores del Sistema Renina–Angiotensina–Aldosterona en Pacientes con Covid-19” publicado en The New England Journal of Medicine1 en abril 23 pasado, escrito por científicos de renombre internacional de los Estados Unidos y del Reino Unido. Su principal objetivo ha sido actualizar la conducta y tratamiento de los pacientes portadores de Covid-19 con las drogas conocidas como inhibidores del Sistema Renina–Angiotensina–Aldosterona (SRAA), así como sus efectos en estos casos. Desde que se produjo el brote de neumonía causada por un nuevo coronavirus en Wuhan, China, en diciembre de 2019, la enfermedad se ha extendido rápidamente por todo el mundo. Después de la identificación del virus (SARS-CoV-2), la Organización Mundial de la Salud (OMS) la denominó como enfermedad por coronavirus 2019 (Covid-19) y
pronto el brote fue declarado Emergencia de Salud Pública (pandemia). Desde entonces se ha presentado un desafío sin precedentes a los científicos de todo el mundo intentando identificar drogas efectivas para la prevención y tratamiento de tal enfermedad.
Los autores de este artículo manifiestan que tanto el virus denominado SARS-CoV-1 causante de la epidemia conocida por SARS entre 2002 y 2004, como el SARS-CoV-2, responsable de la actual pandemia, interactúan con el SRAA mediante la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ECA2) la cual actúa como un receptor para ambos virus SARS.2,3 Dicha interacción viral y enzimática se propone como un factor que incrementa la capacidad infectiva del virus lo que ha producido preocupaciones sobre el empleo de los inhibidores del SRAA que al producir variación en la expresión de ECA2 pudiera ser responsable de la alta virulencia de la actual pandemia por Covid-19.4-6 Debido a ello en algunos lugares se ha planteado la interrupción del tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) y con bloqueadores de los receptores de la angiotensina (BRAs), tanto en el marco de la Covid-19 sospechada como profilácticamente. En el texto se incluye una Figura donde se expone gráfica y didácticamente la interacción entre el SARS-CoV-2 y el SRAA.
Los autores además plantean que actualmente hay pocos datos que apoyen o refuten la mencionada hipótesis y por el contrario proponen como alternativa que la ECA2 puede ser beneficiosa en pacientes con daño pulmonar y que además puede ser peligroso retirar los inhibidores del SRAA en casos con Covid-19 sospechado o confirmado de alto riesgo. Reportes iniciales efectuados en China llamaron la atención sobre la elevada frecuencia de hipertensión arterial entre los pacientes con Covid-19, con una prevalencia de 15%, sin embargo otros factores que coexistieron, como la edad, parecen haber sido más frecuentes aun en aquellos casos con peor evolución, incluso entre los que fallecieron. Por tanto la edad, más que la probable indicación de inhibidores del SRAA en estos casos hipertensos, parece determinante teniendo en cuenta además la baja frecuencia de indicación de estos medicamentos en la población general en China.7,8
Después de analizar los efectos de la interrelación entre el SARS-CoV-2 y el SRAA se concluyó que se necesitan nuevas investigaciones en humanos que definan mejor tales efectos pues los estudios actuales ofrecen resultados heterogéneos y en ocasiones contradictorios.9,10 También se señaló que los IECAs en uso clínico no afectan directamente la actividad de la ECA2.11

Los autores plantean que a pesar de las incertidumbres relacionadas con la regulación farmacológica de la ECA2 y su probable influencia con la infectividad del SARS-CoV-2 es arriesgado retirar los inhibidores del SRAA en pacientes que se encuentran en condición clínica estable por los daños potenciales que se pueden producir.
La Covid-19 es particularmente severa en pacientes con enfermedad cardiovascular de base, los que pueden desarrollar daño adicional del miocardio durante la virosis. Los inhibidores del SRAA protegen el miocardio y el riñón, al retirarlos puede haber descompensación clínica, sobre todo en pacientes de alto riesgo. Más aun conociendo que la prevalencia de insuficiencia cardíaca en pacientes con Covid-19 en estado crítico puede ser elevada (>40%), según se ha reportado en Estados Unidos.12 Los autores confirman que la retirada abrupta de los inhibidores del SRAA en pacientes de alto riesgo, incluyendo a aquellos con infarto del miocardio o con insuficiencia cardíaca, puede resultar en una inestabilidad clínica con una evolución con resultados adversos. Por tanto, hasta que haya nuevos datos disponibles, se plantea que los inhibidores del SRAA deben ser mantenidos en pacientes estables en riesgo o sospechosos de Covid-19.
Dicha afirmación coincide con la recomendación del Panel de Expertos del National Institutes of Health (NIH), de Estados Unidos13 y de otras importantes sociedades cardiológicas internacionales14 que también recomiendan mantener los IECAs o los BRAs en pacientes con Covid-19 que los tengan previamente prescritos por ser portadores de enfermedad cardiovascular o alguna otra indicación, sin embargo no se recomiendan aun como forma de tratamiento de la Covid-19.
La pandemia por Covid-19 representa la mayor crisis sanitaria global de la actual generación. Ninguna terapia ha demostrado ser efectiva hasta este momento y la mejor estrategia de prevención para futuras epidemias sería el desarrollo de una vacuna que produzca protección inmunitaria a largo plazo, sin embargo aun se requieren de 12 a 18 meses para difundirla ampliamente.15 Por tanto, el manejo actual recomendado sigue siendo la aplicación de medidas de prevención y control para evitar el brote y sus consecuencias, así como medidas de apoyo y sostén en presencia de complicaciones.
Referencias: Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020;382:1653-9 Li W, Moore MJ, Vasilieva N, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature 2003; 426: 450-4.
Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARSCoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020 March 4 (Epub ahead of print).
Sommerstein R, Grani C. Preventing a COVID-19 pandemic: ACE inhibitors as a potential risk factor for fatal COVID-19. BMJ 2020; 368: m810 (https://www .bmj .com/ content/ 368/ bmj .m810/ rr -2).
Esler M, Esler D. Can angiotensin receptor-blocking drugs perhaps be harmful in the COVID-19 pandemic? J Hypertens 2020 March 11 (Epub ahead of print).
Diaz JH. Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the risk of severe COVID-19. J Travel Med 2020 March 18 (Epub ahead of print).
Wang Z, Chen Z, Zhang L, et al. Status of hypertension in China: results from the China Hypertension Survey, 2012-2015. Circulation 2018; 137: 2344-56.
Lu J, Lu Y, Wang X, et al. Prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in China: data from 1·7 million adults in a population-based screening study (China PEACE Million Persons Project). Lancet 2017; 390: 2549-58.
Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, et al. Effect of angiotensin- converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin-converting enzyme 2. Circulation 2005; 111: 2605-10.
Burchill LJ, Velkoska E, Dean RG, et al. Combination renin-angiotensin system blockade and angiotensin-converting enzyme 2 in experimental myocardial infarction: implications for future therapeutic directions. Clin Sci (Lond) 2012; 123: 649-58.
Rice GI, Thomas DA, Grant PJ, et al. Evaluation of angiotensin-converting enzyme (ACE), its homologue ACE2 and neprilysin in angiotensin peptide metabolism. Biochem J 2004; 383: 45-51.
Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020 March 19 (Epub ahead of print).
NIH Panel Issues Guidelines for COVID-19 Treatment, April 22, 2020, https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ visitado: mayo 2, 2020.
American College of Cardiology. HFSA/ACC/AHA statement addresses concerns re: using RAAS antagonists in COVID-19. 2020. Available at: https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/17/08/59/hfsa-acc-aha-statement-addresses-concerns-re-using-raas-antagonists-in-covid-19. visitado: mayo 2, 2020.
Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). A Review. JAMA. Published online April 13, 2020. doi:10.1001/jama.2020.6019. visitado: mayo 2, 2020.
Abreviaturas:
SRAA: Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona ECA2: Enzima convertidora de la angiotensina 2 IECAs: Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina BRAs: Bloqueadores de los receptores de la angiotensina

Palabras Clave
sistema renina-angiotensina-aldosterona, COVID-19, SARS-CoV-2
Especialidades
C.gif I.gif      F.gif MI.gif
Informe
Autor del artículo original
SD Solomon
Columnista Experto de SIIC
Institución:
Boston EE.UU.

Importancia de los Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la Pandemia por COVID-19
En pacientes con cuadros clínicos estables se debe continuar con los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, debido a las consecuencias no deseadas de interrumpir prematuramente tratamientos eficaces.


Publicación en siicsalud
http://www.siicsalud.com/des/resiiccompleto.php/163281

Comentario
Autor del comentario
Marcelo Trivi 
Jefe, Instituto Cardiovascular de Buenos Aires, Ciudad de Buenos Aires, Argentina


El Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA) ha cobrado gran importancia en Medicina en las últimas décadas, tanto desde su importancia fisiopatológica, como por la posibilidad de interferir en su funcionamiento, en especial contrarrestando sus efectos en el sistema cardiovascular y renal. En la actual pandemia COVID-19, a pesar de que la enfermedad es una virosis del aparato respiratorio, es más grave en cardiópatas e hipertensos, entre otros. Esta mayor gravedad se atribuye en parte al mecanismo de infección viral que involucra al SRAA, más específicamente a la Enzima Convertidora de Angiotensina 2 (ACE2), que actúa como receptor de las “espículas”del coronavirus.
La hipótesis del daño de los antihipertensivos
Este compromiso del SRAA ha llevado a postular que el uso de bloquantes de este sistema, más
específicamente los Inhibidores de la Enzima Convertidora de la Angiotensina (IECA) y/o los Antagonistas del Receptor de la Angiotensina II (ARA II) podrían tener favorecer la infección viral y por ende convendría reemplazarlos por otro tipo de antihipertensivos. Una carta de lectores de Lancet de Medicina Respiratoria publicada on line el 11 de marzo del corriente (1) sugiriendo ese reemplazo, generó un mar de dudas entre los pacientes y los médicos.
La negación de la hipótesis
Rápidamente, las sociedades de cardiología e hipertensión de todo el mundo salieron a contradecir esta postura y ratificar la necesidad de continuar el tratamiento recomendado con esos fármacos. El tema fue abordado además, por las principales revistas científicas de Medicina. Más precisamente , la publicación el 30 de marzo del informe especial de Muthiah Vaduganathan (2) , que incluye colaboradores tan destacados como John McMurray y Marc Pfeiffer, del New England Journal of Medicine (una de las revistas científicas más prestigiosas) trajo mucha claridad al tema. El informe especial sobre inhibidores del SRAA en pacientes con COVID-19
Plantea sus discrepancias con la hipótesis del daño y por el contrario propone que estos fármaco podrían ser beneficiosos, más que perjudiciales. Plantea que la elevada coexistencia con hipertensión podría estar asociada a la edad, que es claramente el principal predictor de evolución desfavorable. Destaca el rol, hasta hoy poco conocido, de la ACE2: es una enzima contrarreguladora que principalmente degrada la angiotensina II y por ende contrarresta la acción del SRAA. Se expresa en riñón, corazón, intestino y epitelio alveolar pulmonar, en especial a nivel de la membrana celular, con mínimos niveles circulantes. Ni los IECA ni los ARA II no afectan su actividad en animales ni en el uso clínico.
Mecanismo de la infección celular
El virus SARS-CoV-2 (virus de COVID-19) se une la ACE 2 de la membrana (que actúa como receptor de sus e¨spículas) y el complejo virus receptor sufre endocitosis, provocando una regulación en menos¨de la expresión de la ACE 2, de manera que la enzima es incapaz de ejercer su efecto protector (vasodilatador, antiinflamatorio, etc) y favorece la activación local del SRAA. En estudios experimentales, el uso de bloqueantes del SRAA puede evitar el daño pulmonar de este virus y otros, como el de la influenza o el sincicial respiratorio. El uso de ACE 2 recombinante también parece tener efectos beneficiosos y hay estudios que ya lo están ensayando en pacientes COVID-19.
Mantenimiento del tratamiento inhibidor del SRAA
Más allá de los planteos teóricos hay un claro y demostrado riesgo de suspender los bloqueantes del SRAA en los pacientes que los reciben. Estas drogas tienen conocidos efectos beneficiosos sobre el corazón y el riñón, y justamente los reciben los pacientes con enfermedades cardiovasculares, donde el COVID-19 es particularmente grave. La prevalencia de insuficiencia cardíaca parece ser elevada en pacientes con formas graves de COVID-19. La suspensión de los bloqueantes del SRAA ha sido claramente perjudicial en diversos estudios de pacientes con insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio. Además el cambio por otro agente antihipertensivo es desafiante, puede requerir controles cercanos para evitar un efecto rebote, y la inestabilidad de la presión arterial se ha asociado a eventos cardíacos y renales. Recientemente se ha publicado, también en New England Journal of Medicine, un análisis de las historias clínicas de 8910 pacientes internados por Covid-19 en 169 hospitales de Asia, Europa y Norte América, que revela claramente que la enfermedad cardiovascular se asocia a incremento de mortalidad hospitalaria y que el pretratamiento con bloqueantes del SRAA no se asocia a mayor mortalidad. Por el contrario el uso de IECA o estatinas parece beneficioso (3). Otros 2 artículos de miles de pacientes en Italia (4) y USA (5) también concluyen en la falta de daño, aunque no confirman los efectos beneficiosos. Conclusiones
En base a la evidencia disponible, y más allá de los planteos teóricos sobre que los bloqueantes del SRAA podrían favorecer la infección viral o la severidad de la misma en COVID-19, los autores consideran que estas drogas deberían continuarse (y no suspenderse ni cambiarse) en pacientes estables, una postura que es apoyada unánimente por numerosas sociedades científicas nacionales e internacionales. Bibliografía Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection?. Lancet Respir Med. 2020;8(4):e21. doi:10.1016/S2213-2600(20)30116-8 Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, McMurray JJV, Pfeffer MA, Solomon SD. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2020;382(17):1653-1659. doi:10.1056/NEJMsr2005760 Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–angiotensin–aldosterone system blockers and the risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2006923.
Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors and risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2008975.

Palabras Clave
sistema renina-angiotensina-aldosterona, COVID-19, SARS-CoV-2
Especialidades
C.gif I.gif      F.gif MI.gif
Informe
Autor del artículo original
SD Solomon
Columnista Experto de SIIC
Institución:
Boston EE.UU.

Importancia de los Inhibidores del Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona en la Pandemia por COVID-19
En pacientes con cuadros clínicos estables se debe continuar con los inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, debido a las consecuencias no deseadas de interrumpir prematuramente tratamientos eficaces.


Publicación en siicsalud
http://www.siicsalud.com/des/resiiccompleto.php/163281

Comentario
Autor del comentario
Ricardo León de la Fuente 
Jefe, Hospital Papa Francisco, Salta, Argentina


En este reporte especial se describe el funcionamiento del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), y su posible relación con la infección humana por el coronavirus SARS-CoV-2.
El SARS-CoV-2 es el agente causal de la pandemia por este coronavirus 2019 (COVID-19), y a medida que esta se propaga por el mundo, se ha demostrado que los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida, incluida la hipertensión arterial, tienen un riesgo desproporcionadamente mayor.1,2 Se encontró en estos pacientes mayor incidencias de arritmias, síndromes coronarios agudos y eventos relacionados con insuficiencia cardíaca. Sumado a ello, se ha generado una creciente preocupación por el posible efecto deletéreo del uso de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA) en este contexto clínico,
que podrían contribuir a la de severidad y peor pronóstico de la enfermedad en pacientes con COVID-19.3
Se ha demostrado que el SARS-CoV-2 se introduce en el huésped mediante el uso de la enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2) como su receptor celular. La ECA es una aminopeptidasa unida a la membrana celular que se encuentra distribuida en humanos, y se expresa predominantemente en células alveolares tipo II, en corazón, intestino, riñón y corazón.4 La entrada del SARS-CoV-2 en células humanas se ve facilitada por la interacción de un receptor de unión en el ectodominio de una glicoproteina presente en las espículas virales, con el receptor ACE2,5 y luego el virus es internalizado por endocitosis. Existe evidencia experimental en animales, que sugiere que tanto los IECA como los ARA pueden inducir una expresión aumentada de los ACE2 en otros tejidos más allá de los vasos pulmonares.6 Sin embargo, los resultados en humanos muestras resultados discrepantes en cuanto que la actividad plasmática de los receptores ACE2 en pacientes con insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria y fibrilación auricular, no es significativa mayor en quienes están tomando IECA o ARA. Por todo ello, surge la preocupación y se ha planteado la pregunta de si uno debe hacer alguna recomendación en cuanto al uso de los IECA y ARA.7 Lamentablemente se carece de información sobre el efecto de los IECA, ARA o de cualquier otro bloqueador del SRAA, en la expresión de los receptores ACE2 en el tejido pulmonar humano, ni tampoco disponemos de trabajos científicos que muestren que la posible modificación de los niveles de la actividad de los ACE2 se convierta en facilitadores para un mayor compromiso y entrada de la proteína espigada del SARS-CoV-2.
Se vio que luego de la unión de la espícula del SARS-Cov-2 se genera una regulación hacia abajo de los receptores ACE2 en la superficie celular, y la replicación viral consecuente contribuye a reducir aún más la expresión de los ACE2 de membrana.8 Esta baja de expresión de los receptores ACE2, facilita la infiltración por neutrófilos y el incremento en los niveles de angiotensina II y de la activación del SRAA, lo cual parece estar directamente relacionado con la carga viral y el grado del daño pulmonar. La aplicación de ACE2 recombinante, pareciera revertir el proceso del daño pulmonar severo causado por otras infecciones virales.9 La desregulación de los ACE2 podría atenuar también en teoría, la cardioprotección en el contexto del frecuente compromiso miocárdico y hemodinámico10que sufren los pacientes infectados por SARS-CoV-2.
A pesar de todas estas incertidumbres teóricas sobre si el uso de los distintos bloqueadores del SRAA pueden influir en la infectividad del SARS-CoV-2, si existe un claro potencial de daño relacionado con la suspensión de estos fármacos en pacientes en condiciones estables. Existe suficiente evidencia científica, que muestran el daño relacionado con la suspensión del tratamiento con IECA en pacientes con insuficiencia cardiaca y con infarto de miocardio; dos entidades que frecuentemente pueden presentarse en pacientes con COVID-19.11,12
Tres estudios recientemente publicados, observacionales y multinacionales,13-15 que incluyeron entre los tres más de 25 000 pacientes hospitalizados con COVID-19, demostraron que la presencia de enfermedad cardiovascular es un factor de riesgo independiente de mortalidad hospitalaria, y no se encontró ninguna asociación potencialmente perjudicial entre los IECA o ARA y el peor pronóstico en este contexto. Es de notar que uno de estos trabajos13 mostró incluso, una asociación favorable entre el uso de IECA y estatinas con el menor riesgo de muerte en el hospital en comparación con el no uso. En base a las evidencias actuales disponibles, y hasta no disponer de ensayos clínicos randomizados que muestren lo contrario o situaciones de severo colapso hemodinámico en pacientes con SARS-Cov2, los distintos inhibidores del SRAA deben continuarse en todos los pacientes, tanto en los consideradosde altoriesgo para, como en aquellos que ya se encuentran cursando una infección por COVID-19; siendo este estamento abalado por múltiples sociedades científicas. Copyright © SIIC, 2020 Bibliografía: Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med 2020 March 3 (Epub ahead of print).
Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020 March 25 (Epub ahead of print).
Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet RespirMed 2020;8(4):e21-e21.
Nicin L, Abplanalp WT, Mellentin H, et al. Cell type-specific expression of the putative SARS-CoV-2 receptor ACE2 in human hearts. Eur Heart J 2020 April 15 (Epub ahead of print).
Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 2020;181(2):281.e6-292.e6.
5. Ferrario CM, Jessup J, Chappell MC, Averill DB, Brosnihan KB, Tallant EA, Diz DI, Gallagher PE. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on cardiac angiotensin- converting enzyme 2. Circulation 2005;111:2605–10.
Furuhashi M, Moniwa N, Mita T, et al. Urinary angiotensin-converting enzyme 2 in hypertensive patients may be increased by olmesartan, an angiotensin II receptor blocker. Am J Hypertens 2015;28:15-21.
Dijkman R, Jebbink MF, Deijs M, et al. Replication-dependent downregulation of cellular angiotensin-converting enzyme 2 protein expression by human coronavirus NL63. J Gen Virol 2012;93:1924-1929.
Khan A, Benthin C, Zeno B, et al. A pilot clinical trial of recombinant human angiotensin-converting enzyme 2 in acute respiratory distress syndrome. CritCare 2017;21:234-234.
Tan WSD, Liao W, Zhou S, Mei D, Wong W-SF. Targeting the renin-angiotensin system as novel therapeutic strategy for pulmonary diseases. CurrOpinPharmacol 2018;40:9-17.
Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and outcomes of 21 critically ill patients with COVID-19 in Washington State. JAMA 2020 March 19 (Epub ahead of print).
Pflugfelder PW, Baird MG, Tonkon MJ, DiBianco R, Pitt B. Clinical consequences of angiotensin-converting enzyme inhibitor withdrawal in chronic heart failure: a double-blind, placebo-controlled study of quinapril. J Am Coll Cardiol 1993;22:1557-1563.
Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN. Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2007621.
Mancia G, Rea F, Ludergnani M, Apolone G, Corrao G. Renin–angiotensin–aldosterone system blockers and the risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2006923.
Reynolds HR, Adhikari S, Pulgarin C, et al. Renin–angiotensin–aldosterone system inhibitors and risk of Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2008975.

Palabras Clave
sistema renina-angiotensina-aldosterona, COVID-19, SARS-CoV-2
Especialidades
C.gif I.gif      F.gif MI.gif
ua81618
-->