LA INVESTIGACIÓN SOBRE PLANTAS MEDICINALES, UNA ESTRATEGIA RECURRENTE EN LA BÚSQUEDA DE ANTIMALÁRICOS.

Aymé Fernández-Calienes Valdés

BioquímicoInvestigador auxiliar, Salud Pública, Instituto de Medicina Tropical "Pedro Kourí", La Habana, Cuba

La Habana, Cuba (SIIC)

El éxito de la quinina, la artemisina y sus derivados ha demostrado que las plantas medicinales son una fuente de antimaláricos y ha impulsado la estrategia etnofarmacológica para investigar las potencialidades terapéuticas de los componentes químicos de especies vegetales. En estos momentos se estimula el desarrollo de fitomedicamentos, proceso menos costoso y más rápido que el de la obtención de un producto natural purificado.

La primera droga antimalárica conocida se preparó a partir de la corteza del árbol de la quina y se dio a conocer, como tratamiento para fiebres, en 1660. Su principio activo, la quinina, fue por mucho tiempo el único agente antiparasitario efectivo contra la malaria.
A partir de la emergencia de cepas de Plasmodium falciparum resistentes a cloroquina, fármaco antimalárico de primera línea por muchos años, cuya estructura incluye el anillo quinolina de la quinina, comenzó una nueva etapa de intensos esfuerzos por encontrar medicamentos para controlar la enfermedad. En ese momento se usaba en Asia la artemisina, una lactona sesquiterpénica, que se aisló de la planta Artemisia annua en el curso de una investigación de sustancias medicinales de plantas empleadas en China. A. annua había sido utilizada por más de 2 000 años para el tratamiento de la malaria.
Actualmente, todas las terapias recomendadas por la Organización Mundial de la Salud incluyen derivados de artemisina en combinación con otros fármacos. Sin embargo, su eficacia se está viendo comprometida ante la aparición de cepas de P. falciparum con baja respuesta clínica al tratamiento, lo cual constituye una alerta sobre la futura aparición de resistencia. Esta situación hace necesarias con urgencia nuevas opciones terapéuticas.
El éxito de los vegetales como fuentes de antimaláricos continúa estimulando la investigación sobre plantas medicinales. Este proceso comienza con la selección de las especies a estudiar. La estrategia que explota la información etnomédica provee los resultados más fructíferos. Según Bourdy y colaboradores (2008), el método ideal debe estar basado en observaciones clínicas: “evidencia clínica de malaria, acoplada con evidencia clínica de la actividad del tratamiento tradicional”.
En una amplia compilación de especies acotadas en la literatura para el tratamiento de la malaria y la fiebre, efectuada por Willcox y Bodeker (2004), se informaron 1 277 especies de plantas pertenecientes a 160 familias. Solamente en la región del Amazonas se registraron 956 especies de 140 familias con estas aplicaciones. Ante un número tan grande de especies por estudiar, se propone una clasificación que prioriza aquellas empleadas específicamente contra la malaria (en los casos en que se pueda definir bien el término) por la mayor parte de la población estudiada y, de éstas, las utilizadas en mayor cantidad de poblaciones, o sea, la frecuencia en que se cita el empleo del medicamento en estudios etnobotánicos.
Una vez seleccionadas las especies, se impone la evaluación de su seguridad y eficacia como antimalárico. Después de colectar la parte de la planta utilizada originalmente en el medicamento, sigue la preparación del material, la evaluación de su acción antiplasmodial mediante modelos farmacológicos y, finalmente, la validación clínica mediante ensayos clínicos.
Para el trabajo en el laboratorio se preparan preliminarmente extracciones en etanol o metanol, lo cual dista del procedimiento que se utiliza en la preparación de los fármacos pero evita la contaminación de las muestras y permite obtener un amplio espectro de sustancias químicas. Las muestras se concentran para facilitar la detección de sustancias activas que están en muy bajas concentraciones en los extractos.
Las plantas medicinales se utilizan principalmente para tratar los síntomas de la enfermedad, lo cual se explica por una acción directa sobre estadios intraeritrocitarios del parásito. El modelo más utilizado para evaluar esta acción es el cultivo de estadios intraeritrocitarios de P. falciparum, único Plasmodium humano que sobrevive indefinidamente en condiciones de cultivo manteniendo un ciclo intraeritrocitario. Esto limita las investigaciones en otras especies, aunque también se han logrado realizar evaluaciones con P. vivax. En algunos lugares se refiere la utilización de algunas plantas para prevenir en vez de curar la malaria. En la validación de este uso se emplean otros modelos farmacológicos más complejos que permiten evaluar la actividad de la preparación sobre el estadio infectante transmitido por el mosquito al picar, el esporozoito. Ante la posibilidad de que la actividad antiplasmodial se deba a un efecto citotóxico inespecífico, se debe determinar en paralelo la acción de las preparaciones vegetales sobre líneas celulares humanas.
Los ensayos in vivo utilizando modelos de malaria en roedores son indispensables en la confirmación de los candidatos a fármacos activos in vitro y son muy útiles para validar el uso de un medicamento herbáceo al permitir obtener información sobre eficacia, biodisponibilidad y seguridad del producto. Por otra parte, permiten la evaluación de productos inmunomoduladores sobre el modelo murino de malaria cerebral.
La ruta convencional, cuando los ensayos farmacológicos son satisfactorios, es someter los extractos crudos a un procedimiento de fraccionamiento guiado por bioensayos, con el propósito de aislar el o los componentes activos. Este es un proceso costoso, lento y con baja probabilidad de éxito pues muchos extractos prometedores se van descartando; en el caso de poder aislar el compuesto activo, éste debe cumplir varios requisitos en cuanto a seguridad, biodisponibilidad y eficacia antes de considerarse candidato para fármaco. Entre las variadas razones que justifican los fallos para aislar los componentes activos de un extracto, se mencionan la dependencia climática y ecológica de la composición de un extracto, la labilidad del componente antimalárico y la presencia de interacciones sinérgicas entre componentes de baja o moderada actividad. A lo largo de la historia se han podido aislar, a partir de extractos de poco más de 300 especies de plantas, cerca de mil compuestos con algún grado de actividad antimalárica; no obstante, la gran mayoría ha tenido que ser descartada. Por ejemplo, desde 1996, ningún compuesto nuevo, extraído de fuentes naturales, ha sido aprobado para uso clínico y sólo un compuesto, el ácido elágico, ha mostrado actividad in vitro potente, baja citotoxicidad, buena selectividad y valores interesantes de eficacia in vivo usando el modelo en roedores. Es por ello que podría considerarse un candidato a ser elaborado como fármaco.

Ante esta problemática se están promoviendo iniciativas que permiten utilizar fitomedicamentos como alternativas terapéuticas. Se ha propuesto una metodología para calcular el puntaje de cada fármaco herbáceo según la información etnobotánica y de laboratorio, de manera que sea posible predecir la seguridad y la eficacia clínica de las plantas antimaláricas. En Mali, se identificó la decocción de Argemone mexicana como el medicamento más eficaz entre 66 estudiados. Al realizar un ensayo clínico aleatorizado y controlado, el grupo tratado con esta preparación herbácea manifestó una eficacia comparable a la del grupo que recibió drogas combinadas con artemisina. En estos momentos, se propone probar a pequeña escala una política de salud que incluye la decocción de A. mexicana para el tratamiento de la malaria en pacientes mayores de 5 años en áreas de alta transmisión, y así reservar la terapia con fármacos combinados con artemisina para los niños menores de 5 años. Existen otros fitomedicamentos creados para combatir la malaria en otros países africanos, pero su eficacia y seguridad sólo se han demostrado en ensayos clínicos preliminares, lo que ha impedido su inclusión en las políticas de control o eliminación de la malaria. La experiencia de Mali siguiendo la estrategia de la “farmacología inversa” (comenzar por la evidencia clínica) debe extenderse a otros lugares, de manera tal de facilitar el hallazgo de nuevos fitomedicamentos que pudieran elaborarse más rápido y a un menor costo que si se tratara de nuevos compuestos químicos, debido a la disponibilidad de información preliminar sobre su seguridad y eficacia.

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