Introducción

El riesgo de osteoporosis (OP) y de fracturas por fragilidad está aumentado en los pacientes con disminución de la función renal, en quienes el tratamiento puede complicarse, ya que la mayoría de los fármacos disponibles en la actualidad han sido aprobados para personas con función renal normal. Las valoraciones de la densidad mineral ósea (DMO) y de los marcadores de recambio óseo no se consideran apropiadas para los sujetos con enfermedad renal crónica (ERC). La probabilidad de enfermedad ósea adinámica, con disminución del recambio óseo en asociación con el uso de fármacos que inhiben la resorción ósea, y el depósito extraesquelético de calcio en los vasos sanguíneos son preocupaciones particulares en este sentido. No obstante, la OP debe ser tratada en los pacientes con ERC con la finalidad de reducir el riesgo de fracturas.

El denosumab ha sido aprobado para el tratamiento de la OP. Se administra en dosis de 60 mg por vía subcutánea cada 6 meses, y no se elimina por vía renal, de modo que sería seguro en pacientes con ERC. Sin embargo, se dispone de pocos estudios que avalen el uso de denosumab en individuos con tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min. Tanto la hipocalcemia inmediatamente después de la inyección de denosumab como el aumento del riesgo de fracturas de los cuerpos vertebrales después de la interrupción de este fármaco son aspectos que merecen especial atención, en el contexto del tratamiento con denosumab en sujetos con disfunción renal. Por lo tanto, el objetivo de este estudio realizado con pacientes asistidos en la clínica ambulatoria de OP del departamento de endocrinología del Hospital Bispebjerg de la Universidad de Copenhague, Dinamarca, fue conocer los efectos y los efectos secundarios del tratamiento con denosumab en individuos con estas características. Los enfermos recibieron, también, suplementos de calcio y vitamina D₃, a menos que estuviera contraindicado.

Pacientes y métodos

Se analizaron pacientes que recibieron denosumab como terapia de primera línea, entre 2012 y 2021. Todos presentaban OP y fueron tratados con denosumab debido a la disminución de la función renal. Para el estudio observacional se tuvieron en cuenta los puntajes T de DMO de la columna lumbar anteroposterior y de la cadera; los niveles séricos de calcio iónico, fosfato y parathormona (PTH), y la TFGe, valorada al inicio y hasta los 14 días después de la inyección de denosumab.

Resultados

Se identificaron 145 pacientes y se analizaron 75 que habían recibido tratamiento con denosumab al menos una vez. La TFGe promedio fue de 34 ml/min (entre 9 y 50 ml/min). El 61% de los pacientes tenía una TFGe de 30 a 44 ml/min, y el 25% presentaba una TFGe de 15 a 29 ml/min. Tres participantes estaban en hemodiálisis, y uno había sido sometido a trasplante de riñón.

En la primera valoración, la mediana de edad de los pacientes fue de 85 años (entre 45 y 103 años), con proporción mujer/hombre de casi 2:1. En los individuos con TFGe < 30 ml/min, la edad promedio fue de 84 años y el 81% eran mujeres, mientras que en los pacientes con TFGe > 30 ml/min, la edad promedio fue de 85 años y el 47% eran mujeres.

Antes del tratamiento con denosumab, los puntajes T promedio de DMO fueron de -2.0 en la columna lumbar y -2.7 en la cadera. El 95% de los pacientes había tenido fracturas de baja energía, y algunos habían sufrido fracturas múltiples. El 79% de las fracturas fueron de cuerpos vertebrales o de cadera. El 36% de los participantes presentaban enfermedad aterosclerótica (cardiopatía isquémica, infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular y deficiencia arterial periférica) antes del tratamiento con denosumab. Con excepción de un paciente, el resto presentaba niveles de PTH en el rango de normalidad o por encima del límite superior del rango de referencia del ensayo. El 15% tenía niveles altos de fosfato, mientras que el 44% presentaba niveles de calcio sérico por debajo del límite inferior del rango de referencia. La duración promedio del tratamiento con denosumab fue de 5.3 años (entre 1.5 y 10 años). Un total de 62 (83%) pacientes mantuvieron el tratamiento con denosumab durante el seguimiento, mientras que 13 (17%) lo interrumpieron: 4 por disminución de la función renal, 5 por hipocalcemia, 2 por inasistencia y en uno la interrupción obedeció a la edad (99 años). Ningún participante recibió otros tratamientos para la OP después de la interrupción del denosumab.

Durante el seguimiento se dispuso de mediciones de la DMO por absorciometría e rayos X de energía dual para 27 pacientes (6 hombres y 21 mujeres); 12 sujetos tuvieron puntajes T de DMO falsamente elevados debido a cambios degenerativos en la columna lumbar, por lo que fueron excluidos del análisis. Durante el seguimiento, los puntajes T promedio de DMO en la columna lumbar y la cadera fueron de -2.6 y -2.7, respectivamente, valores equivalentes a un incremento anual del 12% y del 7% en la columna lumbar y la cadera, en ese orden, en comparación con los puntajes T de DMO antes del tratamiento con denosumab.

En total de 15 pacientes (20%) presentaron nuevas fracturas durante el seguimiento; 12 sujetos continuaban tratados con denosumab, mientras que 3 presentaron nuevas fracturas después de la interrupción del tratamiento con el fármaco. Un total de 16 (21%) pacientes tuvieron hipocalcemia bioquímica después de la inyección de denosumab; la mayoría de ellos estaban asintomáticos. Cinco (7%) individuos refirieron síntomas de hipocalcemia (calcio iónico de entre 0.82 y 1.03 mmol/l), como parestesias periféricas y vómitos, y 3 (4%) debieron ser internados. El nivel de calcio iónico en los sujetos internados fue de entre 0.82 y 0.99 mmol/l; la TFGe fue de 28, 38 y 45 ml/min, respectivamente. Cinco pacientes habían suspendido el tratamiento con denosumab por hipocalcemia, 3 por internación, uno por síntomas y uno por hipocalcemia asintomática (niveles de calcio iónico de 0.99 mmol/l).

Un paciente había sido sometido a cirugía vascular debido a deficiencia arterial periférica un mes después de la primera administración de denosumab, mientras que a otro se le diagnosticó angina de pecho dos años y medio después del tratamiento con denosumab. Tres participantes sufrieron accidentes cerebrovasculares, después de 3 meses, un año y medio y 7 años de tratamiento con denosumab, respectivamente, y un sujeto presentó infarto agudo de miocardio después de 2 años de tratamiento con el fármaco. Cuatro de estos seis pacientes tenían enfermedad aterosclerótica antes del tratamiento con denosumab.

Un total de 23 individuos (31%) fallecieron durante el seguimiento. Estos pacientes habían sido tratados con denosumab durante 1.7 años en promedio. La mortalidad obedeció a complicaciones después de fracturas de cadera de baja energía (n  = 2), paro cardíaco (n  = 2), infarto agudo de miocardio (n  = 2), accidente cerebrovascular (n  = 1) e insuficiencia cardíaca (n  = 1). La mayoría de las muertes de causas cardiovasculares ocurrieron en sujetos con enfermedad cardiovascular conocida (5 de 6).

Conclusión

Los resultados de este estudio sugieren que el tratamiento con denosumab en pacientes con OP, función renal disminuida (TFGe 9-50 ml/min) y niveles de PTH normales o altos, sería, en general, bien tolerado, con mejora de la DMO y con disminución del riesgo de nuevas fracturas.