Introducción
Según los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM) o la International Classification of Diseases, la ansiedad no es un síntoma característico del trastorno depresivo mayor (TDM); sin embargo, está presente en un porcentaje considerable de pacientes. La respuesta y la remisión son más difíciles de lograr en pacientes con TDM y ansiedad comórbida, en comparación con aquellos que solo tienen TDM. Asimismo, la comorbilidad se acompaña de síntomas más graves, mayor compromiso funcional, deterioro de la calidad de vida y respuesta menos favorable al tratamiento.
La vortioxetina es un agente antidepresivo, eficaz y bien tolerado. Los estudios controlados con placebo refirieron una relación entre la dosis y la respuesta, en términos de la mejoría de los síntomas de depresión y ansiedad, en el contexto del tratamiento con dosis de entre 5 y 20 mg por día. En un estudio de dosis flexible y con control activo también se refirieron efectos ansiolíticos para la vortioxetina, en dosis de entre 10 y 20 mg por día, respecto de agomelatina en dosis de entre 25 y 50 mg diarios, en pacientes con TDM sin respuesta favorable al tratamiento de primera línea con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), o con inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSA). En el presente análisis actualizado con los datos agrupados de 5 ensayos se analizan la eficacia y la seguridad de la vortioxetina.
Métodos
Se llevó a cabo un análisis conjunto con los datos de cuatro estudios de dosis fija, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, y de ocho semanas de duración, en los cuales se evaluaron los efectos de la vortioxetina en dosis de hasta 20 mg por día, en pacientes con TDM. Todos los pacientes tenían diagnóstico primario de TDM, según los criterios del DSM, y cursaban un episodio de depresión mayor. Los pacientes fueron asignados de manera aleatoria al tratamiento con vortioxetina en dosis de 15 o 20 mg por día (con dosis inicial de 10 mg por día durante la primera semana y con la dosis asignada durante las 7 semanas restantes). Separadamente se analizaron los datos de un estudio aleatorizado, a doble ciego y con control activo de 12 semanas de duración con vortioxetina en dosis flexibles (10 a 20 mg por día), en comparación con agomelatina (25 a 50 mg diarios) en pacientes con TDM, sin respuesta adecuada a la monoterapia de primera línea con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina o un inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, en una dosis aprobada, durante al menos 6 semanas. Los síntomas de depresión y ansiedad se evaluaron con la Montgomery–Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) y con la Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A), respectivamente. El funcionamiento global se valoró con la Sheehan Disability Scale (SDS); en el estudio de dosis flexible, el funcionamiento también se evaluó con la Depression and Family Functioning Scale (DFFS), en tanto que la calidad de vida se analizó con el EuroQol Five Dimensions (EQ-5D). Para los análisis, solo se consideraron los pacientes con niveles elevados de ansiedad, es decir con 20 puntos o más en la HAM-A. La respuesta se definió en presencia de una disminución ≥ 50 % en la puntuación total de la MADRS o la HAM-A desde el inicio, en tanto que la remisión se alcanzó con una puntuación total de la MADRS o de la HAM-A ≤ 10. La seguridad y la tolerabilidad se evaluaron en todos los pacientes tratados. Resultados
Los cuatro estudios de dosis fijas incluyeron 1975 pacientes; 842 de ellos (42.6 %) tenían una puntuación total HAM-A ≥ 20 al inicio del estudio y fueron incluidos en el análisis de seguridad (261 en el grupo de placebo y 60, 125, 140 y 256 en los grupos de vortioxetina en dosis de 5, 10, 15 y 20 mg por día [V5, V10, V15 y V20, respectivamente]). Para el conjunto completo de análisis se analizaron 830 pacientes. En el estudio controlado con dosis flexible, 252 pacientes fueron tratados con V10 a V20 y 241 recibieron agomelatina en dosis de 25 a 50 mg por día. En total, 157 (62.3%) pacientes del grupo de vortioxetina y 142 (58.9%) pacientes del grupo de agomelatina tuvieron una puntuación inicial en la HAM-A ≥ 20.
Eficacia: estudios de dosis fijas
Se observó una relación de dosis-respuesta para la vortioxetina en cuanto al cambio desde el inicio en las puntuaciones totales de la MADRS, la HAM-A y la SDS en todos los momentos de evaluación. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el cambio promedio en la puntuación total de la MADRS, desde el inicio respecto de placebo, a partir de la semana 4 en pacientes tratados con V15 o V20, y desde la semana 6 en aquellos que recibieron V10. La diferencia promedio en el cambio desde el inicio respecto de placebo para la puntuación total MADRS en la semana 8 fue -2.6 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -4.9 a -0.4) para V10; p = 0.0234) y de -4.4 (IC 95%: -6.2 a -2.6) para V20 (p < 0.0001). En la semana 8, el índice de respuesta en la MADRS fue del 32.8% en el grupo de placebo, del 41.1% en el grupo de V10 y del 46.8% en el grupo de V20. Los índices respectivos de remisión en la MADRS fueron del 18.4%, 23.4% y 27.0%. Las diferencias para V20, en comparación con placebo, fueron estadísticamente significativas (p = 0.0013 para la respuesta y p = 0.0195 para la remisión). Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el cambio promedio de la puntuación total de HAM-A desde el inicio respecto de placebo desde la semana 4 en adelante para V20, y en las semanas 4 y 6 para V15. En la semana 8, la diferencia promedio en el cambio desde el inicio en la puntuación total de HAM-A respecto de placebo fue significativa solo para el grupo V20 (-2.3; IC 95%: -3.7 a -1.0; p = 0.0007). Se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el cambio promedio en la puntuación de ansiedad psíquica de la HAM-A desde el inicio respecto de placebo a partir de la semana 4 para V15 y V20. Para la puntuación somática de la HAM-A se observó una diferencia estadísticamente significativa en el cambio promedio desde el inicio respecto de placebo en la semana 6 solo en el grupo V20. La proporción de pacientes con respuesta en la HAM-A después de 8 semanas de tratamiento fue del 37.4% en el grupo de placebo, del 39.5% en el grupo V10 y del 46.4% en el grupo V20 (p  = 0.0428 frente a placebo). Las tasas respectivas de remisión en la HAM-A fueron del 29.5%, 34.7% y 39.1% (p  = 0.0206 para V20, en comparación con placebo). El cambio promedio desde el inicio en la puntuación total de la SDS fue estadísticamente significativo respecto de placebo en la semana 6 para V10 y V15, y en las semanas 6 y 8 para V20. Las diferencias solo fueron significativas en la semana 8 en el grupo V20, respecto de placebo.
Eficacia: estudio de dosis flexible con control activo
En el estudio de dosis flexible en pacientes con altos niveles de ansiedad al inicio del estudio se observaron mejoras significativamente mayores en las semanas 8 y 12 en pacientes tratados con V10 y V20, en comparación con aquellos que recibieron 25 a 50 mg diarios de agomelatina, en todas las variables de análisis. En la semana 12, los índices de respuesta en la MADRS fueron del 70.5% en el grupo de vortioxetina, en comparación con 55.3% en el grupo de agomelatina (p = 0.0058). Los índices respectivos de remisión en la MADRS fueron del 53.2% y del 38.3% (p = 0.0051). En la semana 8, la diferencia promedio, en el cambio en la puntuación total de la HAM-A desde el inicio entre los dos grupos, fue de -2.4, IC 95%: -3.9 a 0.8; p = 0.0032); la diferencia se mantuvo en la semana 12 (-2.4, IC 95%: -4.0 a -0.8 puntos; p = 0.0036).
La proporción de pacientes que lograron la respuesta en la HAM-A después de 12 semanas de tratamiento fue del 68.6% en el grupo de vortioxetina, respecto de 54.7% en el grupo de agomelatina (p = 0.0147). Las tasas respectivas de remisión en la HAM-A fueron del 58.8% y del 44.6% (p = 0.0141). Los cambios promedio desde el inicio en la puntuación total de la SDS y en todas las subescalas de la SDS en las semanas 4, 8 y 12 fueron significativamente mayores en el grupo de vortioxetina, respecto del grupo de agomelatina (p ≤ 0.0056 en todos los casos). Las puntuaciones de la DFFS también mejoraron en ambos grupos, pero la vortioxetina mostró superioridad estadística sobre la agomelatina en las semanas 8 y 12.
En ambos grupos se observó una mejora en la calidad de vida relacionada con la salud; sin embargo, el cambio promedio en la puntuación del índice resumido del EQ-5D, desde el inicio hasta las semanas 4, 8 y 12, fue significativamente mayor en el grupo de vortioxetina, en comparación con agomelatina (p < 0.05 en todos los casos).
Seguridad y tolerabilidad
Independientemente de la dosis, la vortioxetina se toleró bien. Las náuseas y el dolor de cabeza fueron los efectos adversos referidos con mayor frecuencia. El aumento de la dosis de vortioxetina a 20 mg diarios no se asoció con incrementos de los eventos adversos.
Conclusión
Los resultados del presente análisis post hoc con datos de 5 estudios clínicos controlados confirman que la vortioxetina es eficaz y bien tolerada en pacientes con TDM y niveles elevados de ansiedad, incluso en enfermos con respuesta inadecuada a la monoterapia previa. Los beneficios terapéuticos más importantes se observaron con el uso de vortioxetina en dosis de 20 mg por día.