Introducción

Las pautas vigentes recomiendan el uso de estatinas para la reducción de los niveles séricos de lipoproteínas aterogénicas, en pacientes con riesgo elevado de presentar un primer evento cardiovascular grave (MACE), es decir en prevención primaria. Estas directrices se basan en ensayos clínicos realizados varias décadas atrás, cuando se introdujeron las estatinas para la disminución del colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc). En los estudios más recientes, en cambio, por lo general se incluyeron solo pacientes con antecedente de eventos cardiovasculares. En la actualidad, las terapias hipolipemiantes no se utilizan de manera óptima para la prevención cardiovascular primaria en pacientes de riesgo elevado, sobre todo en mujeres y en individuos de ciertas minorías étnicas y raciales. El estudio Cholesterol Lowering via Bempedoic Acid, an ACL-Inhibiting Regimen (CLEAR Outcomes) refirió los resultados cardiovasculares en prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares, en pacientes con intolerancia a las estatinas tratados con ácido bempedoico (AB). Entre los 13 970 sujetos reclutados para la investigación, 4206 (30%) eran de riesgo alto, pero sin antecedente de MACE. En este estudio se comunican los resultados para el subgrupo específico de pacientes tratados con AB en prevención primaria cardiovascular.

Pacientes y métodos

Para el presente estudio clínico aleatorizado y enmascarado, entre diciembre de 2016 y agosto de 2019 se reclutaron 13 970 pacientes de entre 18 y 85 años, con niveles de LDLc de 100 mg/dl o más altos e intolerancia a las estatinas; el reclutamiento tuvo lugar en 1250 centros de 32 países. Un total de 4206 pacientes carecían de antecedente de eventos cardiovasculares. Los individuos con riesgo cardiovascular alto fueron aquellos con puntaje de calcio en arterias coronarias de más de 400 unidades Agatston, o con diabetes tipo 1 o tipo 2 en mujeres de más de 65 años u hombres de más de 60 años.

Los participantes fueron asignados de manera aleatoria al tratamiento con AB por vía oral en dosis de 180 mg por día (n = 2100) o a placebo (n = 2106). El criterio principal de valoración de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la aparición de un primer evento definitorio del parámetro combinado de mortalidad por causas cardiovasculares, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, accidente cerebrovascular (ACV) no fatal o revascularización coronaria (MACE de 4 componentes). Los principales criterios secundarios de valoración consistieron en el tiempo hasta la mortalidad por causas cardiovasculares, el ACV no fatal o el IAM no fatal (MACE de 3 componentes), el tiempo hasta el IAM fatal o no fatal, el tiempo hasta la revascularización coronaria, el tiempo hasta el ACV fatal o no fatal, el tiempo hasta el deceso por causas cardiovasculares y el tiempo hasta el deceso por cualquier causa. También se consideraron el tiempo hasta la internación por angina de pecho inestable y el parámetro integrado por 5 MACE, con el agregado de la internación por angina de pecho inestable. Mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox se estimaron los hazard ratios (HR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

Resultados

La edad promedio de los enfermos fue de 67.9 años, el 59% eran mujeres, el 66.1% tenía diabetes, el 19.3% utilizaba estatinas y el 8% estaba tratado con ezetimibe. Los niveles séricos promedio de LDLc y de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad fueron de 142.5 mg/dl y de 51 mg/dl, respectivamente. La mediana de la concentración de triglicéridos y de proteína C-reactiva (PCR) ultrasensible fue de 161.8 mg/dl y de 2.4 mg/l, en ese orden. Las características basales fueron similares en los participantes de ambos grupos. Los pacientes de alto riesgo tratados en el contexto de prevención primaria fueron seguidos durante una mediana de 39.9 meses. El criterio principal de valoración pudo analizarse en el 94.7% de los pacientes.

La reducción promedio (cuadrados mínimos) de los niveles de LDLc a los 6 meses fue de 30.2 mg/dl entre los pacientes del grupo de tratamiento activo, con una diferencia promedio respecto del grupo control de 21.3%. A los 12 meses, el tratamiento con AB redujo la concentración de PCR ultrasensible en 0.34 mg/l, en comparación con 0.01 mg/l en el grupo placebo, con una diferencia entre los grupos de 0.56 mg/l (21.5%).

Criterios clínicos de valoración

Se registraron eventos definitorios del criterio principal de valoración de 4 componentes en 111 pacientes (5.3%) asignados a tratamiento con AB y en 161 sujetos (7.6%) del grupo placebo (HR: 0.70; IC 95%: 0.55 a 0.89; p = 0.002). El número necesario a tratar para prevenir un evento del parámetro combinado de valoración fue de 43. 

Criterios secundarios de valoración

El tratamiento con AB se asoció con una reducción significativa del tiempo hasta la mortalidad por causas cardiovasculares, o la aparición de IAM no fatal y ACV no fatal (criterio secundario de 3 MACE), con índices de 4% (n = 83) en el grupo de AB, respecto de 6.4% (n = 134) en el grupo placebo (HR: 0.64; IC 95%: 0.48 a 0.84; p < 0.001). Los índices de IAM no fatal o IAM fatal fueron de 1.4% (n = 29) y de 2.2% (n = 47), respectivamente, con HR en los modelos con ajuste de 0.61 (IC 95%: 0.39 a 0.98). Los índices de ACV fatal o no fatal fueron de 1.3% (n = 27) en el grupo de AB y de 1.8% (n = 37) en el grupo placebo, con HR ajustado de 0.76 (IC 95%: 0.46 a 1.26). Se produjo la muerte por causas cardiovasculares en 37 pacientes (1.8%) del grupo de AB, en comparación con 65 sujetos (3.1%) en el grupo placebo (HR con ajuste de 0.61; IC 95%: 0.41 a 0.92). Los índices de mortalidad por cualquier causa fueron de 3.6% (n = 75) en el grupo de AB, respecto de 5.2% (n = 109) en el grupo placebo (HR con ajuste de 0.73; IC 95%: 0.54 a 0.98). Los índices del criterio de valoración integrado por 5 componentes (mortalidad por causas cardiovasculares, IAM, ACV, revascularización coronaria o internación con angina de pecho inestable) fueron de 5.3% (n = 112) en el grupo de AB, en comparación con 7.8% (n = 164) en el grupo placebo (HR: 0.69; IC 95%: 0.54 a 0.88). Se debió realizar revascularización coronaria en 50 pacientes (2.4%) del grupo de AB y en 68 individuos (3.2%) del grupo placebo (HR: 0.71; IC 95%: 0.49 a 1.03).

Los índices de internación por angina de pecho inestable fueron de 0.5% (n = 10) en el grupo de AB, en comparación con 0.8% (n = 17) en el grupo control (HR: 0.58; IC 95%: 0.26 a 1.27). 

Efectos adversos

No se registraron diferencias significativas entre los grupos en los índices de eventos adversos graves o eventos adversos que motivaron la interrupción del estudio. Sin embargo, los índices de elevación de las enzimas hepáticas (4.5% respecto de 2.6%) y de eventos adversos renales (10.3% respecto de 8.1%) fueron más altos en el grupo de AB, respecto del grupo placebo. Los índices de mialgias fueron de 4.2% y de 5.9% en el grupo de AB y placebo, respectivamente. En el grupo de AB se observaron índices más altos de hiperuricemia, gota y colelitiasis. 

Conclusión

En el presente subanálisis realizado en prevención cardiovascular primaria, respecto de placebo, el tratamiento con AB se asoció con una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares graves.