Introducción y objetivos 

Las investigaciones recientes sobre los trastornos del sueño en seres humanos y en animales han llamado la atención sobre la recuperación neuroconductual prolongada e incompleta después de la alteración crónica del sueño (ACS). Los estudios en seres humanos han identificado dominios cognitivos especialmente vulnerables a la recuperación incompleta o retardada de la ACS, como la alerta sostenida y la memoria episódica. Las investigaciones en animales han confirmado el impacto cerebral duradero de la falta de sueño.

En esta actualización los autores resumen los conocimientos sobre la respuesta humana a la ACS, discuten los hallazgos recientes de la investigación del sueño en modelos animales, y proponen un modelo fisiopatológico común a varios trastornos del sueño, que incluye las consecuencias del estrés oxidativo, de la inflamación sostenida, del envejecimiento y de las enfermedades neurodegenerativas.

ACS: Conceptos sobre recuperación

La reducción crónica del sueño es común en la sociedad moderna, donde constituye un fenómeno relacionado, en parte, con la mayor demanda laboral, con estilos de vida, con el incremento en el uso de luz artificial y con el consumo de medicamentos y sustancias que interfieren con el sueño. Una suposición ampliamente difundida es que el deterioro neuroconductual asociado con la ACS puede revertirse con períodos cortos de sueño recuperatorio (por ejemplo, durante el fin de semana). Numerosos estudios, sin embargo, desafían esta creencia y sugieren que las alteraciones neurocognitivas pueden persistir, especialmente porque las personas no evalúan bien el deterioro producido por la ACS. La restricción del sueño (< 7 horas/noche) durante 1 a 2 semanas en adultos aumenta la propensión a la somnolencia, la disminución del estado de alerta y el deterioro del estado de ánimo; estas alteraciones muestran una recuperación prolongada. Un retraso similar en la recuperación del sueño se observa en adolescentes y en adultos jóvenes, que muestran deterioro del alerta sostenido durante 5 días después de un período de privación de sueño.

Además del deterioro del estado de alerta, la privación de sueño altera la memoria episódica y la conectividad del hipocampo en forma persistente, aunque estas alteraciones tienden a ser subestimadas por las personas.

Los déficits neuroconductuales de las alteraciones del sueño en seres humanos y en animales se han atribuidos al aumento de la adenosina extracelular cerebral. La adenosina puede contribuir a la somnolencia y a la disminución del rendimiento causadas por la pérdida aguda del sueño. Las concentraciones de adenosina se normalizan rápidamente después de un período corto de privación de sueño, no así en la ACS, donde la recuperación no se correlaciona con las concentraciones de adenosina, lo que sugiere la presencia de lesión neural inducida por la falta de sueño. Investigaciones previas en ratas mostraron que la privación total de sueño causaba profundos cambios sistémicos (pérdida de peso, desnutrición, sepsis bacteriana, desregulación hormonal y muerte), aunque las lesiones cerebrales no fueron inicialmente identificadas.

Estudios más recientes, en cambio, han informado hallazgos histopatológicos cerebrales en modelos animales de privación crónica del sueño. Además de la cronicidad, la edad, el tiempo de recuperación y la región cerebral analizada parecen influir sobre los hallazgos.

Efectos neurales de la ACS

La recuperación retardada del estado de alerta sostenido que se registra en estudios en seres humanos con privación crónica del sueño apoya el concepto de que la ACS afecta las neuronas del circuito de alerta, especialmente en el locus cerúleo y en el cuerpo calloso anterior.

Las células del locus cerúleo son neuronas noradrenérgicas activadas por la vigilia, cuya duración influencia las respuestas metabólicas de estas neuronas. En el estado de vigilia de corta duración ocurre una regulación en aumento de la respuesta celular antioxidante; cuando se mantiene la vigilia y se pierde el período de sueño, las células presentan estrés oxidativo, mayor acetilación de las proteínas mitocondriales e inactivación de las proteínas transportadoras de electrones, lo que reduce el número neuronal.

Se especula que estos fenómenos intracelulares pueden representar una respuesta adaptativa reversible a la reducción crónica del sueño. Sin embargo, investigaciones en animales muestran que cuando esta situación de vigilia se prolonga por 12 semanas, el recuento neuronal permanece bajo hasta un año después del episodio, lo que indica una lesión irreversible. Se especula que las neuronas del locus cerúleo con actividad metabólica mitocondrial elevada son más susceptibles a la ACS.

La ACS en los seres humanos produce también deterioro de la memoria episódica dependiente del hipocampo, que persiste después de la recuperación del sueño. Los estudios en animales han mostrado cambios neurales un año después de la privación de sueño, incluidos deterioro de la memoria espacial, reducción del número de neuronas en la región CA1 del hipocampo, aumento de los marcadores microgliales y astrocitarios, menor neuronogénesis y acumulación de beta amiloide. La reducción de neuronas en el locus cerúleo se correlaciona con la disminución de neuronas CA1, lo que sugiere la interrelación de estos procesos. El mecanismo detrás de estos fenómenos parece ser el estrés oxidativo mitocondrial durante los períodos prolongados de privación del sueño.

El aumento de marcadores inflamatorios se observa en respuesta a la ACS, lo que sugiere la participación de la glía en la patogénesis de las lesiones neurales y en su persistencia. Inicialmente se registra un aumento de marcadores inflamatorios y oxidativos. Estos últimos se normalizan rápidamente, pero los marcadores inflamatorios permanecen elevados. Estudios en ratones con privación crónica del sueño muestran aumento del ATP extracelular, que promueve la síntesis de citoquinas proinflamatorias, como interleuquina (IL)-1 beta e IL-18, pérdida de sinapsis y aumento de la apoptosis neuronal.

Efectos de la privación de sueño en el cerebro en desarrollo

La edad cronológica al momento de la privación de sueño puede influenciar la respuesta neural. Estudios en modelos animales indican que, a menor edad, mayor vulnerabilidad a los efectos nocivos de la falta de sueño, a veces con efectos permanentes; la neuropatología muestra mayor deterioro de la potenciación a largo plazo (un indicador del aprendizaje y de la memoria) y mayor pérdida de proteínas sinápticas en el hipocampo en los animales más jóvenes. La mayoría de las investigaciones en animales se han realizados en mamíferos, pero los efectos de la falta de sueño se han registrado en otras especies, incluso en insectos.

Efectos de la privación de sueño en los procesos neurodegenerativos

Los grupos neuronales específicos que muestran mayor vulnerabilidad a la privación de sueño (locus cerúleo e hipocampo) están integrados por células con mayor susceptibilidad a las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otras taupatías. Existe evidencia que señala que los trastornos del sueño, tanto agudos como crónicos, pueden influir sobre los procesos neurodegenerativos. Los estudios en animales y en seres humanos demuestran que la privación de sueño aumenta las concentraciones de los péptidos A beta en el hipocampo, las placas de amiloide y las redes de proteína tau, lo que clínicamente se expresa por deterioro de la memoria espacial. También se ha demostrado que muchas de las secuelas patológicas y conductuales de la enfermedad de Alzheimer y de otras taupatías empeoran bajo condiciones de privación de sueño. De un modo dependiente del tiempo, la privación de sueño también afecta negativamente las neuronas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson, con consecuencias sobre la función motora.

Las intervenciones para mejorar el sueño, especialmente si son precoces, pueden actuar como un factor de protección en los procesos neurodegenerativos, aunque no se ha demostrado mejoría de los déficits motores.

Conclusiones

Los hallazgos de investigaciones recientes muestran que la recuperación neuroconductual después de la privación de sueño es prolongada y, a veces, incompleta. La identificación de poblaciones neuronales susceptibles y de áreas cerebrales afectadas, así como la consideración de la edad a la cual se produce el trastorno a lo largo de la vida pueden extender el conocimiento de los mecanismos involucrados, particularmente aquellos relacionados con el estrés oxidativo y con la respuesta inflamatoria persistente. La ACS puede también influir negativamente sobre los procesos neurodegenerativos en trastornos como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.