Introducción

Al inicio de la insuficiencia renal crónica (IRC) se observan alteraciones en el metabolismo mineral, con mayor concentración plasmática del factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF23 [fibroblast growth factor-23]) y parathormona, en 70% y 30%, respectivamente, en pacientes con tasa de filtrado glomerular de 50 ml/min/1.73 m². El progreso de la enfermedad se asocia con niveles aún mayores de estas dos hormonas que, así, mantienen las concentraciones plasmáticas de fosfato y calcio dentro de límites normales. En este contexto, los niveles altos de FGF23 se correlacionaron con mayor mortalidad, progresión de la IRC, hipertrofia del ventrículo izquierdo (HVI) y mayor riesgo de eventos cardiovasculares, en forma independiente de la concentración plasmática de fosfato, parathormona u otros factores clínicos o demográficos. Los niveles de FGF23 son 2 a 3 veces mayores cuando el paciente presenta IRC terminal y recibe diálisis, y las concentraciones mayores se relacionan con menor supervivencia e hipertrofia ventricular. En modelos en animales, esta proteína induce hipertrofia de los miocardiocitos y mayor concentración intracelular de calcio (que podría provocar la aparición de arritmias). El FGF23 es estimulado por los altos niveles plasmáticos de fosfato, parathormona, calcio y calcitriol, y se ha comprobado que el uso del calcimimético cinacalcet se asocia con menor concentración de FGF23 en pacientes en diálisis. El objetivo del presente estudio fue evaluar este fenómeno y si esto se relaciona con menor mortalidad y riesgo de eventos cardiovasculares.

Métodos

En el presente estudio se incluyeron 3883 pacientes con hiperparatiroidismo secundario (concentración de parathormona intacta > 300 pg/ml), en hemodiálisis, que recibieron cinacalcet o placebo además del tratamiento estándar con calcitriol o análogos de la vitamina D y fármacos que se unen al fosfato. Se evaluó el riesgo de eventos cardiovasculares graves (infarto de miocardio, internación por angina inestable, insuficiencia cardíaca o eventos vasculares periféricos). Se determinaron las concentraciones de FGF23 y otros marcadores bioquímicos, como parathormona, calcio y fosfato, mediante métodos estandarizados, a intervalos regulares.

Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de log-rank, de regresión de riesgos proporcionales y de regresión multivariada de Cox, la prueba de Wilcoxon, los coeficientes de correlación de Pearson y la prueba de chi al cuadrado. Se consideraron significativos los valores de p < 0.05. Se evaluó el efecto de la variación en FGF23 entre el inicio del estudio y la semana 20 en distintas variables, con identificación de los factores de confusión en el análisis univariado; los resultados se ajustaron por la concentración basal de esta proteína, el sexo, la etnia, el acceso vascular, el tabaquismo y las covariables presentes en la semana 20: edad, presión arterial, método de diálisis, antecedentes clínicos, dosis equivalentes de paricalcitol, índice de masa corporal y porcentaje de reducción de FGF23.

Resultados

De los 3883 pacientes aleatorizados, 2985 tenían determinaciones basales de FGF23 y 2602, determinaciones al momento del estudio y a las 20 semanas. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las características basales. Se observó una correlación positiva entre la mayor concentración basal de FGF23 y el mayor riesgo de mortalidad o eventos cardiovasculares graves. Los mayores niveles basales de esta proteína se relacionaron con la mortalidad o con eventos cardiovasculares graves, pero no modificaron el efecto del cinacalcet sobre estos resultados (p = 0.75 para la interacción entre la concentración y el tratamiento). La mediana de la concentración plasmática basal de esta hormona fue de 5555 y 5600 pg/ml en los sujetos que recibieron cinacalcet y placebo, respectivamente (p = 0.86); luego de 20 semanas, estos valores fueron de 2255 y 5580 pg/ml, en ese orden (p < 0.001). El uso de cinacalcet se asoció con una disminución considerable y mantenida de la concentración de FGF23, con una mayor proporción de individuos en este grupo con una reducción > 30% (64% contra 28%, respectivamente) y > 50% (50 contra 15%, en ese orden; p < 0.001 para ambos criterios, en comparación con placebo). Este efecto fue independiente del uso de calcitriol u otros esteroles de la vitamina D; se detectó una correlación directa entre el porcentaje de cambio de FGF23 y el porcentaje de variación en los niveles de parathormona (p < 0.001), la calcemia corregida por albúmina (p < 0.001) y los niveles plasmáticos de fosfato (p < 0.001).

De los individuos que recibieron cinacalcet, la reducción > 30% en la concentración plasmática de FGF23 entre el inicio del estudio y las 20 semanas se asoció con la reducción en el riesgo relativo de mortalidad cardiovascular, eventos cardiovasculares graves, muerte súbita cardíaca, insuficiencia cardíaca y un criterio compuesto de enfermedad cardiovascular (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca e internación por angina inestable). El tiempo de seguimiento fue de 4.2 (entre 1.0 y 5.0) y 3.9 (entre 1.0 y 4.6) años, con respecto al inicio del estudio y las 20 semanas, respectivamente. No se detectó una asociación significativa entre la reducción de FGF23 y la mortalidad por cualquier causa, como así tampoco con los resultados relacionados con la aterosclerosis (infarto de miocardio, angina inestable, enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular), fracturas y necesidad de paratiroidectomía. Cuando se evaluó un efecto > 50% de la reducción  en los niveles de FGF23, los resultados fueron similares, con efecto más pronunciado sobre el riesgo de insuficiencia cardíaca. En los sujetos que recibieron placebo, la reducción > 30% en FGF23 no se relacionó con menor riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con los pacientes con una reducción < 30%.

Se realizó un análisis exploratorio en el que los pacientes fueron divididos según los niveles plasmáticos de parathormona, calcio o fosfato fueran superiores, inferiores o adecuados a los niveles ideales; este fenómeno se correlacionó con el porcentaje de cambio en la concentración de FGF23. Se detectó una asociación entre los valores menores de los ideales en los tres primeros parámetros y mayor reducción de FGF23 en los pacientes tratados con cinacalcet.

Discusión y conclusiones

El cinacalcet reduce la concentración plasmática de parathormona y la calcemia; en el presente estudio se observó, además, que su uso se asocia con menores niveles de FGF23, lo que se correlacionó con menor riesgo de mortalidad cardiovascular y eventos cardiovasculares graves, como insuficiencia cardíaca y muerte súbita. Este hallazgo fue independiente de los factores demográficos y las comorbilidades, de la reducción de la concentración plasmática de parathormona, calcio o fosfato y de la dosis acumulativa de esteroles de vitamina D, si bien no fue posible confirmar que el efecto dependa de FGF23 o de algún otro factor indirecto.

El FGF23 está relacionado con la regulación del metabolismo mineral, dado que favorece la fosfaturia, reduce la síntesis de 1,25-dihidroxivitamina D e inhibe la secreción de parathormona, mientras que los niveles altos de estas hormonas favorecen su producción. En pacientes con IRC y trastorno mineral óseo es difícil mejorar alguno de estos parámetros sin afectar otros; no obstante, ya existían indicios de que el cinacalcet, pero no el calcitriol, redujo en forma significativa la concentración de FGF23 en forma independiente de los cambios en la calcemia y la fosfatemia. El efecto sobre FGF23 parece mayor en individuos con mayor reducción de la concentración plasmática de parathormona, calcio y fosfato.

En ratones con IRC, el uso de suplementos con calcio se asocia con mayor concentración de FGF23, pero menor de parathormona, por lo que aún no está claro si el efecto sobre la primera proteína depende en forma directa del calcio o indirectamente de la parathormona. Los menores niveles de calcemia se relacionaron con menor concentración de FGF23, lo que evita la supresión de la secreción de parathormona. La reducción en FGF23 inducida por cinacalcet parece relacionarse con menor incidencia de eventos cardiovasculares no asociados con la aterosclerosis, en especial, la insuficiencia cardíaca y muerte súbita, y se estima que el mecanismo involucrado es multifactorial. Se considera que esta hormona ejercería una acción cardiotrófica directa, con inducción de la hipertrofia de los miocardiocitos y la señalización celular que activa vías fetales de crecimiento, lo que genera mayor HVI, con correlación directa con los niveles plasmáticos de esta proteína, por lo que su inhibición reduce la remodelación y la fibrosis cardíaca, con probable efecto aditivo cuando se combina con enalapril. Además, el cinacalcet parece reducir la calcificación cardíaca y arterial, lo que mejora la rigidez arterial y la poscarga cardíaca, que contribuyen con la HVI, en tanto que la activación del receptor sensible al calcio por parte de este fármaco podría ejercer un efecto directo sobre la HVI y la calcificación del músculo liso arterial, posiblemente por la presencia de mayor concentración intracelular de calcio e inducción de las vías de calcineurina y de factor nuclear de linfocitos T activados, relacionadas con arritmias e HVI. Los niveles altos de FGF23 también se correlacionaron con disfunción endotelial.

Algunas de las fortalezas del presente estudio fueron el número considerable de individuos incluidos, la diversidad de la población evaluada, el amplio espectro de gravedad del hiperparatiroidismo, la evaluación clínica detallada, el ajuste de resultados por variables basales (demográficas, clínicas y de laboratorio), el control riguroso de la determinación de FGF23 y la adjudicación independiente de los resultados evaluados.

Como limitaciones, los investigadores señalan que no fue posible medir la concentración de FGF23 basal y a las 20 semanas en todos los participantes, sólo se determinaron los niveles de esta hormona hasta las 20 semanas, a pesar de que se detectaron eventos cardiovasculares incluso 5 años luego del inicio del estudio y se decidió no continuar las determinaciones por las altas tasas de abandono del tratamiento luego de las 20 semanas; en el grupo placebo, la reducción > 30% en la concentración de FGF23 se verificó en un número relativamente bajo de participantes y hubo muchas diferencias en las intervenciones que se llevaron a cabo, además del uso de cinacalcet. Además, no fue posible descartar el efecto de la respuesta en personas sanas (la reducción en FGF23 inducida por cinacalcet podría reflejar la participación de otros factores relacionados con resultados favorables que no pudieron ser ajustados) y, por el momento, se desconoce la meta ideal de reducción del FGF23.

Los autores concluyen que el presente análisis confirmó la asociación entre la concentración plasmática de FGF23 y la mortalidad cardiovascular y la tasa de eventos cardiovasculares en una población amplia y diversa, en hemodiálisis y con hiperparatiroidismo secundario moderado a grave. El tratamiento con cinacalcet, además de la terapia tradicional con fármacos que se unen al fosfato y los esteroles de la vitamina D, se asocia con disminución de los niveles de FGF23 (en general, > 30% y hasta > 50%) en comparación con el uso de placebo; este fenómeno se relacionó con menor riesgo de eventos cardiovasculares graves, insuficiencia cardíaca y muerte súbita.