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Casos clínicos

USO DE ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS COMO CAUSA DE HEMORRAGIA DIGESTIVA EN NIñOS

Las lesiones gastrointestinales debidas al uso de antiinflamatorios no esteroides en niños pueden manifestarse con hematoquecia, dolor abdominal, melena en el examen digital rectal, sangre oculta en materia fecal e hipoalbuminemia. Aquí se reportan 2 casos de hemorragia digestiva en niños luego del uso de estos fármacos.

Versión original en inglés Versión original traducida
Autor
Lofty-John Anyanwu
Columnista Experto de SIIC
Institución del autor
Aminu Kano Teaching Hospital, Kano, Nigeria

Artículos publicados por Lofty-John Anyanwu
Coautores
Aminu Mohammad*   
Aminu Kano Teaching Hospital, Kano, Nigeria*


Clasificación en siicsalud
Artículos originales > Expertos del Mundo >
página  http://siicsalud.com/dato/casiic.php/120736

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Primera edición en siicsalud
16 de mayo, 2012

Caso clínico
USO DE ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS COMO CAUSA DE HEMORRAGIA DIGESTIVA EN NIñOS

(especial para SIIC © Derechos reservados)
 
Introducción
Las hemorragias digestivas (HD) de causas diversas son comunes en los niños1. Sin embargo, las HD graves que amenazan la vida son raras en los niños, y su incidencia es relativamente desconocida. Por lo general, los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son empleados como agentes antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios. También, se utilizan en el cáncer, enfermedad de Alzheimer2 y enfermedades cardiovasculares. Se atribuye a pacientes de edad avanzada una gran proporción del uso crónico de AINE, mientras que el uso pediátrico es limitado. De todos modos, se conoce el daño que estos fármacos producen a lo largo del tracto gastrointestinal (TGI)1.

El riesgo y la magnitud del daño en el TGI inducido por AINE en los niños permanecen inciertos. Aquí se reportan 2 casos de HD en niños luego de la ingesta de AINE.


Casos Clínicos Caso 1 Una niña de 6 años se presentó en nuestra unidad con fiebre de dos semanas de evolución y hematoquecia desde 48 horas previas a la consulta. Había consultado previamente en un hospital periférico por la fiebre y se le había dado medicación que incluía jarabe con ibuprofeno. En la presentación, el examen físico reveló una niña febril (temperatura 38 ºC), que estaba deshidratada y pálida con un hematocrito de 19%. El examen dígito rectal (EDR) reveló melena. No había signos de irritación peritoneal. La paciente recibió inicialmente una reposición de fluidos seguida de una transfusión sanguínea. Se manejó con antipalúdicos y antiácidos orales. Su recuperación fue sin complicaciones y fue dada de alta luego de 1 semana de internación.


Caso 2
Una niña de 2 años se presentó con fiebre de 10 días de evolución y hematoquecia de 2 días de evolución, con una progresiva distensión abdominal. Inicialmente, fue atendida en un hospital periférico en relación con la fiebre y se le dio medicación que incluía un jarabe con ibuprofeno. En la presentación, el examen físico reveló una niña de mal aspecto que estaba febril (temperatura 38.5 ºC) y pálida (hematocrito 17%). Estaba desnutrida y tenía edemas con fóvea bilateral. Su abdomen estaba distendido, no se movía con la respiración y tenía dolor generalizado con la palpación. El dedo examinador estaba manchado con sangre luego del EDR. Una radiografía de abdomen de pie que incluía el tórax inferior mostró aire debajo del hemidiafragma derecho. Se le hizo una laparotomía de urgencia luego de la reposición de líquidos. Los hallazgos en la cirugía fueron dos perforaciones “en beso”, una que medía 1 cm de diámetro en la 2.a porción del duodeno, y la otra, de 1 cm de diámetro en la vesícula biliar (fig.1). No hubo colelitiasis demostrable. La perforación duodenal se cerró y se le practicó una colecistectomía. Tuvo una infección en el sitio de la herida que respondió a los tratamientos locales. La paciente recibió rehabilitación nutricional y fue dada de alta luego de 40 días de internación.




Discusión El daño gastrointestinal es uno de los principales efectos adversos del uso de AINE. Se sabe que el uso de estos fármacos interrumpe con los mecanismos protectores del TGI, que incluyen la circulación sanguínea de la mucosa y la secreción de moco3. Esta interferencia lleva a una incapacidad de la mucosa para responder o resistir al daño. La supresión de la síntesis de prostaglandinas en la mucosa mediante la inhibición sistémica de la ciclooxigenasa (COX) confiere a los AINE la habilidad de dañar la mucosa del TGI2, 3, 4. Al ser ácidos débiles, los AINE también causan irritación mucosa local y daño por varios mecanismos2.

En general, el daño del TGI asociado con AINE causa un alto costo a los sistemas de salud. Se estima que, en EE.UU., cerca de 100 000 hospitalizaciones suceden cada año debido a complicaciones digestivas graves vinculadas con AINE, con una mortalidad anual de alrededor de 16 500 pacientes5.

La mayoría de los estudios sobre el daño del TGI relacionado con AINE se realizaron sobre adultos y hay una escasez de datos sobre su incidencia en la población pediátrica. En nuestro entorno, los jarabes con AINE están disponibles como sustancias de venta libre, que algunos usan como agentes antipiréticos o analgésicos. Ambos pacientes presentados habían recibido jarabe con ibuprofeno prescripto en hospitales periféricos antes de la aparición de la hematoquecia.

Diversos AINE exhiben distintos riesgos para las ulceraciones del TGI. Estudios realizados en Dinamarca con ibuprofeno y naproxeno demostraron que había una clara tendencia a aumentar el riesgo de HD alta al incrementar la dosis.

Se cree que la enteropatía inducida por AINE es más común que las lesiones del estómago y el duodeno, y que se manifiesta usualmente como sangre oculta en materia fecal o hipoalbuminemia5,7. Los mecanismos responsables de la enteropatía inducida por AINE no están del todo entendidos4,5. La irritación tópica por AINE parece cumplir un papel, dado que la recirculación enterohepática de estos fármacos prolonga la exposición de la mucosa intestinal a ellos, con la bilis luminal y las enterobacterias que potencian el daño luego del aumento inicial en la permeabilidad intestinal inducida por los AINE3, 4. La administración parenteral de AINE también podría llevar al daño de la mucosa intestinal, como quedó demostrado en experimentos en ratas donde la administración subcutánea de indometacina causó lesiones en la mucosa yeyunal e ileal3. La inhibición sistémica de las enzimas COX-1 y COX-2 podría estar involucrada en estos efectos5.

Se cree que la inhibición sistémica de la COX-1 conduce a la liberación de endotelina-1, un potente vasoconstrictor que podría inducir daño de la mucosa por la reducción del flujo sanguíneo8. La vasoconstricción sostenida empeora las lesiones de la mucosa y causa necrosis extensa y hemorragia4, 8. En la población adulta, el riesgo de progresión de una úlcera inducida por AINE a una perforación intestinal o una hemorragia excesiva en consumidores crónicos de AINE es del 2 al 4%4. Este riesgo puede ser mayor en poblaciones pediátricas, ya que fue demostrado en experimentos con animales que hay una variación del daño intestinal dependiente de la edad9, 10. Ambos pacientes eran niños que sufrieron HD luego del uso de AINE.

Se cree que el óxido nítrico (NO por sus siglas en inglés), un vasodilatador, puede mediar ciertas funciones fisiológicas en el TGI, que incluye el flujo sanguíneo de la mucosa y el mantenimiento de la integridad de la mucosa y del tono vascular3. La NO sintasa inducible (NOSi), una de las tres isoformas de la NO sintasa, se caracteriza por su habilidad para producir altas cantidades de NO9. Se demostró que la activación de la NOSi en respuesta a la estimulación con lipopolisacáridos en el ileon de las ratas varía con la edad, siendo 10 veces mayor en adolescentes que en neonatos3, 9. Gosche y colaboradores demostraron que el intestino neonatal de las ratas, en comparación con el del adulto, tenía una baja respuesta compensatoria a la hemorragia, la hipotermia y la hipoxia10. Algunos creen que una menor inducción de la NOSi podría explicar la razón por la cual la microvasculatura intestinal en las ratas inmaduras carece de respuestas vasodilatadoras que son activas en las ratas maduras9.

La segunda paciente que se describe presentó con una perforación duodenal junto con una perforación de la vesícula biliar (fig.1). No se pudo comprobar si una estaba relacionada con la otra o si ambas eran lesiones independientes como resultado del uso de AINE. No se encontró ninguna referencia en la bibliografía acerca de una perforación de la vesícula biliar inducida por el uso de AINE. Este caso de perforación de la vesícula biliar precedido del uso de AINE podría ser una región inexplorada para las lesiones asociadas con el uso de AINE, dado el papel que cumple la circulación enterohepática al concentrar estas sustancias en el sistema biliar4,5.

La enteropatía por AINE puede producir un mayor costo de enfermedad en niños, ya que hay diferencias relacionadas con la edad en la eficacia de la autorregulación del flujo sanguíneo intestinal10. Se cree que la mucosa epitelial es la principal barrera contra la translocación bacteriana en el intestino9, y el daño a esta barrera permitirá la translocación bacteriana intestinal que lleva a la septicemia y a un peor desenlace clínico7. La sangre oculta en materia fecal y la hipoalbuminemia derivadas de la enteropatía por AINE podrían manifestarse clínicamente en el niño como anemia y desnutrición con la secuela de retraso del crecimiento. La duración prolongada de la internación (40 días) del segundo caso se debió al largo período de rehabilitación nutricional que tuvo que atravesar. Su estado de desnutrición también contribuyó a la mala cicatrización de la herida.

Dada la disponibilidad fomentada por el mercado de preparados orales pediátricos de AINE en nuestro entorno, recomendamos adoptar un alto índice de diagnóstico presuntivo al evaluar y tratar a cualquier niño con una HD, y que se aplique una exhaustiva indagación acerca de la toma de fármacos para descartar la ingestión de AINE en esta población de pacientes.



NONE DECLARED


 
 
Case report 
Gastrointestinal Bleeding Following Nsaid Ingestion in Children
(especial para SIIC © Derechos reservados)
 
INTRODUCTION: Gastrointestinal (GI) bleeding resulting from various causes are common in children1. Severe life threatening GI bleeds are however rare in children, and their incidence is relatively unknown. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are commonly employed as antipyretic, analgesic and anti-inflammatory agents. They have also been employed in cancer, Alzheimer’s disease2 and cardiovascular diseases. Elderly patients account for a large proportion of chronic users of NSAIDs2, with their use in paediatrics being limited. These drugs however have been known to cause injury throughout the GI-tract1. The risk and the magnitude of NSAID induced GI injury in children is still uncertain. Herein we report 2 cases of GI bleeding in children following NSAID use. CASE REPORTS: Case 1 A 6 year old girl presented to our unit with a one week history of fever, and passage of bloody stools for about 48hours before presentation. She had earlier been seen in a peripheral hospital on account of the fever, and was given some medications which included Ibuprofen syrup. Examination on presentation revealed a febrile child (Temperature 38oC ), who was dehydrated and pale with a PCV of 19%. A digital rectal examination (DRE) showed melaena. There were no signs of peritonitis. The patient received an initial fluid resuscitation followed by blood transfusion. She was managed with anti-malarials and oral antacids. Her recovery was uneventful and she was discharged after 1 week of admission. Case 2
A 2 year old girl presented to us with a 10 days history of fever, and a 2 day history of passage of bloody stools, with a progressive abdominal distension. She was initially seen in a peripheral hospital on account of fever, and was given some medication which included Ibuprofen syrup. Examination at presentation revealed an acutely ill looking child who was febrile (Temperature 38.5oC), and pale (PCV 17%). She was malnourished, with bilateral pitting oedema. Her abdomen was distended, and not moving with respiration, with a generalised tenderness. The examining finger was stained with blood following a DRE. An erect abdominal X-ray which included the lower chest, showed air under the right hemi diaphragm. She had an emergency laparatomy following resuscitation. The findings at surgery were 2 kissing perforations, one measuring about 2cm in diameter in the 2nd part of the duodenum, and the other measuring 1cm in diameter in the gallbladder (fig.1). There were no demonstrable gallstones. The duodenal perforation was closed, and she had a cholecystectomy. She developed surgical site infection which responded to local care. The patient received nutritional rehabilitation, and was discharged after 40 days of admission.


DISCUSSION: Gastrointestinal injury is a major adverse effect of NSAID use. The use of these drugs is known to disrupt GI protective mechanisms, which include mucosal blood flow and mucus secretion3. These disruptions lead to an impairment of the ability of the mucosa to respond to or to resist injury. The suppression of mucosal prostaglandin synthesis, by the systemic inhibition of cyclooxygenase (COX) enzymes confers on NSAIDs their ability to injure the GI mucosa2,3,4. NSAIDs being weak acids also cause topical mucosal irritation and damage by various mechanisms2. Globally, NSAID associated GI injuries, cause a high disease burden. It is estimated that in USA, about 100,000 hospitalizations occur each year for serious NSAID associated GI complications, with an annual mortality of about 16,500 patients5. Most studies on NSAID associated GI injuries have been among adults, and there is a paucity of data on their incidence in the paediatric population. In our environment, NSAID syrups are readily available OTC drugs which some use as antipyretic or analgesic agents. Both of our patients had taken Ibuprofen syrup prescribed in peripheral hospitals before the onset of passage of bloody stools. Different NSAIDs do exhibit different risks for GI ulceration4. Studies in Denmark have shown that for Ibuprofen and Naproxen, there was a clear trend in rising risk for upper GI bleeding by increasing dose6. It is believed that NSAID induced enteropathy is commoner than injuries of the stomach and duodenum, manifesting usually as occult blood loss or hypoalbuminemia5,7. The mechanisms responsible for NSAID induced enteropathy have not been fully understood4,5. Topical irritation by NSAIDs appear to play a role here, given that enterohepatic recirculation of these drugs prolongs the exposure of the intestinal mucosa to them, with the luminal bile and enterobacteria potentiating the damage after the initial increase in gut permeability induced by the NSAID3,4. Parenterally administered NSAIDs could also lead to intestinal mucosal injury, as it has been shown in experiments in rats that subcutaneously administered indomethacin caused jejunal and ileal mucosal damages3. Systemic inhibition of COX-1 and COX-2 enzymes may be involved5. Systemic inhibition of COX-1 is believed to lead to the release of endothelin-1 a potent vasoconstrictor which may induce mucosal injury by the reduction of blood flow8. Sustained vasoconstriction worsens mucosal injuries, causing extensive necrosis and haemorrhage4,8. In the adult population, the risk of progression to NSAID induced ulcers to the development of bowel perforation or excessive haemorrhage in chronic NSAID users is 2% to 4%4. This risk may be higher in paediatric populations, as it has been shown in animal experiments that there is an age dependent variation of intestinal injury9,10. Both of our patients were children who developed GI bleeding following NSAID use. Nitric oxide (NO), a vasodilator, is believed to mediate certain physiological functions in the GI tract which include mucosal blood flow, maintenance of mucosal integrity, and maintenance of vascular tone3. The inducible NO synthase (iNOS), one of the three isoforms of NO synthase, is characterised by its ability to produce high quantities of NO9. It has been shown that iNOS activation in response to lipopolysaccharide stimulation in the ileum of rats varies with age, being 10-fold higher in adolescents than in neonates3,9. Gosche et al, demonstrated that in rats, the neonatal intestine had a diminished compensatory response to haemorrhage, hypothermia, and hypoxia, as compared to the adult’s10. Some believe that diminished iNOS induction may explain why the intestinal microvasculature in the immature rats lacks vasodilator responses that are active in the mature rats9. Our second patient presented with a duodenal perforation together with a gallbladder perforation (fig.1). We were unable to ascertain whether one was related to the other, or whether they were both independent injuries resulting from NSAID use. We are not aware of any report in literature of a gallbladder perforation induced by NSAID use. This report of a gallbladder perforation following NSAID use may be yet an unexplored region for NSAID associated injury, given the role of enterohepatic circulation in concentrating these drugs in the biliary system4,5. NSAID enteropathy may produce a higher disease burden in children since there are age related differences in the effectiveness of intestinal blood flow autoregulation10. The mucosal epithelium is believed to be the primary barrier against bacterial translocation in the intestine9, and injuries to this barrier, will permit gut bacterial translocation leading to septicaemia and a worsened clinical outcome7. The occult blood loss and hypoalbuminemia resulting from NSAID enteropathy7 may manifest clinically in the child as anaemia and malnutrition with its sequel of failure to thrive. The prolonged duration of admission (40 days) in our second patient was due to the long period of nutritional rehabilitation she had to undergo. This long duration of admission constituted an enormous financial burden to her parents. Her malnourished state also contributed to her poor wound outcome. Due to the predominantly market driven availability of NSAID paediatric oral preparations in our environment, we recommend that a high index of suspicion should be adopted in the evaluation and management of any child with a GI bleed, and that a thorough drug history should be taken to rule out NSAID ingestion.
 

Enviar correspondencia a:
Lofty-John Anyanwu, Aminu Kano Teaching Hospital, Kano, Nigeria,
e-mail: loftyjohnc@yahoo.com

Bibliografía del caso clínico
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3. Lanas A. Role of nitric oxide in the gastrointestinal tract. Arthritis Research and Therapy; 10: S4(doi:10.1186/ar2465).
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