ANALIZAN LA INCIDENCIA DE LAS HEMOGLOBINOPATIAS ESTRUCTURALES

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Introducción

Las hemoglobinopatías estructurales son trastornos congénitos de la hemoglobina (Hb) con un patrón de herencia autosómico producido por la síntesis de una cadena de globina estructuralmente anormal.¹ Constituyen las alteraciones monogénicas más frecuentes en el mundo y se producen por mutaciones puntuales, deleciones o inserciones en los genes que codifican las cadenas de globina.² Hasta la actualidad se han descrito unas 800 variantes estructurales de la hemoglobina que en más del 95% consisten en la sustitución de un solo aminoácido. Dependiendo de la naturaleza y la localización del aminoácido sustituido se determinarán cambios en la estabilidad, solubilidad y función (afinidad por el oxígeno) de la molécula de hemoglobina que son finalmente responsables de las manifestaciones clínicas de las hemoglobinopatías.³

Las alteraciones estructurales de la hemoglobina constituyen un problema de salud pública en diferentes áreas geográficas de todo el mundo.^4,5 En la mayoría de ellas, en el estado de portador cursan de forma silente o asintomática, pero en su forma homocigota o doble heterocigota pueden causar una enfermedad grave. Las hemoglobinopatías son enfermedades emergentes en España, con una distribución mundial que varía de unas áreas geográficas a otras. Estudios epidemiológicos demostraron que la distribución mundial de la malaria se superpone con la de las hemoglobinopatías más comunes que afectan a las hemoglobinas S, C y E, originándose una selección natural responsable de su alta prevalencia y de que cada hemoglobinopatía se circunscriba relativamente a una región determinada.⁶ La prevalencia de las hemoglobinopatías en un área geográfica está determinada, además de la distribución de la malaria, por diversos factores como el grado de consanguinidad, origen étnico y aislamiento geográfico. Sin considerar las talasemias, las hemoglobinopatías estructurales en las que se hallan implicadas la Hb S, la Hb C y la Hb E, son las más comunes en el mundo y tienen una localización preferente en el Africa tropical y subtropical, la península arábica, India y América Central en el caso de la Hb S; la Hb C en el Africa occidental, y la Hb E en el sudeste asiático.

Hemoglobinopatías estructurales e inmigración

La inmigración es uno de los cambios sociales de mayor entidad que se han producido en España en los últimos años como consecuencia de la globalización de los mercados de trabajo y el desarrollo económico. A partir de finales de la década de 1980 y principios de 1990 se ha producido una importante inmigración a España y a otros países europeos occidentales, de habitantes de regiones menos desarrolladas del planeta como el Africa subsahariana y el Magreb (21%), Iberoamérica (30%), sudeste asiático (6%) y el este de Europa (3%). El 65% de los ciudadanos extranjeros residentes en España con tarjeta de residencia se distribuye en las comunidades autónomas de Cataluña, Madrid, Valencia y Andalucía.⁷ El carácter fronterizo del archipiélago ha convertido a la comunidad canaria en la quinta con mayor número de población inmigrante residente.⁷

Todos estos cambios étnicos favorecen una gran heterogeneidad de hemoglobinnpatías y su aparición en poblaciones carentes de ellas o cuya frecuencia era muy baja antes del fenómeno inmigratorio.^6,8 Una consecuencia previsible del fenómeno inmigratorio ha sido el aumento de la prevalencia de los trastornos hereditarios de la hemoglobina y un mayor número de casos diagnosticados en España en pacientes inmigrantes. Sin embargo, la cuantificación de la prevalencia de las hemoglobinopatías es difícil por la condición ilegal en que se halla la mayor parte de las personas inmigradas, su movilidad geográfica (al utilizar España como puerta de entrada hacia otros países de la Unión Europea) y la falta de programas de salud que incluyan un escrutinio de hemoglobinopatías en la mayoría de las comunidades españolas. Por todo ello, en España no existe un gran número de estudios sobre la incidencia y prevalencia de las hemoglobinopatías después del período de afluencia masiva de inmigrantes. Esta nueva realidad social favorece la asociación de varias alteraciones de la hemoglobina en un mismo individuo y la modificación de la expresión fenotípica de ambas como la asociación de hemoglobinopatía S y alfatalasemia, que se observa hasta en un 35%-54% de los casos.⁹

Hemoglobinopatías estructurales en España

En España, pese a constituir una región geográfica cuyas características raciales han sido fruto de la emigración de numerosos pueblos que a lo largo de los siglos han colonizado la península, se ha encontrado una baja incidencia de hemoglobinopatías estructurales.⁸ En 1986, el Grupo de Estudio de Hemoglobinopatías y Talasemias (GEHBTA) recogió las tasas de prevalencia de la betatalasemia heterocigota de la mayoría de regiones españolas, con una distribución heterogénea entre las diferentes autonomías.¹⁰ España no dispone en la actualidad de un registro nacional oficial de las hemoglobinopatías estructurales en niños ni en adultos. Sin embargo, tras la explosión de la inmigración masiva se han realizado diversos estudios de prevalencia de hemoglobinopatías estructurales en comunidades como Cataluña^11-13 y Madrid.¹⁴

Las tasas de prevalencia han mostrado ligeras diferencias en las series publicadas antes de la era de la inmigración, con una distribución irregular que varía entre 0.138% en Barcelona, con 3 600 muestras,¹⁵ hasta 1.17% en neonatos de la comunidad de Madrid,⁶ que es la mayor tasa de prevalencia descrita en la población residente en España, ligeramente superior a la registrada en individuos gitanos de Granada, que fue del 0.965%.¹⁶ En otros estudios publicados sobre sangre de cordón umbilical utilizando técnicas electroforéticas como método de tamizaje, la incidencia de hemoglobinopatías estructurales fue del 1.25 por mil en población no gitana de Granada,¹⁶ de 1.47 por mil en la provincia de Cáceres,¹⁷ y de 1.39 por mil en Cádiz.¹⁸ Las variantes más frecuentemente observadas en estos estudios han sido Hb S heterocigota, Hb Lepore, Hb Hofu, Hb D Punjab heterocigótica, Hb C heterocigótica y otras.^8,15-19

En España, los escrutinios de hemoglobinopatías estructurales en sangre de cordón de neonatos,^6,15-18 plantean algunos problemas metodológicos para la detección de hemoglobinas variantes en recién nacidos prematuros y también en la cuantificación de la HbA2 que suele ser indetectable en la sangre de cordón en los primeros días de vida y hace necesario, en algunos casos, una nueva extracción sanguínea a las dos o tres semanas del primer análisis para determinar adecuadamente el porcentaje de HbA2 y fetal.^20,21 En los programas de cribado de hemoglobinopatías que se han realizado de forma sistemática en neonatos en Extremadura,²² en la comunidad de Madrid^6,20,21 y en Galicia se ha emitido un informe favorable sobre la relación costo-efectividad del cribado selectivo de hemoglobinopatías en poblaciones con mayor riesgo.²³

Hemoglobinopatías estructurales en la comunidad canaria

El archipiélago canario ha sido punto de destino de la inmigración cuyo origen geográfico ha ido cambiando en función de las relaciones económicas y políticas que a través del tiempo se han ido estableciendo entre los habitantes de las islas y el exterior. Aunque disponemos de datos orientativos, actualmente no hay estudios en la comunidad canaria que hayan analizado la prevalencia de las hemoglobinopatías en las islas.

En la Comunidad Canaria un estudio en adultos de origen hindú residentes en Gran Canaria mostró una prevalencia de betatalasemia del 10.5%,²⁴ la mayor tasa registrada hasta el momento en España. La tasa de prevalencia de las hemoglobinopatías estructurales en Gran Canaria fue 0.27%, superior a los resultados publicados en diferentes zonas del territorio español hasta 1992.²⁵ La mayor incidencia de hemoglobinopatías en Canarias se atribuyó a la mezcla de inmigrantes europeos originarios de España, Portugal, Italia y Francia con una población nativa de origen desconocido (guanches) y con un gran número de individuos africanos de raza negra que llegaron como esclavos al archipiélago en los siglos XVI y XVII.²⁵

Los escasos datos publicados sobre hemoglobinopatías en Canarias y el aumento progresivo de la inmigración en los últimos años desde países con altas tasas de hemoglobinopatías hacia esta comunidad autónoma nos llevaron a diseñar un estudio epidemiológico observacional transversal en el área sanitaria de Lanzarote para conocer su incidencia real y hacer posible la detección de portadores en un grupo de riesgo como la población de mujeres gestantes.²⁶ El objetivo sería proporcionar un correcto asesoramiento genético y prevenir la aparición de formas graves de la enfermedad debido al cambio en la prevalencia y en las características moleculares de estas enfermedades como consecuencia del fenómeno de la inmigración.

De noviembre 2002 a septiembre 2004 se estudiaron de forma consecutiva las 2 436 mujeres gestantes que acudieron a la revisión periódica realizada en la consulta de Obstetricia durante el primer trimestre de la gestación en el Hospital General de Lanzarote.²⁶

En nuestro caso, y siguiendo la experiencia publicada por otros grupos,^27,28 hemos preferido un programa de cribado de portadores de hemoglobinopatías entre mujeres gestantes, ofrecer consejo genético y establecer el diagnóstico prenatal en los casos de parejas en riesgo de que el feto esté afectado por la forma homocigota o doble heterocigota combinada de hemoglobinopatías estructurales graves como la anemia falciforme. La técnica para el escrutinio de las hemoglobinas variantes ha sido la electroforesis de hemoglobina en agar celulosa a medio alcalino, utilizada por su simplicidad y costo reducido, aunque es muy laboriosa en lo referente a su realización. Presenta cifras de sensibilidad del 91% y de especificidad del 95%. La presencia de una banda de migración anómala en la electroforesis de hemoglobinas a pH alcalino era suficiente para realizar una electroforesis en agar citrato a pH ácido, el isoelectroenfoque analítico en gel de poliacrilamida y la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).^29,30 La HPLC mejora los resultados en sensibilidad y especificidad de las electroforesis de hemoglobinas hasta un 99% con una mayor rapidez aunque con un costo económico mayor.³⁰ La utilización restrictiva y secuencial de estas técnicas diagnósticas ha identificado las hemoglobinas variantes con un menor costo económico y una utilización más racional de nuestros recursos, aunque el empleo de la HPLC de cadenas de globina de sangre en fase inversa ha sido propugnado como un método mejor que los métodos electroforéticos en el cribado de las hemoglobinopatías estructurales.⁶

Tomando en consideración las recomendaciones internacionales³¹ y la experiencia de otros grupos^20,21,32 hemos incluido en el estudio de las hemoglobinopatías a todas las mujeres gestantes residentes en la isla sin seleccionar grupos de riesgo por origen geográfico, raza o pertenencia a grupos poblacionales con mayor prevalencia de hemoglobinopatías. Algunos artículos publicados por grupos europeos propugnan la importancia del cribado selectivo en población de alto riesgo de drepanocitosis en razón de la raza o etnia^33,34 o en población inmigrante del Africa subsahariana.¹¹

Lanzarote tiene una proporción relativamente alta de población de etnias y razas con origen en zonas con alta prevalencia de hemoglobinopatías, lo que haría el escrutinio universal rentable en cuanto a su costo.^31,35 Un aspecto negativo de los programas de detección de enfermedades en gestantes es la ansiedad que puede aparecer en estas mujeres al conocer la posibilidad de transmitir una enfermedad genética grave al feto. Los resultados del escrutinio los comunicamos a la pareja en el menor tiempo posible para intentar no causar inquietud a los padres.

En la Tabla 1 se presentan los datos de las mujeres gestantes portadoras de hemoglobinopatías estructurales y talasemias, las tasas de prevalencia global y por hemoglobinopatías, la distribución según el origen familiar y las mutaciones moleculares en las portadoras de betatalasemia. Las muestras con una banda de migración anómala en la electroforesis de hemoglobina correspondían con 13 casos a Hb S heterocigota, lo que supone una prevalencia de rasgo falciforme de 5.33 casos por mil mujeres gestantes; 7 fueron portadoras de Hb C, con una prevalencia de 2.87 por mil; 2 casos de Hb D, con prevalencia del 0.82 por mil, y un caso de Hb inestable que no se pudo identificar al aplicar el algoritmo diagnóstico. La prevalencia de hemoglobinopatías en mujeres gestantes en el área sanitaria de Lanzarote fue del 11.90 por mil, de las cuales 2.46 por mil correspondían a betatalasemias heterocigotas y 9.44 por mil a hemoglobinopatías estructurales. La incidencia global de hemoglobinopatías estructurales fue de 1 caso cada 106 mujeres gestantes analizadas y una incidencia de la forma heterocigota de la anemia falciforme de 1/187 gestantes.²⁶

Tabla 1

La prevalencia de las hemoglobinopatías en Lanzarote fue algo superior a las publicadas en otras zonas de España analizando sangre de cordón de neonatos^{6,11,18-21,30,36} y en donantes de sangre,²⁵ cuyos resultados se muestran en la Tabla 2. Todos estos trabajos realizados en zonas de España colonizadas durante su historia por pueblos de diferentes etnias tienen en común una baja incidencia de hemoglobinopatías y talasemias en relación con otras series que incluyen individuos procedentes de países de la cuenca mediterránea, de Oriente próximo con población árabe, o de distintas zonas de Africa.

Tabla 2

Un estudio reciente realizado en Madrid⁶analizó una población con un número alto de neonatos hijos de inmigrantes y obtuvo una incidencia de hemoglobinopatías de 1.17%, ligeramente superior a lo obtenido en Lanzarote, que también incluía población inmigrante. La hemoglobina variante más detectada en Lanzarote ha sido la Hb S heterocigota, en 13 casos, lo que coincide con lo publicado por el resto de grupos españoles, con la excepción de la zona del delta del Ebro,³⁶ que presenta una mayor frecuencia de la hemoglobina variante Hb F Catalonia. La siguiente hemoglobinopatía en frecuencia ha sido la Hb C heterocigota en 7 casos, 2 eran una hemoglobinopatía D y uno corresponde a una hemoglobina inestable no identificada. Es interesante señalar que de los 23 casos de hemoglobinopatías estructurales, 19 se detectaron entre inmigrantes y solamente 4 pertenecían a la etnia hispana.

La prevalencia de betatalasemia heterocigota en las embarazadas de Lanzarote es algo inferior al promedio en España, de 0.4%³⁷ y fue también más de tres veces inferior a la tasa de 0.81%³⁸ comunicada en mujeres gestantes en la provincia de Huelva. El origen familiar de la mayoría de portadoras de betatalasemia (66%) era la isla de Lanzarote, a diferencia de las mujeres con hemoglobinopatías estructurales, que eran mayoritariamente de población inmigrante de países africanos y americanos. La alteración molecular más prevalente en los portadores de betatalasemia fue la mutación del codón 39 (C→T) que es también la más frecuente descrita en las regiones del Levante español y en las islas Baleares.³⁷

La aplicación de programas de detección de hemoglobinopatías en mujeres gestantes y los datos obtenidos en la población inmigrante han permitido la identificación de diversos tipos de hemoglobinopatías, la aplicación de las medidas profilácticas en la población de riesgo y el asesoramiento genético a las familias afectadas. Un problema adicional con la población procedente de la inmigración para la puesta en práctica de programas de detección de hemoglobinopatías es su desconocimiento del funcionamiento del sistema sanitario y la dificultad idiomática de gran parte de estos individuos.³⁹ La situación administrativa irregular de algunas mujeres no fue inconveniente para el escrutinio previo al parto; sin embargo, el seguimiento posterior fue errático y no pudo garantizarse la efectividad del asesoramiento genético en la totalidad de portadoras de hemoglobinopatías.

Conclusiones

En este articulo hemos revisado los estudios que existen en España sobre la prevalencia de hemoglobinopatías estructurales en diferentes regiones, con especial atención a la isla de Lanzarote. Los resultados de los trabajos realizados tras los fenómenos migratorios confirman que el notable incremento de la prevalencia de las enfermedades hereditarias de la hemoglobina está relacionado con el aumento exponencial de la inmigración en los últimos años en España.^12,14,21,26 La mayoría de las hemoglobinopatías estructurales detectadas en las mujeres gestantes residentes en Lanzarote correspondían a población inmigrante de países en vías de desarrollo con una alta prevalencia de estas enfermedades. Por ello, los resultados de Lanzarote representan una aproximación a la situación de las hemoglobinopatías estructurales en un área con un alto porcentaje de población inmigrante y puede servir como referencia para otras comunidades que acojan un número alto de individuos procedentes de la inmigración.

En nuestra opinión, y aunque el estudio de las hemoglobinopatías puede realizarse sistemáticamente de forma universal o sólo en poblaciones de riesgo,^35,40 la puesta en marcha de campañas de detección de hemoglobinopatías estructurales en grupos de riesgo como neonatos,⁴¹ escolares¹⁷ o mujeres gestantes^26,28 en comunidades receptoras de una alta tasa de población inmigrante se ha demostrado eficaz, costo-efectiva y necesaria para el asesoramiento genético y prevenir las formas graves o tratarlas de forma temprana en comunidades de mayor afluencia de personas procedentes de la inmigración. Por último, es posible que el registro sistemático de estos pacientes suponga un mejor conocimiento de la epidemiología de las hemoglobinopatías y las talasemias que nos permita afrontar mejor este problema emergente de la atención sanitaria en España.

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