ANALIZAN EL USO DE ANTIDEPRESIVOS EN LA ENFERMEDAD BIPOLAR

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Introducción

La enfermedad bipolar se caracteriza por episodios maníacos y depresivos intercalados sobre una base eutímica o distímica. Las características principales, que permiten realizar el diagnóstico de la enfermedad bipolar, son los episodios maníacos o hipomaníacos, sin embargo los mayores desafíos para los clínicos se encuentras en los episodios depresivos. Estos tienden a ser más numerosos, más prolongados y son la principal causa de muerte por suicidio entre los pacientes con trastorno bipolar.¹ Además, resultan más difíciles de tratar, sin que aún haya un claro tratamiento de elección. La información disponible sobre la eficacia de los antidepresivos, las drogas habitualmente utilizadas para la terapia farmacológica de la enfermedad bipolar² no es consistente. Asimismo, el uso de antidepresivos durante un tiempo prolongado es aun más controvertido. Varios estudios han asociado el uso de antidepresivos en pacientes bipolares al menos con tres problemas potenciales: inducción maníaca, aceleración del ciclo y disforia irritable crónica. Esta revisión examinará el estado actual de los conocimientos sobre el uso de los antidepresivos en la depresión bipolar.

Eficacia de los antidepresivos

Existe información que demuestra que los antidepresivos pueden resultar útiles en el tratamiento a corto plazo de la depresión bipolar (4-10 semanas). Los subanálisis post hoc de la información de estudios sobre depresión mayor realizados en la era del DSM-III (cuando la enfermedad bipolar tipo II era diagnosticada como depresión mayor) encontraron que la monoterapia con fluoxetina y venlafaxina es efectiva en el tratamiento de la depresión asociada con la enfermedad bipolar tipo II en comparación con placebo.^3,4 La tasa de respuestas (definida como un mejoría del 50% o mayor) es similar a la que se obtiene en la depresión unipolar (63% para la fluoxetina y 48% para la venlafaxina). En un pequeño estudio reciente, los pacientes con trastorno bipolar (de tipo II si no se especifica lo contrario) que respondieron a la monoterapia con fluoxetina, estuvieron mejor durante los seis meses subsiguientes en comparación con los pacientes en los que el fármaco fue sustituido, a doble ciego, por placebo (tasa de recaídas 45% vs. 100%, p = 0.08).⁵El primer tratamiento aprobado por la United States Food and Drug Administration (FDA) fue la combinación de olanzapina-fluoxetina (COF). En ese estudio, esta combinación demostró ser efectiva en 833 pacientes con enfermedad bipolar tipo I.⁶ Los 86 pacientes que recibieron COF mejoraron un promedio de 17.1 puntos en la escala de medición de la depresión de Montgomery Asberg (MADRS) en comparación con sólo 9.4 puntos en los 377 que recibieron placebo (p < 0.001) (los pacientes restantes recibieron olanzapina sola y experimentaron una mejora de 12.7 [p < 0.001]). Sin embargo, en un análisis de los factores se encontró que el efecto estaba mediado por un aumento en el sueño y en el apetito que aparecían como mejoras en la MADRS.⁶ Si bien el estudio sugería que la combinación de los dos agentes podría tener una acción sinérgica, la magnitud de la mejoría con COF es la que se podría esperar con fluoxetina sola.⁵

En una revisión y metanálisis de cuatro estudios aleatorizados de corto plazo que incluyeron 662 sujetos, Gijsman y col.⁷ hallaron que los pacientes que recibían antidepresivos (fluoxetina, paroxetina, imipramina o inhibidores de la momoaminooxidasa) tenían una posibilidad dos veces mayor de mejorar que quienes recibieron sólo estabilizadores del estado de ánimo (litio u olanzapina) o placebo (riesgo relativo = 1.86; intervalo de confianza (IC) 95% 1.49-2.30). Una revisión sistemática más reciente realizada por Moller y col. también apoya el uso de antidepresivos para el tratamiento de la depresión bipolar aguda.⁸

Por otra parte, muchos estudios prospectivos bien diseñados encontraron que los antidepresivos no son efectivos en la depresión bipolar. En un estudio de Sachs y col. –parte Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD)–, se determinó que el uso de bupropión o paroxetina como adyuvantes de uno o más estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de la depresión bipolar no era más efectivo que la utilización de un estabilizador del estado de ánimo solo.⁹ Esto fue similar en tanto sujetos con trastorno bipolar tipo I como en aquellos con trastorno bipolar tipo II. Los participantes fueron aleatoriamente asignados para recibir por un período de hasta 26 semanas el tratamiento con un estabilizador del estado de ánimo más terapia antidepresiva adyuvante o un estabilizador del estado de ánimo más placebo. A lo largo de todo el período de tratamiento no se observaron riesgos ni beneficios con el uso del estabilizador del estado de ánimo en combinación con el antidepresivo. Estos resultados aparentemente inesperados pudieron ser debidos a la baja tasa de reclutamiento y a un sesgo en la selección, dado que sólo 366 pacientes de los 4 360 participantes del STEP-BD fueron incorporados al estudio aleatorizado.¹⁰En un estudio anterior en el que los pacientes que recibían litio fueron asignados al azar y a ciego al agregado de paroxetina (n = 35), imipramina (n = 39) o placebo (n = 43) durante 10 semanas, no se registraron diferencias entre los tres grupos.¹¹ Es de hacer notar que uno de los subanálisis de este estudio determinó que los sujetos cuyo nivel de litio era < 0.8 mEq/l se beneficiaron con los antidepresivos (tanto con imipramina como con paroxetina < 0.05 vs. placebo), mientras que aquellos cuyo nivel de litio era > 0.8 mEq/l no se beneficiaron con los antidepresivos.¹¹ Esto puede interpretarse como que el uso agresivo de litio es equivalente a su uso subóptimo más un antidepresivo.¹¹La Stanley Foundation Bipolar Network) estudió tres antidepresivos –venlafaxina, sertralina y bupropión– adicionados a estabilizadores del estado de ánimo en pacientes con depresión bipolar. Durante las primeras seis semanas, la repuesta a los tres antidepresivos fue similar (49%-53%) al igual que la remisión (34%-41%).¹² Sin embargo, luego de seis meses de tratamiento sólo el 23% de los pacientes mantuvo la respuesta.¹³ Los restantes experimentaron una respuesta inadecuada, pérdida de la mejora que habían logrado o sufrieron una conversión maníaca o hipomaníaca.¹³ Los pacientes que recibían venlafaxina fueron los más proclives a experimentar la conversión maníaca que los tratados con sertralina o bupropión.¹³Los estabilizadores del estado de ánimo son los agentes de primera línea preferidos para el tratamiento de la depresión bipolar. Las normas de prácticas para el tratamiento de los trastornos bipolares de la American Psychiatric Association (APA)¹⁴ se oponen a la monoterapia con un antidepresivo. Estas guías indican que si bien la combinación de litio con antidepresivos puede ser adecuada bajo ciertas circunstancias, la combinación de litio y lamotrigina debe ser considerada como la opción de primera línea para el tratamiento agudo de depresión en pacientes con trastorno bipolar. Esta recomendación está basada en un estudio llevado adelante como parte del STEP-BD, en el cual los pacientes con depresión bipolar resistente al tratamiento no respondieron a la combinación de un antidepresivo con un estabilizador del estado de ánimo.¹⁵ El agregado de lamotrigina resultó más efectivo que el de risperidona o inositol. Existe amplia información sobre la eficacia de la lamotrigina en la prevención de episodios maníacos o depresivos.^16-19 Muchos estudios documentan la eficacia del litio en la depresión bipolar²⁰ ya que ha mostrado reducir en gran medida las tendencias suicidas y los casos de suicido.²¹ En estudios pequeños controlados con placebo la carbamazepina y el divalproex demostraron ser significativamente mejores que el placebo.^22,23 También pueden tener efectos sobre las tendencias suicidas similares al litio.²⁴ Todos estos estudios pueden explicar el consenso de los expertos en las recomendaciones de las normas de optimizar el tratamiento con litio y anticonvulsivos antes del uso de antidepresivos.²⁵

Recientemente, los antipsicóticos atípicos han logrado apoyo para el tratamiento de depresión bipolar. Además del papel en el antes mencionado COF en la depresión bipolar,^26,27 se encontró también que la quetiapina puede ser efectiva en el tratamiento de la depresión bipolar; es el único antipsicótico aprobado actualmente como monoterapia para el tratamiento de la depresión bipolar.^28-30

Existen otros agentes sobre los que se que ha hallado alguna evidencia en el tratamiento de la depresión bipolar. El modafinil puede mejorar los síntomas depresivos.³¹ En un estudio que incluyó 85 pacientes con depresión bipolar que no respondieron a la optimización de un estabilizador del estado de ánimo, a un antidepresivo o a ambos, el modafinil en una dosis media de 177 mg/día mejoró significativamente los síntomas durante las seis semanas del estudio.³¹ Las tasas de respuesta (44% modafinil, 23% placebo) y de remisión (39% modafinil y 18% placebo) fueron significativamente superiores en el grupo modafinil comparadas con las del placebo.³¹ Existen dos estudios de corto plazo controlados con placebo que muestran que el agonista dopamínico pramipexol es muy efectivo en pacientes con trastorno bipolar tipo I y tipo II.^32,33 Hay nuevas pruebas a partir de observaciones abiertas no controladas acerca de que el uso de metilfenidato puede ser útil como adyuvante de los estabilizadores del estado de ánimo en el tratamiento de la depresión aguda bipolar.^34,35 Hay información limitada sobre el uso de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3,³⁶ inositol,^37,38 y riluzol³⁹ en el tratamiento de la depresión bipolar. Un solo estudio de casos mostró que la marihuana se correlaciona con un aumento en el número de días con hipomanía y una reducción en el número de días con depresión.⁴⁰ Finalmente, la estimulación magnética puede brindar beneficios a pacientes deprimidos bipolares.⁴¹

El tratamiento adecuado de la depresión es importante. Perlis y col.⁴² estudiaron una gran cohorte de pacientes con trastorno bipolar (se evaluaron 1 469 enfermos) y encontraron que el factor más importante para predecir una recaída en estos pacientes fue la continuidad en la presencia de síntomas residuales y que la mayoría de la recaídas eran del tipo depresivo (34.7% de los pacientes en comparación con 13.8% con manía o hipomanía).

Uso de antidepresivos a largo plazo

El tratamiento estándar para el trastorno depresivo mayor es continuar con la terapia antidepresiva en caso de que el riesgo de recaída sea alto. Si bien este estándar se ha usado clínicamente en pacientes con depresión bipolar, la mayor parte de la información disponible no apoya esta práctica. Seis estudios aleatorizados a doble ciego examinaron la prevención en el trastorno bipolar con antidepresivos en comparación con placebo o litio. Todos compararon imipramina con placebo o con litio. En todos los casos la imipramina sola o agregada al litio no fue más efectiva en al prevención de los episodios que el litio solo. Una revisión de estudios clínicos aleatorizados² que examinó el uso a largo plazo de antidepresivos –todos ellos tricíclicos– encontró que no eran efectivos en la prevención del trastorno bipolar.

Se examinó el uso a largo plazo de los nuevos antidepresivos en dos ensayos clínicos aleatorizados. Investigadores de la Stanley Bipolar Network asignaron de manera aleatoria pacientes depresivos bipolares para que recibieran venlafaxina, bupropión o sertralina en asociación con estabilizadores del estado de ánimo habituales. En una de las primeras las publicaciones de este amplio estudio,⁴³ en un pequeño subgrupo del conjunto de pacientes se halló que los resultados globales para la respuesta aguda, que tenían un rango de 53.2% a 59.7%, era similares para venlafaxina, bupropión y sertralina, pero que había mayor número de conversiones maníacas o hipomaníacas con venlafaxina (15.1% vs. 5.4% para bupropión y 6.7% para sertralina). La remisión sin conversión maníaca al año se observó en 17.9% de los pacientes tratados con venlafaxina, 27.4% de los que recibían sertralina y 38.1% de los tratados con bupropión. En una fracción de pacientes que logró y mantuvo la eutimia durante dos meses (15%-20% de la muestra inicial de 384 pacientes en dos estudios a largo plazo separados), la continuidad con los antidepresivos estuvo asociada a un menor riesgo de recaída en depresión (35% y 36%) en comparación con los que interrumpieron el tratamiento (68% y 70%).^43,44 Sin embargo, el subanálisis final no fue aleatorizado: la decisión de interrumpir o continuar con el tratamiento antidepresivo fue natural, por lo tanto se reduce la posibilidad de generalizar estos hallazgos.

En un segundo estudio aleatorizado actualmente en curso, llevado a cabo por Ghaemi y col.,⁴⁵ los pacientes que presentaban un recuperación con un estabilizador del estado de ánimo más un antidepresivo para la depresión aguda bipolar fueron asignados de manera aleatoria y abierta a continuar el tratamiento o a interrumpir el antidepresivo y mantener el estabilizador del estado de ánimo. Un análisis preliminar de 66 pacientes incorporados hasta el momento sugiere que no hay beneficios adicionales en los que se mantuvieron con antidepresivos en el tratamiento a largo plazo, pero el análisis aún continúa y los resultados no han sido publicados. En el análisis de un subgrupo con trastorno bipolar de ciclo rápido tuvo mayor morbilidad depresiva en 1 año de seguimiento cuando continuaron con los antidepresivos, en comparación con su interrupción.

Un análisis inicial en los estudios STEP-BD de 33 pacientes que recibieron antidepresivos por un episodio inicial de depresión y fueron seguidos prospectivamente durante 12 meses, no mostró beneficios con el mantenimiento de los antidepresivos y el tiempo de remisión no fue diferente que en los pacientes que lo interrumpieron.⁴⁶ Entre estos últimos, el riesgo de recaída no se incrementó. A diferencia del análisis de la Stanley Foundation, sin embargo, la información del STEP-BD fue ajustada por factores de confusión, como los antecedentes de ciclos rápidos. En el antes mencionado estudio STEP-BD, de Sachs y col., donde los pacientes depresivos bipolares fueron seguidos durante seis meses, los antidepresivos no resultaron mejores que el placebo, tanto en el período agudo o luego del los seis meses de tratamiento.⁹De esta manera, en todos los estudios clínicos aleatorizados –tanto con los antiguos antidepresivos como con los más recientes– no existen pruebas de que los tratamientos continuos con antidepresivos puedan prevenir depresiones futuras. En estudios naturalistas, una pequeña fracción (generalmente menos del 20%) pueden beneficiarse con el tratamiento continuo con antidepresivos. El problema se complica más por las potenciales consecuencias adversas con el uso de antidepresivos en pacientes bipolares. Es de hacer notar, sin embargo, que no hay estudios no aleatorizados que hayan mostrado beneficios a largo plazo en depresión bipolar.

En la continuación abierta de una investigación en la que los pacientes habían recibido olanzapina, COF o placebo, se les ofreció COF u olanzapina durante 24 semanas adicionales.⁴⁷ Los pacientes que se encontraban en remisión se mantuvieron bien, y los que eran sintomáticos mejoraron a lo largo del período de seis meses.⁴⁷ Los pacientes que cambaron de un grupo a otro (por ejemplo estaban asignados a olanzapina y escogieron continuar con COF u otra combinación) empeoraron levemente durante el período de estudio (p = 0.02).⁴⁷ (Este es un fenómeno conocido como "enriquecimiento", en el que la selección de pacientes que respondieron en la fase aguda mejora sus tasas de respuesta con el mantenimiento, y opaca los estudios a largo plazo.)
Un análisis de la base de datos de control de gastos sanitarios encontró que los sujetos que tomaban antidepresivos de segunda generación luego de que remitiera el cuadro depresivo tenían un menor riesgo de recaída depresiva durante un período de dos años.⁴⁸

Las pautas de la APA no establecen de manera directa la continuidad del tratamiento con antidepresivos.¹⁴

Los únicos estudios modernos adecuados que examinan el uso a largo plazo de los agentes farmacológicos en la prevención de recaídas son los estudios de prevención de recaídas con lamotrigina.^16-19 Dado que el riesgo de sufrir una depresión en el futuro es mayor si los episodios más recientes fueron de tipo depresivo,⁴⁹ los estudios más significativos son aquellos que evalúan pacientes que han tenido un episodio de depresión. Un estudio a doble ciego¹⁸ investigó la monoterapia con lamotrigina comparada con placebo en la capacidad de prevenir la recaída en los pacientes bipolares tipo I que habían experimentado una depresión reciente. La lamotrigina fue superior al placebo en la demora del inicio de la depresión y en mantener el cuadro libre de depresión un lapso más prolongado.

Consecuencias adversas potenciales del tratamiento antidepresivo
Inducción maníaca

Una complicación reconocida del uso de antidepresivos en la enfermedad bipolar es la inducción maníaca.⁵⁰ La manía inducida por antidepresivos tiene un componente de irritabilidad significativo.⁵¹ Se resuelve rápidamente una vez que se interrumpe el antidepresivo.⁵² Más aun, los sujetos con ciclotimia pueden cambiar a una enfermedad tipo II cuando reciben antidepresivos.⁵³ Una revisión de seis estudios realizada por Gijsman y col.⁷ permitió la comparación entre dos antidepresivos. La tasa de conversión para los antidepresivos tricíclicos fue de 10%, y para todos los otros antidepresivos combinados fue de 3.2%. La mayor tasa de conversión de los tricíclicos (que son inhibidores multimodales de la acción serotoninérgica) es similar a la alta tasa observada con venlafaxina (también un antidepresivo multimodal con acción serotoninérgica) en un estudio aleatorizado de 10 semanas de tratamiento de 184 pacientes en el que se comparó bupropión, sertralina y venlafaxina como adyuvantes de uno o más estabilizadores del estado de ánimo.¹² En este último estudio, un aumento de 2 o más puntos en la Clinical Global Impression for Bipolar Illness (CGI-BP) para manía era definida como una conversión. Esta se produjo en 10% de los pacientes que recibían bupropión, 9% de los tratados con sertralina, y 29% de los que recibían venlafaxina.^12,43 Si se utiliza el puntaje mayor de 13 de la YMRS como umbral, 4% de los pacientes con bupropión, 7% de los pacientes con sertralina, y 15% de los pacientes con venlafaxina pasaron a hipomanía o manía.^12,43En el estudio de Sachs y col. se cuestionó la inducción maníaca de los antidepresivos.⁹ Las tasas de emergencia de manía o hipomanía inducidas por el tratamiento fueron similares entre los sujetos que recibieron antidepresivos como terapia coadyuvante y los que recibieron placebo. Esto pudo haberse debido a que los pacientes con antecedentes maníacos que utilizaban antidepresivos no fueran incorporados al estudio.

En otro trabajo, que también era parte del STEP-BP, de Golberg y col.,⁵⁴ se encontró que en la depresión bipolar acompañada por síntomas maníacos, los antidepresivos podían conllevar mayor gravedad en los síntomas maníacos. Los antidepresivos no afectaron el tiempo de recuperación. Sin embargo, entre los pacientes que presentaban inicialmente síntomas de manía el tratamiento adyuvante con antidepresivos incrementó la gravedad de los síntomas maníacos. Este estudio pone luz al hecho de que el trastorno bipolar es una enfermedad heterogénea, y que ciertos pacientes bipolares pueden ser más proclives a la inducción de manía cuando se utilizan antidepresivos.

Desestabilización en el estado de ánimo

La desestabilización en el estado de ánimo de los pacientes que reciben antidepresivos es probablemente un fenómeno relacionado que manifiesta la inducción maníaca. Antes de la introducción de los antidepresivos, los ciclos rápidos en la enfermedad bipolar era un fenómeno infrecuente que afectaba a menos del 5% de los pacientes.⁵⁵ Hoy, alrededor de 20%-25% de los pacientes bipolares tienen ciclos rápidos.⁵⁶ Tres estudios clínicos aleatorizados informaron un aumento de los ciclos rápidos con el tratamiento antidepresivo.^50,57,58 Otros tratamientos a largo plazo no han encontrado un aumento, pero puede ser que no hayan sido diseñados para captar ciclos rápidos. Resulta más probable que los ciclos rápidos se produzcan cuando los antidepresivos son continuados durante períodos de eutimia o durante más de un año,^55,56 y en pacientes que han experimentado conversiones maníacas.⁵⁶ La desestabilización del estado de ánimo puede expresarse como un impedimento que no es aceptable de acuerdo con los criterios del DSM-IV para los ciclos rápidos pero que es igualmente incapacitante. Hemos notado que el impedimento que se asemeja a un trastorno fronterizo de la personalidad puede disiparse con la interrupción de los antidepresivos.

Disforia irritable

Otra consecuencia adversa potencial del tratamiento prolongado con antidepresivos es la disforia irritable crónica asociada a antidepresivos (DICA). Este síndrome, que ha sido informado sólo en series de casos,^53,59 parece presentarse en pacientes bipolares que recibieron antidepresivos durante un tiempo prolongado; podría ser el equivalente bipolar de la taquifilaxia en enfermos unipolares.^60-62 Los pacientes con trastorno bipolar con frecuencia presentan una tríada compuesta por irritabilidad, insomnio medio (sueño inquieto o despertares nocturnos) y disforia.⁵⁹ La interrupción del tratamiento generalmente lleva a una resolución lenta de los síntomas de DICA, sin un empeoramiento de los síntomas depresivos.⁵⁹

El papel de la variación genética

Las variaciones genéticas que han sido asociadas a una pérdida de expresión en la bomba recaptadora de serotonina (transportadora de serotonina, 5HTT) han sido relacionadas con una mayor tasa de cambio maníaco o ciclos rápidos. Mundo y col.⁶³ examinaron 27 pacientes tipo I y tipo II con uno o más episodios previos de hipomanía inducida por antidepresivos serotoninérgicos y 29 pacientes bipolares (I o II) que nunca habían experimentado manía asociada con antidepresivos. Los pacientes que experimentaron manía asociada a antidepresivos tenían más frecuentemente una forma más corta de la región promotora del gen 5HTT, conocida como alelo "s" (63%), en comparación con la variación larga, el alelo "l" (37%).⁶³ Por el contrario, el alelo "s" era infrecuente en pacientes que nunca habían experimentado manía asociada a antidepresivos (2%) mientras que el aleo "l" era frecuente (71%, p < 0.001).⁶³ Los individuos con alelo "s" expresaban la mitad de proteínas 5HTT en comparación con los que tenían el alelo "l".^64-66 De modo similar, un estudio reciente en 103 sujetos bipolares, 37 de los cuales presentaron manía asociada al tratamiento con antidepresivos, el alelo "s" era más frecuente en los sujetos que habían experimentado manía asociada a los antidepresivos (55.4%) que los con alelo "l" (44.6%, p = 0.058).⁶⁷Rousseva y col.⁶⁸ en un estudio de casos y controles de 309 sujetos bipolares mostró que los individuos con una historial de ciclos rápidos era más probable que fueran homocigotas "s/s" (58.8%) en comparación con el genotipo "l/l" (17.6%).

Antidepresivos en niños y adolescentes

En niños y adolescentes el tratamiento psicofarmacológico del trastorno bipolar impone mayores desafíos que en los adultos. Existe escasa investigación basada en la evidencia sobre el uso de antidepresivos en el trastorno bipolar en pediatría. Sin embargo, estos pacientes presentan al comienzo síntomas clínicos de una depresión mayor y con frecuencia el tratamiento inicial es con antidepresivos. Geller y col.^69,70 hicieron el seguimiento de 79 niños (edad promedio al momento de reclutamiento en el estudio, 10.2 años [DE = 1.6], seguidos durante 2-5 años) que tenían diagnóstico de trastorno depresivo mayor y encontraron que el 32% convirtió a manía a la edad promedio de 11 años y el 50% a la edad de 21 años. Cicero y col.,⁷¹ en una revisión retrospectiva de historias clínicas, encontraron que los antidepresivos adelantan la edad de diagnóstico de trastorno bipolar alrededor de dos años en comparación con los niños que nunca habían recibido antidepresivos. Sin embargo esto puede sólo señalar que los niños que presentan un episodio inicial de depresión tienen una edad menor de comienzo. Hay muy escasas investigaciones basadas en la evidencia sobre el uso de antidepresivos en este grupo etario.

Sinopsis

Existen datos que sustentan el uso de antidepresivos en el manejo agudo de la depresión bipolar. En la mayoría de los informes los antidepresivos son utilizados como monoterapia en pacientes con enfermedad bipolar tipo II o no especificada. En los casos en los que los antidepresivos se agregan a estabilizadores del estado de ánimo, tanto en pacientes con trastorno bipolar tipo I o tipo II, no parecen resultar más efectivos que el antidepresivo usado solo. Luego de la fase aguda existen escasos datos que sustenten la continuidad del uso de los antidepresivos. Los estudios controlados a largo plazo muestran que los antidepresivos no previenen las recaídas en la depresión. Sin embargo, investigaciones no controladas muestran que una pequeña fracción de pacientes (alrededor del 20%), que han tenido una buena respuesta al tratamiento agudo, podrían beneficiarse con la continuación del tratamiento con antidepresivos. Los antidepresivos multimodales con acción serotoninérgica están asociados con tasas más altas de resultados adversos desestabilizadores en comparación con los antidepresivos unimodales. Los estabilizadores del estado de ánimo como la lamotrigina y el litio son las mejores opciones actuales. Al presente se encuentran en investigación agentes alternativos, y estudios controlados apoyan el uso de modafinil y pramipexol como tratamientos en la fase aguda.

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