PROGRESOS Y PROBLEMAS EN LA HEPATITIS AUTOINMUNE

Artículo completo
La hepatitis autoinmune es una enfermedad hepática con manifestaciones diversas^1,2 y opciones terapéuticas^3-7 diversas. Las complejidades en el diagnóstico y el tratamiento de la hepatitis autoinmune se relacionan en parte con la falta de un marcador diagnóstico y una característica clínica definida.^5,6,8 La hepatitis autoinmune también tiene diversas presentaciones como enfermedad aguda, fulminante, asintomática o poco activa.^1,5 Se presenta en todos los grupos de edad y situaciones clínicas,^9-15 y puede evolucionar a partir de otros trastornos hepáticos^16-19 o tener características atípicas.^20-24 No existe ninguna indicación ni instrucción codificada para el tratamiento,²⁵ y se han administrado numerosas terapias farmacológicas de eficacia y seguridad inciertas en la enfermedad refractaria o la intolerancia a las medicaciones convencionales.^1,3,6,26,27

Los objetivos de esta revisión son indicar el progreso que se ha hecho para reconocer las diversas manifestaciones de hepatitis autoinmune, estandarizar el esfuerzo diagnóstico, desarrollar una estrategia terapéutica nacional y evaluar nuevos agentes farmacológicos provisorios. También se presentan los problemas que siguen existiendo para estimular la actividad experimental que conducirá a su solución. De esta forma, la asistencia global de los pacientes con hepatitis autoinmune puede continuar sobre una trayectoria de mejoría.

Progreso en el diagnóstico

Los adelantos en el diagnóstico de la hepatitis autoinmune se han realizado a lo largo de muchos frentes (Tabla 1) y reflejan el reconocimiento de su naturaleza diversa. Este fenotipo clínico variable ha obligado a la formulación de un algoritmo diagnóstico flexible que se adapte a las observaciones clínicas siguientes.

Reconocimiento de las presentaciones agudas y fulminantes

La hepatitis autoinmune puede tener presentaciones agudas y fulminantes.^28-39 La rápida institución del tratamiento corticosteroideo puede ser beneficiosa en el 36% al 100% de estos pacientes.^36-38 La hepatitis autoinmune también puede tener una evolución clínica poco activa que se exacerba espontáneamente y se asemeja a la hepatitis aguda.^33-34 La naturaleza crónica de la enfermedad se puede establecer con la demostración de fibrosis o cirrosis en el examen histológico.^33,34

Reconocimiento de fenotipos étnicos

Diferentes grupos étnicos pueden tener fenotipos clínicos que difieren de las características clásicas descritas en los pacientes estadounidenses y del norte de Europa, de raza blanca, variaciones éstas que pueden dirigir erróneamente el diagnóstico,^40-45 especialmente en aquellos casos en que existen características colestásicas.^42,45 Estos contrastes pueden reflejar diferentes agentes etiológicos indígenas o predisposiciones genéticas que diversifican el fenotipo clínico.

Reconocimiento de la enfermedad asintomática

La hepatitis autoinmune es asintomática en el 25% al 34% de los pacientes en el momento de la presentación.^46-47 Las características histológicas son similares entre los pacientes sintomáticos y asintomáticos e incluyen la aparición de cirrosis.⁴⁶ Muchos pacientes asintomáticos tienen una cirrosis inactiva (26%) y su supervivencia no es mejorada por el tratamiento corticosteroideo. Asimismo, los pacientes asintomáticos sin cirrosis pueden tener expectativas de vida de 10 años que exceden en 80% a la de los pacientes sin tratamiento.⁴⁸ Los pacientes asintomáticos comúnmente se vuelven sintomáticos (26%-70%), y deben ser controlados regularmente para detectar actividad progresiva de la enfermedad.^47,48

Reconocimiento de variaciones clínicas relacionadas con la edad

La hepatitis autoinmune tiende a ser más grave en los niños que en los adultos. Hasta el 50% de los niños tiene cirrosis en el momento de la presentación⁹ y los niños tratados entran en remisión con menos frecuencia que los adultos, especialmente si tienen anticuerpos contra el microsoma hepático/renal tipo 1 (anti-LKM1).⁹ Los adultos con hepatitis autoinmune que tienen 60 años o más presentan un grado mayor de fibrosis hepática en el momento de la presentación, y tienen con más frecuencia trastornos reumáticos simultáneos, ascitis y cirrosis que los adultos jóvenes de 30 años o menos.¹⁵ También puede ser más fácil el tratamiento con medicaciones no esteroideas.^10-15

Reconocimiento de nuevos autoanticuerpos

Los anticuerpos antinucleares (ANA), los anticuerpos antimúsculo liso (SMA) y los anti-LKM1 constituyen el repertorio estándar de los autoanticuerpos que se utilizan en el diagnóstico de la hepatitis autoinmune.⁴⁸ Los anticuerpos contra antígeno hepático soluble/pancreático hepático (anti-SLA/LP),^49-51 el receptor de asialoglucoproteína (anti-ASGPR),^52.55 actina,^56-57 cromatina^58-59 y proteínas citrulinadas cíclicas^60-61 se muestran promisorios como marcadores diagnósticos y pronósticos. Los anti-SLA/LP se asocian con enfermedad grave, HLA DRB1*03 y recaída después de la abstinencia de corticoides,^62,63 y tienen el valor clínico más inmediato.

Reconocimiento de marcadores genéticos

Los principales factores de riesgo genético que se han identificado dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) son HLA DRB1*03,⁶⁴ DRB1*04,^64,65 DRB1*07,^66-69 DRB1*13,^70-74 y DQB1*02⁷⁵ y se han descrito polimorfismos fuera del CMH que pueden afectar la activación (genes del antígeno 4 del linfocito T citotóxico y del receptor de la vitamina D),^76-78 la diferenciación (gen de promotores de factor de necrosis tumoral α, interleuquina-1, interleuquina-10 e interleuquina-16)^79-81 y muerte de los inmunocitos (gen Fas).^82,83 Estos factores genéticos pueden funcionar solos o en sinergia (epistasis) entre sí o con otros factores, que incluyen mutaciones de genes como las del gen de la tirosina fosfatasa CD45⁸⁴-85 y el gen regulador autoinmunitario⁸⁶-88 para afectar la aparición y el comportamiento de la enfermedad. La aplicación de la tecnología de microchips facilitará una mejor evaluación del genoma humano para aclarar totalmente la base genética interactiva de la enfermedad y sus manifestaciones diversas.⁸⁹ Las designaciones futuras de la hepatitis autoinmune pueden hacer referencia a estas predisposiciones genéticas.

Reconocimiento de las variaciones histológicas

El sello histológico de la hepatitis autoinmune es la hepatitis de interfaz.^90,91 Se ha descrito una necrosis centrolobulillar o perivenular (zona 3 de Rappaport) en pacientes que por otra parte tienen hepatitis autoinmune clásica,^92-96 y los exámenes sucesivos del tejido hepático han mostrado una transición del patrón de la zona centrolobulillar 3 al patrón clásico de la hepatitis de interfaz durante el curso de la enfermedad.⁹⁴ Estas observaciones sugieren que la necrosis centrolobulillar de la zona 3 es una manifestación histológica temprana de la hepatitis autoinmune.

El 12% de los pacientes con hepatitis autoinmune tienen cambios en los conductos biliares que pueden incluir una colangitis destructiva y no destructiva y ductopenia.⁹⁷Las evaluaciones a largo plazo no han mostrado persistencia de estas lesiones ni la aparición de diagnósticos alternativos.^21-23 Su presencia coincidente en pacientes con características por otra parte clásicas de hepatitis autoinmune no debe cambiar el diagnóstico ni alterar la estrategia terapéutica.

Codificación de los criterios diagnósticos

Los criterios diagnósticos de la hepatitis autoinmune han sido codificados por un panel internacional en un esfuerzo por asegurar la uniformidad de la evaluación clínica y la consistencia en el diagnóstico (Tabla 2).⁹⁰ La fuerza del diagnóstico puede ser cuantificada mediante un sistema de puntación internacional que puede aplicarse antes del tratamiento con corticosteroides o después de él (Tabla 3). La sensibilidad del sistema de puntuación de la hepatitis autoinmune varía del 97% al 100%.^90,98-100 El sistema de puntuación se desarrolló como herramienta de investigación para asegurar la comparabilidad entre las poblaciones de pacientes en los ensayos clínicos y no es un índice diagnóstico discriminatorio. Se ha propuesto un sistema de puntuación simplificado que se basa sobre menos variables que el algoritmo de puntuación actual.¹⁰¹ Los estudios virales negativos, los títulos elevados de ANA y SMA, el aumento de la gammaglobulina y la concentración elevada de inmunoglobulina G en suero tienen alta sensibilidad y especificidad para el diagnóstico.

Progreso en el tratamiento

Se deben ponderar los éxitos del tratamiento con corticosteroides, con sus fallas. El 9% de los pacientes se deteriora a pesar de la adhesión a los regímenes de corticosteroides (fracaso terapéutico);¹⁰² el 13% mejora pero no hasta un grado que permita suspenderlos;¹⁰³ el 13% presenta efectos colaterales intolerables que justifican la suspensión prematura de la medicación^103,104 y el 50% al 79% sufre una recaída después de suspendido el fármaco.^105-107 Se están realizando progresos por mejorar estos resultados (Tabla 1).

Indicaciones terapéuticas mejoradas

Las ventajas netas de la terapia corticosteroidea sólo han sido claramente demostradas en pacientes con las formas más graves y potencialmente mortales en la forma inmediata de la enfermedad.^108-110 Los pacientes que presentan una cirrosis inactiva o una hepatitis de interfaz con pocos síntomas o ninguno no corren riesgo de enfermedad hepática rápidamente progresiva y no necesitan tratamiento corticosteroideo.^111-113 Por el contrario, los pacientes con hepatitis aguda grave o fulminante deben ser considerados para este tratamiento a pesar de la incertidumbre de su respuesta.^36-38 Una ventaja importante en el tratamiento de la hepatitis autoinmune ha sido el reconocimiento de que no todos los pacientes necesitan tratamiento.

Mejoría en la identificación de los pacientes problemáticos

Los pacientes que están destinados a no responder a la terapia corticosteroidea corren riesgo de una mortalidad temprana y de necesitar un trasplante hepático, pero no han sido identificados confiablemente en el momento de la presentación.¹¹⁴ Se han descrito nuevos marcadores serológicos, factores de riesgo genéticos y un sistema de puntuación que se muestran prometedores para identificar estos pacientes antes de la terapia. Este reconocimiento temprano a su vez puede mejorar su asistencia al permitir una mejor vigilancia y ajustes oportunos del tratamiento.

Los anticuerpos contra SLA/LP se asocian con enfermedad grave y una tendencia a la recaída después de suspendido el fármaco.^62,63 HLA DRB1*03se asocia con enfermedad grave a una edad temprana y con mayor frecuencia de fracaso terapéutico en los pacientes de raza blanca de los Estados Unidos y del norte de Europa.^115,116 También se asocia estrechamente con anti-SLA/LP.^62,63 La sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo del HLA DRB1*03 para el fracaso terapéutico son de 93%, 47%, 12% y 99%, respectivamente.¹⁰²

El Modelo de Enfermedad Hepática en Estadio Terminal es un método establecido por medio del cual se predice la mortalidad temprana asociada con hepatopatía grave^117-119y puede tener valor para identificar los pacientes con hepatitis autoinmune que están destinados a no responder al tratamiento corticosteroideo.¹⁰² En los pacientes con hepatitis autoinmune, un puntaje en el Modelo de Enfermedad Hepática en Estadio Terminal > 12 puntos en el momento de la presentación tiene una sensibilidad para el fracaso terapéutico del 97%, especificidad del 68%, valor predictivo positivo del 19% y valor predictivo negativo del 99%.¹⁰² Estos parámetros de rendimiento son superiores a los asociados con la cirrosis o el HLA DRB1*03.^¹⁰²

Criterios de valoración del tratamiento mejorados

La recaída no puede ser evitada totalmente con los regímenes terapéuticos convencionales, pero su presentación puede ser reducida si el tratamiento continúa hasta la resolución completa de las características clínicas, de laboratorio e histológicas de la enfermedad.^120-123 La normalización de las concentraciones séricas de aspartato-aminotransferasa, gammaglobulina e inmunoglobulina G juntamente con la resolución histológica reducen 3-11 veces el riesgo relativo de recaída después de la suspensión de los fármacos.¹²³ La normalización de las pruebas y el tejido no asegura una remisión sostenida y el 60% de los pacientes que sufren una recaída han tenido mejoría hasta este grado.

La mejoría histológica se retrasa 3-8 meses con relación a la resolución clínica y de laboratorio y la terapia debe continuar como mínimo durante 3 meses más allá de este momento de mejoría.¹²⁴ En Europa, el tratamiento se mantiene como mínimo durante 2 años antes de considerar la suspensión de los fármacos.¹²⁵ No está clara la frecuencia con la cual la terapia corticosteroidea puede inducir resolución de la enfermedad y se debe contemporizar la prosecución de un criterio de valoración idealizado contra la tolerancia del paciente a la medicación.

Opciones terapéuticas mejoradas

Han aparecido muchos fármacos que prometen mejorar los resultados logrados con los regímenes corticosteroideos^3,6,7,25-27 (Tabla 4). Estos fármacos pueden interferir selectivamente con las señales coestimuladoras que gobiernan la activación de los inmunocitos, bloquear la migración transendotelial de las células T efectoras en los tejidos blanco o tener una importante depuración de primer paso por el hígado y metabolitos desprovistos de toxicidad. Se vio que la ciclosporina,^126-132 el tacrolimus,^133,134 el mofetil micofenolato^135-138 y la budesonida^139-143 son los más promisorios en pacientes seleccionados tanto en terapias de primera línea como de rescate (Tabla 4). Ninguna de estas medicaciones ha sido sometida a un ensayo clínico riguroso, comparada cabeza a cabeza con regímenes corticosteroideos estándar ni incorporada en algoritmos terapéuticos convencionales.

La búsqueda de nuevos agentes farmacológicos y métodos por medio de los cuales se pueda modificar la respuesta inmunitaria en la hepatitis autoinmune es una actividad continua. Medicaciones como nucleótidos de 6-tioguanina,¹⁴⁴ rituximab,¹⁴⁵ ciclofosfamida,¹⁴⁶ metotrexato¹⁴⁷ y deflazacort¹⁴⁸ han mostrado eficacia en comunicaciones preliminares y algunas intervenciones como inmunoglobulina intravenosa¹⁴⁹ y leucocitaféresis¹⁵⁰ han demostrado que los métodos no farmacológicos pueden alterar la respuesta inmunitaria.

Problemas del diagnóstico y el tratamiento

Los problemas que aún no se han resuelto se relacionan con el diagnóstico de los pacientes que carecen de marcadores serológicos convencionales, los métodos con los cuales individualizar los esquemas de dosificación y prevenir las toxicidades farmacológicas, las incertidumbres acerca de la clasificación y el tratamiento de los síndromes variantes, y el desarrollo de intervenciones moleculares específicas del sitio (Tabla 1).

Hepatitis autoinmune con “autoanticuerpos negativos”

El 13% de los pacientes con características típicas de una hepatitis autoinmune carece de los marcadores serológicos convencionales y se designa comúnmente que tienen una “hepatitis crónica criptogenética”.^151,152 Las determinaciones sucesivas revelan la aparición tardía de los autoanticuerpos convencionales en algunos pacientes,¹⁵³ y otros serán detectados mediante las pruebas para anti-SLA/LP^154,155 o los otros autoanticuerpos no convencionales.¹⁵⁶ El sistema de puntuación internacional puede ser útil en el diagnóstico de estos pacientes,⁹⁰ pero es necesario descubrir su marcador serológico característico, el antígeno desencadenante o el agente etiológico para asegurar su diagnóstico e instituir la terapia apropiada.

Esquemas terapéuticos individualizados

Es necesario desarrollar un rango de dosis terapéuticas para permitir el ajuste individualizado de las dosis hasta niveles óptimos de eficacia y seguridad.⁸ Ya existen ensayos para la determinación de las concentraciones de prednisolona libre y ligada en sangre,¹⁵⁷ y se realizan esfuerzos por correlacionar las concentraciones de nucleótidos de tioguanina con la dosis de azatioprina y el resultado del tratamiento.^144,158 En este esfuerzo ha faltado interés y no recursos.⁸

Prevención de la toxicidad relacionada con fármacos

El desarrollo de los rangos terapéuticos con los cuales se ajustan las dosis de azatioprina y prednisona son esenciales para limitar la toxicidad relacionada con fármacos. Las complicaciones de la terapia corticosteroidea pueden reducirse con una selección cuidadosa de los pacientes para el tratamiento, la implementación temprana de un régimen de mantenimiento óseo profiláctico y una vigilancia cuidadosa de los individuos en riesgo, sobre todo aquellos con cirrosis.¹⁵⁹ Por el contrario, no se pueden predecir ni prevenir las consecuencias del tratamiento con azatioprina.

La exclusión preventiva de los pacientes con citopenia del tratamiento con azatioprina limitaría innecesariamente a los individuos que podrían tolerar el fármaco y beneficiarse de él.¹⁶⁰ La genotipificación o la fenotipificación de la actividad de la metiltransferasa de tiopurina no ha reducido la frecuencia de los efectos colaterales inducidos por azatioprina en la hepatitis autoinmune, y las complicaciones de este tratamiento no se han asociado con una reducción de la actividad de la tiopurina metiltransferasa.^160-162 Se necesitan urgentemente nuevos métodos para evaluar la toxicidad de la azatioprina, especialmente en los pacientes citopénicos, con el objetivo de mejorar los cuidados clínicos y estimular las investigaciones de los regímenes en altas dosis para la enfermedad refractaria.

Reconocimiento y tratamiento de los síndromes variantes

La hepatitis autoinmune puede tener características que no sean compatibles con la enfermedad clásica y los pacientes que presentan estas características tienen un síndrome variante.^163-166 Estos trastornos variantes actualmente carecen de una identidad establecida, una designación oficial y una estrategia terapéutica. Se pueden hallar características variantes en el 18% de los pacientes con hepatopatía autoinmune,²⁰ y los pacientes con estas características pueden responder poco al tratamiento con corticosteroides.²⁰ Se necesitan estudios cooperativos multicéntricos para codificar los criterios diagnósticos, desarrollar un índice diagnóstico discriminativo y establecer algoritmos terapéuticos.

Desarrollo de intervenciones moleculares específicas del sitio

Las intervenciones moleculares dirigidas a pasos clave en las vías patogénicas son específicas del sitio y prometen controlar la enfermedad sin inducir inmunosupresión general.^{1,3,5,6,26,27} Estas terapias se encuentran en etapas teóricas o preliminares de desarrollo pero se puede anticipar su aparición final en el dominio clínico. Estas terapias incluyen péptidos sintéticos que compiten con autoantígenos para bloquear la primera señal coestimuladora de activación de los inmunocitos,¹⁶⁷ antígeno-4 de linfocitos T citotóxicos solubles (CTLA-4) para bloquear la segunda señal coestimuladora de activación de los inmunocitos,¹⁶⁸ regímenes de tolerancia oral para suprimir la respuesta inmunitaria,¹⁶⁹ vacunación con células T para producir depleción de clones de los linfocitos T citotóxicos que infiltran el hígado,¹⁷⁰ manipulaciones de citoquinas para alterar la diferenciación y proliferación de los linfocitos,^145,171,172 ARN inhibidores pequeños (siRNA) y ARN en horquillas cortos (shRNA) para desencadenar menanismos de silenciamiento de genes,^173,174 técnicas de transferencia adoptivas para fortalecer las acciones inmunosupresoras inmunitarias de las células T reguladoras¹⁷⁵ y células T natural killer intrahepáticas,¹⁷⁶ y terapia génica para restablecer la homeostasis en el medio de citoquinas, corregir las deficiencias en los reguladores inmunitarios, limitar la fibrosis o promover la regeneración hepática¹⁷⁷ (Tabla 4).

Sinopsis

Se ha logrado un progreso importante y continuo en el diagnóstico y el tratamiento de la hepatitis autoinmune. Se han codificado los criterios diagnósticos y un sistema de puntuación puede cuantificar la fuerza del diagnóstico. Se han descrito criterios de valoración ideales del tratamiento corticosteroideo y existe una experiencia clínica nueva con otros agentes farmacológicos en el tratamiento de la enfermedad refractaria. Es posible anticipar nuevos refinamientos a medida que se caracterizan nuevos marcadores farmacológicos, se desarrollan esquemas de dosificación individualizados, se predicen las toxicidades farmacológicas, se aclaran los síndromes variantes y se introducen intervenciones moleculares en vías patogénicas críticas. Los modelos animales confiables de la enfermedad humana y una red cooperativa de investigadores clínicos son los requisitos para el progreso continuo.

Bibliografía del artículo
1. Czaja AJ. Diverse manifestations and evolving treatments of autoimmune hepatitis. Minerva Gastroenterol Dietol 51;313-333, 2005.
2. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 354:54-66, 2006.
3. Czaja AJ. Treatment of autoimmune hepatitis. Semin Liver Dis 22:365-377, 2002.
4. Manns MP, Vogel A. Autoimmune hepatitis, from mechanisms to therapy. Hepatology 43(Suppl.1):S132-S144, 2006.
5. Czaja AJ. Evolving concepts in the diagnosis, pathogenesis and treatment of autoimmune hepatitis. Minerva Gastroenterol Dietol 53:43-78, 2007.
6. Montano Loza A, Czaja AJ. Current therapy for autoimmune hepatitis. Nature Clin Pract Gastroenterol Hepatol 4:202-214, 2007.
7. Czaja AJ, Freese DK. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis. Hepatology 36:479-497, 2002.
8. Czaja AJ, Bianchi FB, Carpenter HA, et al. Treatment challenges and investigational opportunities in autoimmune hepatitis. Hepatology 41:207-215, 2005.
9. Gregorio GV, Portmann B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood. A 20 year survey. Hepatology 25:541-547, 1997.
10. Schramm C, Kanzler S, Meyer zum Buschenfelde KH, Galle PR, Lohse AW. Autoimmune hepatitis in the elderly. Am J Gastroenterol 96:1587-1591, 2001.
11. Verslype C, George C, Buchel E, Nevens F, Van Steenbergen W, Fevery J. Diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis at age 65 and older. Aliment Pharmacol Ther 21:695-699, 2005.
12. Granito A, Muratori L, Pappas G, Muratori P, Ferri S, Cassani F, et al. Clinical features of type 1 autoimmune hepatitis in elderly Italian patients. Aliment Pharmacol Ther 21:1273-1277, 2005.
13. Al-Chalabi T, Boccato S, Portmann BC, McFarlane IG, Heneghan MA. Autoimmune hepatitis (AIH) in the elderly: a systematic retrospective analysis of a large group of consecutive patients with definite AIH followed at a tertiary referral center. J Hepatol 45:575-583, 2006.
14. Miyake T, Miyaoka H, Abe M, et al. Clinical characteristics of autoimmune hepatitis in older aged patients. Hepatol Res 36:139-142, 2006.
15. Czaja AJ, Carpenter HA. Distinctive clinical phenotype and treatment outcome of type 1 autoimmune hepatitis in the elderly. Hepatology 43:532-538, 2006.
16. Kerkar N, Hadzic N, Davies ET, et al. De-novo autoimmune hepatitis after liver transplantation. Lancet 353:409-413, 1998.
17. Jones DEJ, James OFW, Portmann B, Burt AD, Williams R, Hudson M. Development of autoimmune hepatitis following liver transplantation for primary biliary cirrhosis. Hepatology 30:53-57, 1999.
18. Angulo P, El-Amin O, Carpenter HA, Lindor KD. Development of autoimmune hepatitis in the setting of long-standing primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 96:3021-3027, 2001.
19. Heneghan MA, Portmann BC, Norris SM, et al. Graft dysfunction mimicking autoimmune hepatitis following liver transplantation in adults. Hepatology 34:464-470, 2001.
20. Czaja AJ. Frequency and nature of the variant syndromes of autoimmune liver disease. Hepatology 28:360-365, 1998.
21. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB. Autoimmune cholangitis within the spectrum of autoimmune liver disease. Hepatology 31:1231-1238, 2000.
22. Czaja AJ, Carpenter HA. Autoimmune hepatitis with incidental histologic features of bile duct injury. Hepatology 34:659-665, 2001.
23. Czaja AJ, Muratori P, Muratori L, Carpenter HA, Bianchi FB. Diagnostic and therapeutic implications of bile duct injury in autoimmune hepatitis. Liver International 24:322-329, 2004.
24. Chazouilleres O, Wendum D, Serfaty L, Rosmorduc O, Poupon R. Long term outcome and response to therapy of primary biliary cirrhosis-autoimmune hepatitis overlap syndrome. J Hepatol 44:400-406, 2006.
25. Czaja AJ. Treatment strategies in autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 6:799-824, 2002.
26. Czaja AJ. Emerging treatments for autoimmune hepatitis. Current Drug Targets-Inflammation & Allergy 1:317-326, 2002.
27. Vierling JM, Flores PA. Evolving new therapies of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 6:825-850, 2002.
28. Davis GL, Czaja AJ, Baggenstoss AH, Taswell HF. Prognostic and therapeutic implications of extreme serum aminotransferase elevation in chronic active hepatitis. Mayo Clin Proc 57:303-309, 1982.
29. Crapper RM, Bhathal PS, Mackay IR, Frazer IH. "Acute" autoimmune hepatitis. Digestion 34:216-225, 1986.
30. Amontree, JS, Stuart, TD, Bredfeldt, JE. Autoimmune chronic active hepatitis masquerading as acute hepatitis. J Clin Gastroenterol 11:303-307, 1989.
31. Maggiore G, Porta G, Bernard O, et al. Autoimmune hepatitis with initial presentation as acute hepatic failure in young children. J Pediatr 116:280-282, 1990.
32. Porta G, Da Costa Gayotto LC, Alvarez F. Anti-liver-kidney microsome antibody-positive autoimmune hepatitis presenting as fulminant liver failure. J Ped Gastroenterol Nutr 11:138-140, 1990.
33. Nikias GA, Batts KP, Czaja AJ. The nature and prognostic implications of autoimmune hepatitis with an acute presentation. J Hepatol 21:866-871, 1994.
34. Burgart LJ, Batts KP, Ludwig J, Nikias GA, Czaja AJ. Recent onset autoimmune hepatitis: biopsy findings and clinical correlations. Am J Surg Path 19:699-708, 1995.
35. Herzog D, Rasquin-Weber AM, Debray D, Alvarez F. Subfulminant hepatic failure in autoimmune hepatitis type 1: an unusual form of presentation. J Hepatol 27:578-582, 1997.
36. Viruet EJ, Torres EA. Steroid treatment in fulminant hepatic failure secondary to autoimmune hepatitis. P R Health Sci J 17:297-300, 1998.
37. Ichai P, Duclos-Vallee JC, Guettier C, et al. Usefulness of corticosteroids for the treatment of severe and fulminant forms of autoimmune hepatitis. Liver Transpl (in press).
38. Czaja AJ. Corticosteroids or not in severe acute or fulminant autoimmune hepatitis: therapeutic brinksmanship and the point beyond salvation (editorial). Liver Transpl (in press).
39. Gonzalez-Koch A, Czaja AJ, Carpenter HA, et al. Recurrent autoimmune hepatitis after orthotopic liver transplantation. Liver Transpl 7:302-310, 2001.
40. Lim KN, Casanova RL, Boyer TD, Bruno CJ. Autoimmune hepatitis in African Americans: presenting features and responses to therapy. Am J Gastroenterol 96:3390-3394, 2001.
41. Hurlburt KJ, McMahon BJ, Deubner H, Hsu-Trawinski B, Williams JL, Kowdley KV. Prevalence of autoimmune liver disease in Alaska natives. Am J Gastroenterol 97:2402-2407, 2002.
42. Zolfino T, Heneghan MA, Norris S, Harrison PM, Portmann BC, McFarlane IG: Characteristics of autoimmune hepatitis in patients who are not of European Caucasoid ethnic origin. Gut 50:713-717, 2002.
43. Nakamura K, Yoneda M, Yokohama S, et al. Efficacy of ursodeoxycholic acid in Japanese patients with type 1 autoimmune hepatitis. J Gastroenterol Hepatol 13:490-495, 1998.
44. Czaja AJ, Souto EO, Bittencourt PL, et al. Clinical distinctions and pathogenic implications of type 1 autoimmune hepatitis in Brazil and the United States. J Hepatol 37:302-308, 2002.
45. D'Souza R, Sinnott P, Glynn MJ, Sabin CA, Foster GR. An unusual form of autoimmune hepatitis in young Somalian men. Liver Int 25:325-330, 2005.
46. Kogan J, Safadi R, Ashur Y, Shouval D, Ilan Y. Prognosis of symptomatic versus asymptomatic autoimmune hepatitis. A study of 68 patients. J Clin Gastroenterol 35:75-81, 2002.
47. Feld JJ, Dinh H, Arenovich T, Marcus VA, Wanless IR, Heathcote EJ. Autoimmune hepatitis: effect of symptoms and cirrhosis on natural history and outcome. Hepatology 42:53-62, 2005.
48. Czaja AJ. Autoantibodies in autoimmune liver disease. Adv Clin Chem 40:127-164, 2005.
49. Manns, M, Gerken, G, Kyriatsoulis A, Staritz, M, Meyer zum Buschenfelde. Characterization of a new subgroup of autoimmune chronic active hepatitis by autoantibodies against a soluble liver antigen. Lancet 1:292-294, 1987.
50. Stechemesser E, Klein R, Berg PA. Characterization and clinical relevance of liver-pancreas antibodies in autoimmune hepatitis. Hepatology 18:1-9, 1993.
51. Wies I, Brunner S, Henninger J, Herkel J, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Identification of target antigen for SLA/LP autoantibodies in autoimmune hepatitis. Lancet 355:1510-1515, 2000.
52. McFarlane IG, McFarlane BM, Major GN, Tolley P, Williams R. Identification of the hepatic asialo-glycoprotein receptor (hepatic lectin) as a component of liver specific membrane lipoprotein (LSP). Clin Exp Immunol 55:347-354, 1984.
53. McFarlane IG, Hegarty JE, McSorley CG, McFarlane BM, Williams R. Antibodies to liver-specific protein predict outcome of treatment withdrawal in autoimmune chronic active hepatitis. Lancet 2:954-956, 1984.
54. Czaja AJ, Pfeifer KD, Decker RH, Vallari AS. Frequency and significance of antibodies to asialoglycoprotein receptor in type 1 autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 41:1733-1740, 1996.
55. Schreiter T, Liu C, Gerken G, Treichel U. Detection of circulating autoantibodies directed against the asialoglycoprortein receptor using recombinant receptor subunit H1. J Immunol Methods 301:1-10, 2005.
56. Czaja AJ, Cassani F, Cataleta M, Valentini P, Bianchi FB. Frequency and significance of antibodies to actin in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology 24:1068-1073, 1996.
57. Chretien-Leprince P, Ballot E, Andre C, et al. Diagnostic value of anti-F-actin antibodies in a French multicenter study. Ann NY Acad Sci 1050:266-273, 2005.
58. Li L, Chen M, Huang DY, Nishioka M. Frequency and significance of antibodies to chromatin in autoimmune hepatitis type 1. J Gastroenterol Hepatol 15:1176-1782, 2000.
59. Czaja AJ, Shums Z, Binder WL, Lewis SJ, Nelson VJ, Norman GL. Frequency and significance of antibodies to chromatin in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 48:1658-1664, 2003.
60. Fusconi M, Vannini A, Dall'Aglio AC, et al. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in type 1 autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 22:951-955, 2005.
61. Montano-Loza A, Czaja AJ, Carpenter HA, et al. Frequency and significance of antibodies to cyclic citrullinated peptide in type 1 autoimmune hepatitis. Autoimmunity 39:341-348, 2006.
62. Ma Y, Okamoto M, Thomas MG, et al. Antibodies to conformational epitopes of soluble liver antigen define a severe form of autoimmune liver disease. Hepatology 35:658-664, 2002.
63. Czaja AJ, Donaldson PT, Lohse AW. Antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas and HLA risk factors in type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 97:413-419, 2002.
64. Donaldson PT, Doherty DG, Hayllar KM, McFarlane IG, Johnson PJ, Williams R. Susceptibility to autoimmune chronic active hepatitis: human leukocyte antigens DR4 and A1-B8-DR3 are independent risk factors. Hepatology 13:701-706, 1991.
65. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB. Significance of HLA DR4 in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 105:1502-1507, 1993.
66. Czaja AJ, Kruger M, Santrach PJ, Moore SB, Manns MP. Genetic distinctions between types 1 and 2 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 92:2197-2200, 1997.
67. Bittencourt PL, Goldberg AC, Cancado ELR, et al. Genetic heterogeneity in susceptibility to autoimmune hepatitis types 1 and 2. Am J Gastroenterol 94:1906-1913, 1999.
68. Djilali-Saiah I, Fakhfakh A, Louafi H, Caillat-Zucman S, Debray D, Alvarez F. HLA class II influences humoral autoimmunity in patients with type 2 autoimmune hepatitis. J Hepatol 45, 844-50, 2006.
69. Ma Y, Bogdanos DP, Hussain MJ, et al. Polyclonal T-cell responses to cytochrome P450IID6 are associated with disease activity in autoimmune hepatitis type 2. Gastroenterology 130:868-882, 2006.
70. Fainboim L, Marcos Y, Pando M, et al. Chronic active autoimmune hepatitis in children. Strong association with a particular HLA DR6 (DRB1*1301) haplotype. Hum Immunol 41:146-150, 1994.
71. Pando M, Larriba J, Fernandez GC, et al. Pediatric and adult forms of type 1 autoimmune hepatitis in Argentina: evidence for differential genetic predisposition. Hepatology 30:1374-1380, 1999.
72. Goldberg AC, Bittencourt PL, Mougin B, et al. Analysis of HLA haplotypes in autoimmune hepatitis type 1: identifying the major susceptibility locus. Hum Immunol 62:165-169, 2001.
73. Czaja AJ, Carpenter HA, Moore SB. Clinical and HLA phenotypes of type 1 autoimmune hepatitis in North America outside DR3 and DR4. Liver Int 26:552-558, 2006.
74. Czaja AJ, Carpenter HA, Moore SB. HLA DRB1*13 as a risk factor for type 1 autoimmune hepatitis in North American patients. Dig Dis Sci (in press).
75. Djilali-Saiah I, Fakhfakh A, Louafi H, Caillat-Zucman S, Debray D, Alvarez F. HLA class II influences humoral autoimmunity in patients with type 2 autoimmune hepatitis. J Hepatol 45, 844-850, 2006.
76. Agarwal K, Czaja AJ, Jones DEJ, Donaldson PT. CTLA-4 gene polymorphism and susceptibility to type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology 31:49-53, 2000.
77. Vogel A, Strassburg CP, Manns MP. Genetic association of vitamin D receptor polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. Hepatology 35:126-131, 2002.
78. Fan L, Tu X, Zhu Y, et al. Genetic association of vitamin D receptor polymorphisms with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis in China. J Gastroenterol Hepatol 20:249-255, 2005.
79. Cookson S, Constantini PK, Clare M, et al. Frequency and nature of cytokine gene polymorphisms in type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology 30:851-856, 1999.
80. Czaja AJ, Cookson S, Constantini PK, Clare M, Underhill JA, Donaldson PT. Cytokine polymorphisms associated with clinical features and treatment outcome in type 1 autoimmune hepatitis. Gastroenterology 117:645-652, 1999.
81. Fan LY. Tu XQ, Zhu Y, et al. Genetic association of cytokine polymorphisms with autoimmune hepatitis and primary biliary cirrhosis in the Chinese. World J Gastroenterol 11:2768-2772, 2005.
82. Hirade A, Imazeki F, Yokosuka O, et al. Fas polymorphisms influence susceptibility to autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 100:1322-1329, 2005.
83. Agarwal K, Czaja AJ, Donaldson PT. A functional Fas promoter polymorphism is associated with a severe phenotype in type 1 autoimmune hepatitis characterized by early development of cirrhosis. Tissue Antigens 69:227-235, 2007.
84. Vogel A, Strassburg CP, Manns MP. 77 C/G mutation in the tyrosine phosphatase CD45 gene and autoimmune hepatitis: evidence of a genetic link. Gene Immun 4:79-81, 2003.
85. Esteghamat F, Noorinayer B, Sanati MH, et al. C77G mutation in protein tyrosine phosphatase CD45 gene and autoimmune hepatitis. Hepatol Res 32:154-157, 2005.
86. Vogel A, Liermann H, Harms A, Strassburg CP, Manns MP, Obermayer-Straub P. Autoimmune regulator AIRE: evidence for genetic differences between autoimmune hepatitis and hepatitis as part of the autoimmune polyglandular syndrome type 1. Hepatology 33:1047-1052, 2001.
87. Boe AS, Knappskog PM, Myhre AG, Sorheim JI, Husebye ES. Mutational analysis of the autoimmune regulator (AIRE) gene in sporadic autoimmune Addison's disease can reveal patients with unidentified autoimmune polyglandular syndrome type 1. Eur J Endocrinol 146:519-22, 2002.
88. Lankisch TO, Strassburg CP, Debray D, Manns MP, Jacquemin E. Detection of autoimmune regulator gene mutations in children with type 2 autoimmune hepatitis and extrahepatic immune-mediated diseases. J Pediatr 146:839-842, 2005.
89. Honda M, Kawai H, Shirota Y, Yamashita T, Takamura T, Kaneko S. cDNA microarray analysis of autoimmune hepatitis, primary biliary cirrhosis and consecutive disease manifestation. J Autoimmun 25:133-140, 2005.
90. Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. International Autoimmune Hepatitis Group report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. J Hepatol 31:929-938, 1999.
91. Czaja AJ, Carpenter HA. Sensitivity, specificity and predictability of biopsy interpretations in chronic hepatitis. Gastroenterology 105:1824-1832, 1993.
92. Pratt DS, Fawaz KA, Rabson A, Dellelis R, Kaplan MM. A novel histological lesion in glucocorticoid-responsive chronic hepatitis. Gastroenterology 113:664-668, 1997.
93. Singh R, Nair S, Farr G, Mason A, Perrillo R. Acute autoimmune hepatitis presenting with centrizonal liver disease: case report and review of the literature. Am J Gastroenterol 97:2670-2673, 2002.
94. Okano N, Yamamoto K, Sakaguchi K, et al. Clinicopathological features of acute-onset autoimmune hepatitis. Hepatology Research 25:263-270, 2003.
95. Misdraji J, Thiim M, Graeme-Cook FM. Autoimmune hepatitis with centrilobular necrosis. Am J Surg Pathol 28:471-478, 2004.
96. Kessler WR, Cummings OW, Eckert G, Chalasani N, Lumeng L, Kwo PY. Fulminant hepatic failure as the initial presentation of acute autoimmune hepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2:625-631, 2004.
97. Ludwig J, Czaja AJ, Dickson ER, LaRusso NF, Wiesner RH. Manifestations of nonsuppurative cholangitis in chronic hepatobiliary disease: morphologic spectrum, clinical correlations and terminology. Liver 4:105-116, 1984.
98. Dickson RC, Gaffey MJ, Ishitani MB, Roarty TP, Driscoll CJ, Caldwell SH. The international autoimmune hepatitis score in chronic hepatitis C. J Viral Hep 4:121-128, 1997.
99. Czaja AJ, Carpenter HA. Validation of a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 41:305-314, 1996.
100. Boberg KM, Fausa O, Haaland T, et al. Features of autoimmune hepatitis in primary sclerosing cholangitis: an evaluation of 114 primary sclerosing cholangitis patients according to a scoring system for the diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 23:1369-1376, 1996.
101. Hennes EM, Zeniya M, Czaja AJ, et al. Simplified diagnostic criteria for autoimmune hepatitis (abstract). Hepatology 42:295A, 2005.
102. Montano-Loza AJ, Carpenter HA, Czaja AJ. Features associated with treatment failure in type 1 autoimmune hepatitis and predictive value of the model of end stage liver disease. Hepatology (in press).
103. Czaja AJ, Davis GL, Ludwig J, Taswell HF. Complete resolution of inflammatory activity following corticosteroid treatment of HBsAg-negative chronic active hepatitis. Hepatology 4:622-627, 1984.
104. Czaja AJ, Beaver SJ, Shiels MT. Sustained remission following corticosteroid therapy of severe HBsAg-negative chronic active hepatitis. Gastroenterology 92:215-219, 1987.
105. Czaja AJ, Ammon HV, Summerskill WHJ. Clinical features and prognosis of severe chronic active liver disease (CALD) after corticosteroid-induced remission. Gastroenterology 78:518-523, 1980.
106. Hegarty JE, Nouri-Aria KT, Portmann B, Eddleston ALWF, Williams R. Relapse following treatment withdrawal in patients with autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology 3:685-689, 1983.
107. Czaja AJ, Menon KVN, Carpenter HA. Sustained remission after corticosteroid therapy for type 1 autoimmune hepatitis: a retrospective analysis. Hepatology 35:890-897, 2002.
108. Cook GC, Mulligan R, Sherlock S. Controlled prospective trial of corticosteroid therapy in active chronic hepatitis. Q J Med 40:159-185, 1971.
109. Soloway RD, Summerskill WHJ, Baggenstoss AH, et al. Clinical, biochemical, and histological remission of severe chronic active liver disease: a controlled study of treatments and early prognosis. Gastroenterology 63:820-833, 1972.
110. Murray-Lyon IM, Stern RB, Williams R. Controlled trial of prednisone and azathioprine in active chronic hepatitis. Lancet 1:735-737, 1973.
111. Schalm SW, Korman MG, Summerskill WHJ, Czaja AJ, Baggenstoss AH. Severe chronic active liver disease. Prognostic significance of initial morphologic patterns. Am J Dig Dis 22:973-980, 1977.
112. DeGroote J, Fevery J, Lepoutre L. Long-term follow-up of chronic active hepatitis of moderate severity. Gut 19:510-513, 1978.
113. Cooksley WGE, Bradbear RA, Robinson W, et al. The prognosis of chronic active hepatitis without cirrhosis in relation to bridging necrosis. Hepatology 6:345-348, 1986.
114. Czaja AJ, Rakela J, Ludwig J. Features reflective of early prognosis in corticosteroid-treated severe autoimmune chronic active hepatitis. Gastroenterology 95:448-453, 1988.
115. Czaja AJ, Strettell MDJ, Thomson LJ, et al. Associations between alleles of the major histocompatibility complex and type 1 autoimmune hepatitis. Hepatology 25:317-323, 1997.
116. Czaja AJ, Donaldson PT. Gender effects and synergisms with histocompatibility leukocyte antigens in type 1 autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 97:2051-2057, 2002.
117. Said A, Williams J, Holden J, et al. Model for end stage liver disease score predicts mortality across a broad spectrum of liver disease. J Hepatol 40:897-903, 2004.
118. Kamath PS, Kim WR. The model for end-stage liver disease (MELD). Hepatology 45:797-805, 2007.
119. Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, Peine CJ, Rank J, ter Borg PC. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology 31:864-871, 2000.
120. Verma S, Gunuwan B, Mendler M, Govindrajan S, Redeker A. Factors predicting relapse and poor outcome in type 1 autoimmune hepatitis: role of cirrhosis development, patterns of transaminases during remission, and plasma cell activity in the liver biopsy. Am J Gastroenterol 99:1510-1516, 2004.
121. Miyake Y, Iwasaki Y, Terada R, et al. Persistent normalization of serum alanine aminotransferase levels improves the prognosis of type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol 43:951-957, 2005.
122. Montano-Loza A, Carpenter HA, Czaja AJ. Consequences of treatment withdrawal in type 1 autoimmune hepatitis. Liver Int 27:507-515, 2007.
123. Montano-Loza A, Carpenter HA, Czaja AJ. Improving the end point of corticosteroid therapy in type 1 autoimmune hepatitis to reduce the frequency of relapse. Am J Gastroenterol (in press).
124. Czaja AJ, Wolf AM, Baggenstoss AH. Laboratory assessment of severe chronic active liver disease (CALD): correlation of serum transaminase and gamma globulin levels with histologic features. Gastroenterology 80:687-692, 1981.
125. Kanzler S, Gerken G, Lohr H, Galle PR, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Duration of immunosuppressive therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol 34:354-355, 2001.
126. Debray D, Maggiore G, Girardet JP, Mallet E, Bernard O. Efficacy of cyclosporin A in children with type 2 autoimmune hepatitis. J Pediatr 135:111-114, 1999.
127. Alvarez F, Ciocca M, Canero-Velasco C, et al. Short-term cyclosporine induces a remission of autoimmune hepatitis in children. J Hepatol 30:222-227, 1999.
128. Malekzadeh R, Nasser-Moghaddam S, Kaviani M-J, Taheri H, Kamalian N, Sotoudeh M. Cyclosporin-A is a promising alternative to corticosteroids in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 46:1321-1327, 2001.
129. Jackson LD, Song E. Cyclosporin in the treatment of corticosteroid resistant autoimmune chronic active hepatitis. Gut 36:459-461, 1995.
130. Person JL, McHutchison JG, Fong TL, Redeker AG. A case of cyclosporine-sensitive, steroid resistant, autoimmune chronic active hepatitis. J Clin Gastroenterol 17:317-320, 1993.
131. Sherman KE, Narkewicz M, Pinto PC. Cyclosporine in the management of corticosteroid-resistant type 1 autoimmune chronic active hepatitis. J Hepatol 21:1040-1047, 1994.
132. Fernandes NF, Redeker AG, Vierling JM, Villamil FG, Fong TL. Cyclosporine therapy in patients with steroid resistant autoimmune hepatitis. Am J Gastroenterol 94:241-248, 1999.
133. Van Thiel DH, Wright H, Carroll P, et al. Tacrolimus: a potential new treatment for autoimmune chronic active hepatitis: results of an open-label preliminary trial. Am J Gastroenterol 90:771-776, 1995.
134. Aqel BA, Machicao V, Rosser B, Satyanarayana R, Harnois DM, Dickson RC. Efficacy of tacrolimus in the treatment of steroid refractory autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol 38:805-809, 2004.
135. Richardson PD, James PD, Ryder SD. Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis patients resistant to or intolerant of azathioprine. J Hepatol 33:371-375, 2000.
136. Devlin SM, Swain MG, Urbanski SJ, Burak KW. Mycophenolate mofetil for the treatment of autoimmune hepatitis in patients refractory to standard therapy. Can J Gastroenterol 18:321-326, 2004.
137. Chatur N, Ramji A, Bain VG, et al. Transplant immunosuppressive agents in non-transplant chronic autoimmune hepatitis: the Canadian association for the study of liver (CASL) experience with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Liver Int 25:723-727, 2005.
138. Czaja AJ, Carpenter HA. Empiric therapy of autoimmune hepatitis with mycophenolate mofetil: comparison with conventional treatment for refractory disease. J Clin Gastroenterol 39:819-825, 2005.
139. Danielsson A, Prytz H. Oral budesonide for treatment of autoimmune chronic active hepatitis. Aliment Pharmacol Ther 8:585-590, 1994.
140. Wiegand J, Schuller A, Kanzler S, et al. Budesonide in previously untreated autoimmune hepatitis. Liver Int 25:927-934, 2005.
141. Csepregi A, Rocken C, Treiber G, Malfertheiner P. Budesonide induces complete remission in autoimmune hepatitis. World J Gastroenterol 12:1362-1366, 2006.
142. Czaja AJ, Lindor KD. Failure of budesonide in a pilot study of treatment-dependent autoimmune hepatitis. Gastroenterology 119:1312-1316, 2000.
143. Geier A, Gartung C, Dietrich CG, Wasmuth HE, Reinartz P, Matern S. Side effects of budesonide in liver cirrhosis due to chronic autoimmune hepatitis: influence of hepatic metabolism versus portosystemic shunts on a patient complicated with HCC. World J Gastroenterol 9:2681-2685, 2003.
144. De Boer NKH, van Nieuwkerk CMJ, Pages MNA, de Boer SY, Derijks LJJ, Mulder CJJ. Promising treatment of autoimmune hepatitis with 6-thioguanine after adverse events on azathioprine. Eur J Gastroenterol 17:457-461, 2005.
145. Santos ES, Arosemena LR, Raez LE, O'Brien C, Regev A. Successful treatment of autoimmune hepatitis and idiopathic thrombocytopenic purpura with the monoclonal antibody, rituximab: case report and review of the literature. Liver Int 26:625-629, 2006.
146. Kanzler S, Gerken G, Dienes HP, Meyer zum Buschenfelde KH, Lohse AW. Cyclophosphamide as alternative immunosuppressive therapy for autoimmune hepatitis - report of three cases. Z Gastroenterol 35:571-578, 1997.
147. Burak KW, Urbanski SJ, Swain MG. Successful treatment of refractory type 1 autoimmune hepatitis with methotrexate. J Hepatol 29:990-993, 1998.
148. Rebollo Bernardez J, Cifuentes Mimoso C, Pinar Moreno A, et al. Deflazacort for long-term maintenance of remission in type 1 autoimmune hepatitis. Rev Esp Enferm Dig 91:630-638, 1999.
149. Carmassi F, Morale R, Puccetti R, et al. Efficacy of intravenous immunoglobulin therapy in a case of autoimmune-mediated chronic active hepatitis. Clin Exp Rheumatol 10:13-17, 1992.
150. Swada K, Ohnishi K, Kosaka T, et al. Exacerbated autoimmune hepatitis successfully treated with leukocytapheresis and bilirubin adsorption therapy. J Gastroenterol 32:689-695, 1997.
151. Czaja AJ, Hay JE, Rakela J. Clinical features and prognostic implications of severe corticosteroid-treated cryptogenic chronic active hepatitis. Mayo Clin Proc 65:23-30, 1990.
152. Czaja AJ, Carpenter HA, Santrach PJ, Moore SB, Homburger HA. The nature and prognosis of severe cryptogenic chronic active hepatitis. Gastroenterology 104:1755-1761, 1993.
153. Czaja AJ. Behavior and significance of autoantibodies in type 1 autoimmune hepatitis. J Hepatol 30:394-401, 1999.
154. Baeres M, Herkel J, Czaja AJ, et al. Establishment of standardized SLA/LP immunoassays: specificity for autoimmune hepatitis, worldwide occurrence, and clinical characteristics. Gut 51:259-264, 2002.
155. Czaja AJ, Carpenter HA, Manns MP. Antibodies to soluble liver antigen, P450IID6, and mitochondrial complexes in chronic hepatitis. Gastroenterology 105:1522-1528, 1993.
156. Czaja AJ, Shums Z, Norman GL. Nonstandard antibodies as prognostic markers in autoimmune hepatitis. Autoimmunity 37:195-201, 2004.
157. Schalm SW, Summerskill WHJ, Go VLW. Prednisone for chronic active liver disease: pharmacokinetics, including conversion to prednisolone. Gastroenterology 72:910-913, 1977.
158. De Boer NKH, De Graaf P, Wilhelm AJ, Mulder CJJ, Van Bodegraven AA. On the limitation of 6-tioguaninenucleotide monitoring during tioguanine treatment. Aliment Pharmacol Ther 22:447-451, 2005.
159. Uribe M, Go VLW, Kluge D. Prednisone for chronic active hepatitis: pharmacokinetics and serum binding in patients with chronic active hepatitis and steroid major side effects. J Clin Gastroenterol 6:331-335, 1984.
160. Czaja AJ, Carpenter HA. Thiopurine methyltransferase deficiency and azathioprine intolerance in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci 51:968-975, 2006.
161. Langley PG, Underhill J, Tredger JM, Norris S, McFarlane IG. Thiopurine methyltransferase phenotype and genotype in relation to azathioprine therapy in autoimmune hepatitis. J Hepatol 37:441-447, 2002.
162. Heneghan MA, Allan ML, Bornstein JD, Muir AJ, Tendler DA. Utility of thiopurine methyltransferase genotyping and phenotyping, and measurement of azathioprine metabolites in the management of patients with autoimmune hepatitis. J Hepatol 45:584-591, 2006.
163. Czaja AJ. The variant forms of autoimmune hepatitis. Ann Intern Med 125:588-598, 1996.
164. Czaja AJ. Variant forms of autoimmune hepatitis. Curr Gastroenterol Rep 1:63-70, 1999.
165. Heathcote J. Variant syndromes of autoimmune hepatitis. Clin Liver Dis 6:669-684, 2002.
166. Czaja AJ. Overlap syndrome of primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis: a foray across diagnostic boundaries (editorial). J Hepatol 44:251-252, 2006.
167. Fridkis-Hareli M, Rosloniec EF, Fugger L, Strominger JL. Synthetic peptides that inhibit binding of the collagen type II 261-273 epitope to rheumatoid arthritis-associated HLA-DR1 and -DR4 molecules and collagen-specific T-cell responses. Hum Immunol 61:640-650, 2000.
168. Guinan EC, Boussiotis VA, Neuberg D, et al. Transplantation of anergic histoincompatible bone marrow allografts. N Eng J Med 340:1704-1714, 1990.
169. Wardrop RM, Whitacre CC. Oral tolerance in the treatment of inflammatory autoimmune diseases. Inflamm Res 48:106-119, 1999.
170. Lohse AW, Dienes HP, Meyer zum Buschenfelde K-H. Suppression of murine experimental autoimmune hepatitis by T-cell vaccination or immunosuppression. Hepatology 27:1536-1543, 1998.
171. Nelson DR, Lauwers GY, Lau JY, Davis GL. Interleukin 10 treatment reduces fibrosis in patients with chronic hepatitis C: a pilot study of interferon nonresponders. Gastroenterology 118:655-660, 2000.
172. Menon KV, Stadheim L, Kamath PS, et al. A pilot study of the safety and tolerability of etanercept in patients with alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 99:255-260, 2004.
173. Hannon GJ, Rossi JJ. Unlocking the potential of the human genome with RNA interference. Nature 431:371-378, 2004.
174. Song E, Lee S-K, Wang J, et al. RNA interference targeting Fas protects mice from fulminant hepatitis. Nature Medicine 9:347-351, 2003.
175. Longhi MS, Hussain MJ, Mitry RR, et al. Functional study of CD4+CD25+ regulatory T cells in health and autoimmune hepatitis. J Immunol 176:4484-4491, 2006.
176. Takahashi H, Oikawa T, Amano K, et al. Intrahepatic NKT cell and soluble CD1d have a significant role in the immuno-pathogenesis of AIH but not in PBC (abstract). Hepatology 44 (Suppl 1):227A-228A, 2006.
177. Touhy VK, Mathisen PM. Gene therapy for autoimmune diseases. In: Manns MP, Paumgartner G, Leuschner U, eds, Immunology and Liver, Falk Symposium 114, Kluwer Academic Publishers, BV, Dordrecht, pp. 376-385, 2000.