O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ATUAL DA DOENÇA DE ALZHEIMER DEVE SER EMPREGADO?

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Embora o tratamento atual da doença de Alzheimer seja amplamente utilizado, têm persistido dúvidas sobre o seu real benefício. O tratamento farmacológico atualmente considerado padrão para a demência da doença de Alzheimer inclui os inibidores da acetilcolinesterase para as fases de demência leve a moderada e a memantina para as fases moderada a grave. A associação dos dois tipos de fármacos pode ser útil na fase moderada a grave (Engelhardt et al., 2005).

A questão que se tem colocado é: a melhora relativamente discreta observada justifica o emprego de recursos financeiros vultosos pelos sistemas de saúde? Recentemente, o instituto britânico NICE (National Institute for Clinical Excellence) aventou a possibilidade de disponibilizar os inibidores da colinesterase apenas para os pacientes com demência de intensidade moderada, para os quais a relação custo-benefício demonstrou-se mais favorável (Mayor, 2006).

Embora eu não creia que esta proposta venha ser aceita pela comunidade médica ou pelos pacientes com demência de intensidade leve e seus familiares, é importante discutir a questão levantada..

Vou focalizar meus comentários sobre os inibidores da acetilcolinesterase, que são os mais utilizados e sobre os quais há mais estudos.

Drogas anticolinérgicas e a memória

O conhecimento de que drogas anticolinérgicas podem causar comprometimento temporário da memória e de outras funções cognitivas não é recente. Ainda hoje, é relativamente freqüente atender a pacientes idosos que são medicados com anticolinérgico para tratamento de tremor ou de síndrome parkinsoniana e desenvolvem síndrome demencial que remite com a suspensão do fármaco.

Em 1974, Drachman e Leavitt avaliaram os efeitos da escopolamina, na dose de 1 mg por via subcutânea, sobre a memória e a cognição em um grupo de indivíduos jovens, comparando-os com controles. Verificaram que a denominada memória imediata, avaliada por meio do teste de extensão de dígitos (digit-span test), não foi diferente entre os dois grupos, mas a memorização, avaliada por meio de testes de evocação tardia de palavras ou de números, mostrou-se comprometida naqueles que receberam o fármaco. Os autores concluíram que “mecanismos colinérgicos centrais são cruciais para o armazenamento de novas informações” (Drachman e Leavitt, 1974). Ressaltaram ainda a extraordinária semelhança entre o padrão de comprometimento mnéstico e cognitivo dos jovens que receberam escopolamina e o observado em idosos e aventaram que “os transtornos cognitivos e de memória que ocorrem em idosos podem refletir algum distúrbio relativamente específico do sistema de neurotransmissão colinérgica” (id).

O sistema colinérgico na doença de Alzheimer

Em 1976, Davis e Maloney e também Mesulam e Van Hoesen constataram, independentemente, a presença de neurônios colinérgicos no núcleo basal de Meynert que se projetam sobre o neocórtex. Em 1981, Whitehouse et al. verificaram que ocorre perda seletiva de neurônios colinérgicos no núcleo basal de Meynert na doença de Alzheimer.

A partir dessas descobertas, começaram a ser realizadas tentativas de tratamento com precursores da acetilcolina como a lecitina e com inibidores da acetilcolinesterase, como a fisostigmina. Os resultados iniciais foram desanimadores principalmente porque o emprego de precursores não consegue aumentar os níveis corticais baixos de acetilcolina e a fisostigmina tem meia-vida muito curta.

Em 1986, Summers et al. relataram os primeiros resultados com o uso por via oral de um inibidor da acetilcolinesterase de efeito mais prolongado, a tacrina. Embora o número de indivíduos tratados tenha sido pequeno, o grau de melhora foi descrito pelos autores como “freqüentemente dramático”. Ao comentar o artigo em editorial, o prestigioso New England Journal of Medicine destacou a importância dos resultados ressaltando que constituíam demonstração do “triunfo do método científico” (Davis e Mohs, 1986). De fato, poucas vezes em neuropsiquiatria um tratamento bem sucedido havia se baseado tanto em evidências científicas obtidas seqüencialmente.

O estudo de Summers et al. teve ampla repercussão e foi rapidamente aceito como evidência, embora fosse estudo duplo-cego cruzado com apenas 14 pacientes, o que hoje seria considerado como evidência de classe II. Mais tarde, a constatação de hepatotoxicidade e a descoberta de outros agentes mais seguros praticamente eliminaram a tacrina do arsenal terapêutico.

Inibidores da colinesterase na doença de Alzheimer

Os inibidores da colinesterase produzem melhora estatisticamente significativa mas geralmente discreta em testes neuropsicológicos realizados em estudos randomizados, duplos-cegos e controlados contra placebo. A principal crítica que tem sido feita é a de que melhora estatisticamente significativa pode não ser clinicamente significativa. Porém, esta crítica não é pertinente na avaliação dos resultados do tratamento da doença de Alzheimer porque nestes estudos têm sido realizadas avaliações da evolução mediante emprego de testes cognitivos e de escalas de avaliação funcional e comportamental, que têm demonstrado efeitos positivos dos inibidores da acetilcolinesterase também nessas outras variáveis. Além disso, os estudos têm incorporado a avaliação realizada por um clínico que utiliza exame do paciente e entrevista com acompanhante para definir a denominada “impressão de mudança baseada em entrevista”. Os órgãos reguladores têm exigido melhora estatisticamente significativa nesses parâmetros adicionais para aprovação do fármaco para uso clínico na doença de Alzheimer.

Diversos estudos têm demonstrado efeito favorável dos inibidores da acetilcolinesterase na doença de Alzheimer, que embora pequeno, em média, é consistente. Na maioria dos estudos existe efeito dose-dependente, em que as doses mais elevadas obtêm efeito mais intenso. A última revisão sistemática realizada pela Fundação Cochrane conclui que os três inibidores da colinesterase (donepezil, rivastigmina e galantamina) são eficazes no tratamento da doença de Alzheimer com demência de intensidade leve a moderada (Birks, 2006).

Memantina

Memantina é recomendada para o tratamento das fases moderadas a graves da doença de Alzheimer. Este fármaco, que no início foi testado no tratamento da doença de Parkinson, devido a potencial efeito dopamimético, mais tarde revelou-se eficaz no tratamento da doença de Alzheimer, embora também tenha efeito relativamente discreto (Winblad e Poritis, 1999; Reisberg et al., 2003; Tariot et al., 2004). Admite-se que o efeito positivo decorra de sua ação como antagonista não-competitivo com afinidade moderada pelo receptor N-metil-D-aspartato. A última revisão sistemática realizada pela Fundação Cochrane sugere que existe um pequeno efeito benéfico nas fases leve a moderada, enquanto ainda não se sabe se há efeito na fase de demência de intensidade leve (Areosa et al., 2005).

O uso associado de memantina e inibidor da acetilcolinesterase tem sido recomendado para pacientes com doença de Alzheimer em fase moderada a grave (Tariot et al., 2004; Engelhardt et al., 2005).

As críticas ao tratamento atual

Desde o início do tratamento com inibidores da acetilcolinesterase surgiu a questão de que este tratamento não pode ser eficaz porque na doença de Alzheimer há acometimento de outros sistemas de neurotransmissores, além de extenso comprometimento sináptico e neuronal. Esta crítica é apenas parcialmente correta, não invalida o emprego do tratamento atual, somente aponta para a necessidade de que sejam pesquisados outros recursos terapêuticos.

As principais críticas atuais têm envolvido principalmente o emprego a longo prazo já discutido em número anterior deste periódico (Bottino, 2006) e aspectos fármaco-econômicos (Mayor, 2006).

Futuros tratamentos

Existe grande esforço na pesquisa de medicamentos que possam interferir nos processos atualmente reconhecidos como mais importantes na fisiopatologia da doença de Alzheimer: os efeitos tóxicos do peptídeo beta-amilóide e a hiperfosforilação da proteína tau.

Entretanto, este esforço ainda não repercutiu sobre o tratamento. No futuro, muito provavelmente, teremos medidas de diagnóstico precoce da doença de Alzheimer que permitirão tratamento antes que existam manifestações clínicas (Nitrini, 2005).

Conclusão

Nesta conclusão, creio ser importante fazer alguns comentários que nascem das observações do médico em sua atividade de atendimento de pacientes com doença de Alzheimer. Os medicamentos atualmente disponíveis têm, em geral, efeito pequeno, mas em alguns casos o efeito é mais intenso e evidente. Não tem sido possível discriminar que pacientes vão ter mais benefício com o tratamento, de modo que vale a pena iniciá-lo e observar a resposta. Algumas vezes tem-se a impressão de que embora não tenha havido melhora, a evolução passou a ser mais lenta após o início do tratamento.

Embora o médico deva estar atento e contribuir para que sejam implementadas as melhores iniciativas em políticas de saúde que envolvam questões fármaco-econômicas, o foco de sua atenção principal é o paciente individual, e para este, apesar de o tratamento atual ainda estar longe do que se espera que venha a ser atingido nas próximas décadas, é também bem superior ao que se tinha antes do advento dos atuais medicamentos. Encerro com um adágio que se usado com critério pode ser útil na tomada de decisões: “É um grande erro não fazer nada porque só se pode fazer pouco”.

Bibliografía del artículo
Areosa SA, Sherriff F, McShane R. Memantine for dementia. Cochrane Database Syst Rev 20(3):CD003154, 2005.

Bauer RM, Tobias B, Valenstein E. Amnesic disorders. In Heilman KM. Valenstein E (Eds). Clinical Neuropsychology. 3rd ed. Oxford University Press, New York, p 523-602, 1993.

Birks J. Cholinesterase Inhibitors for Alzheimer's Disease. Cochrane Database Syst Rev 25;(1):CD005593, 2006.

Bottino CMC. O tratamento de longo-prazo está indicado para pacientes com doença de Alzheimer? Rev Psiq Clin 32(6);341-2: 2005.

Davies P, Maloney AJ. Selective loss of central cholinergic neurons in Alzheimer's disease. Lancet 8000:1403, 1976.

Davis KL, Mohs RC. Cholinergic drugs in Alzheimer's disease. N Engl J Med 315:1286-7, 1986.

Drachman DA, Leavitt J. Human memory and the cholinergic system. Arch Neurol 30:113-21, 1974.

Engelhardt E, Brucki SMD, Cavalcanti JL et al. Treatment of Alzheimer’s disease: Recommendations and suggestions of the Scientific Department of Cognitive Neurology and Aging of the Brazilian Academy of Neurology. Arq Neuropsiquiatr 63:1104-12, 2005.

Mayor S. NICE recommends drugs for moderate Alzheimer's disease. Br Med J 332(7535):195, 2006.

Mesulam MM, Van Hoesen GW. Acetylcholinesterase-rich projections from the basal forebrain of the Rhesus monkey to neocortex. Brain Res 109:152-7, 1976.

Nitrini R. The cure of one of the most frequent types of dementia: a historical parallel. Alzheimer Dis Assoc Disord 19:156-8, 2005.

Reisberg B, Doody R, Stoffler A, Schmitt F, Ferris S, Mobius HJ, Memantine Study Group. Memantine in moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med 348:1333-41, 2003.

Summers WK, Majovski LV, Marsh GM, Tachiki K, Kling A. Oral tetrahydroaminoacridine in long-term treatment of senile dementia, Alzheimer type. N Engl J Med 315:1241-5, 1986.

Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I, Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: a randomized controlled trial. JAMA 291:317-24, 2004.

Whitehouse PJ, Price DL, Clark AW, Coyle JT, DeLong MR. Alzheimer disease: Evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis. Ann Neurol 10:122-6, 1981.

Winblad B, Poritis N. Memantine in severe dementia: Results of the 9M-Best Study (Benefit and Efficacy in Severely Demented Patients during Treatment with Memantine). Int J Geriatr Psychiatry 14:135-46, 1999.