BETABLOQUEANTES Y MIOCARDITIS

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Introducción

Los betabloqueantes son un grupo heterogéneo de agentes con diferente perfil farmacológico que pueden ocasionar diferencias potenciales de tolerabilidad, hemodinámicas y de otras propiedades vasculares y metabólicas. Aunque sus mecanismos específicos de acción no se comprenden completamente, es probable que los betabloqueantes disminuyan la tensión arterial (TA) y brinden una protección específica de órgano mediante diferentes mecanismos como la inhibición del sistema renina-angiotensina mediante la disminución de la liberación de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón, la inhibición central de las descargas del sistema nervioso simpático (SNS) y el enlentecimiento de la frecuencia cardíaca con una disminución del rendimiento cardíaco.¹ La utilidad de los betabloqueantes para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares está comprobada y dichos agentes son ampliamente recomendados como parte importante de los esquemas antihipertensivos y como terapia preferida para los pacientes con riesgo elevado de enfermedad coronaria, angina de pecho e infarto de miocardio.^1,2 Más recientemente el beneficio del bloqueo de los adrenorreceptores fue demostrado en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica.¹ Cada vez son más claras las diferencias farmacológicas y clínicas que existen entre los betabloqueantes.^3-5 Los betabloqueantes son comúnmente divididos en tres generaciones de agentes. Los de primera generación, como el propranolol, ejercen un bloqueo similar sobre los receptores adrenérgicos beta 1 y beta 2 y, por lo tanto, se describen como betabloqueantes no selectivos. Los agentes de segunda generación presentan una afinidad más elevada por los receptores beta 1 en comparación con los receptores beta 2 y, en consecuencia, son denominados betabloqueantes selectivos. La magnitud de la selectividad de dichos agentes, entre los cuales se incluyen el metoprolol, el bisoprolol y el atenolol, no es absoluta y varía considerablemente entre ellos.⁶ Estos betabloqueantes selectivos ejercerían cierta inhibición sobre los receptores beta 2, especialmente en dosis elevadas.⁷ El fundamento principal para la preferencia de los betabloqueantes selectivos fue centrar el bloqueo en el tejido cardíaco, donde los receptores beta 1 son más numerosos. De este modo se limitan los efectos adversos resultantes del bloqueo de los receptores beta 2 pulmonares.

En la tercera generación de betabloqueantes se incluyen el nebivolol y el carvedilol, los cuales se diferencian de los anteriores betabloqueantes por su actividad vasodilatadora.⁸ Estos agentes producirían vasodilatación principalmente mediante el bloqueo del receptor alfa 1, el cual contribuye a la regulación del funcionamiento endotelial y la vasoconstricción de los vasos sanguíneos periféricos. El nebivolol, en cambio, es un betabloqueante de tercera generación que presenta una selectividad beta 1 elevada en comparacion con otros betabloqueantes disponibles y provoca vasodilatación dependiente del endotelio asociada con la activación de la vía L-arginina/óxido nítrico (NO).^9-11 El carvedilol es un antagonista selectivo del receptor adrenérgico beta 1 creado recientemente (bloqueante de los adrenorreceptores alfa 1, beta 1 y beta 2) que disminuye la presión sanguínea de manera aguda y reduce la resistencia vascular periférica sin deprimir la función ventricular izquierda.^12-13 Esta actividad betabloqueante contrasta con el efecto de los betabloqueantes tradicionales. El descenso de la presión sanguínea provocado por el carvedilol resultaría de un efecto vasorrelajante directo de las drogas no mediado por los adrenorreceptores sino posiblemente por la síntesis de NO por parte de las células endoteliales. Esta teoría proviene de estudios sobre la determinación de los efectos secundarios del NO, por ejemplo, la relajación vascular luego de la inhibición de la síntesis de NO o la supresión del endotelio^13-15 o la medición de los productos del NO biológicamente inactivos como los nitritos,¹⁶ pero no de la medición directa del nivel de NO. Se demostró que el nebivolol y el carvedilol ocasionan la relajación de las arterias pequeñas de manera específica en ratas,^14,15 lo cual sería efectivo para proteger la microcirculación en diferentes estados de enfermedad cardiovascular. Además, los betabloqueantes de tercera generación mejoran el funcionamiento ventricular, reducen la dilatación ventricular y mejoran la supervivencia de los pacientes con disfunción ventricular izquierda¹⁷ o miocardiopatía dilatada.¹⁸ También cambian la expresión genética miocárdica en la isquemia posmiocárdica¹⁹ mediante la modificación de los niveles de citoquinas circulantes (interleuquina [IL] 6, factor de necrosis tumoral-alfa [FNT-alfa] e IL-1-beta). Estos hallazgos son importantes ya que las citoquinas se asocian con la insuficiencia cardíaca progresiva, en parte debido a sus efectos inotrópicos negativos.²⁰ Además, se demostró que la activación de citoquinas es importante en la aparición de miocarditis viral.^21,22 La miocarditis viral es una causa frecuente de insuficiencia cardíaca aguda, especialmente en pacientes jóvenes.²³ La infección viral del miocardio y la reacción inflamatoria subsiguiente constituyen los mecanismos patogénicos principales que llevan en última instancia a disfunción ventricular izquierda.²⁴ Los enterovirus, particularmente el coxsackievirus B (CVB), son los virus más comúnmente relacionados con la etiología de la miocarditis viral.^25,26 El equilibrio entre los mecanismos inmunes protectores y deletéreos finalmente puede determinar el curso de la enfermedad.²⁷ En este artículo se reseñarán las alteraciones hemodinámicas debidas a la infección viral cardíaca y la influencia de los diferentes miembros de las clases de betabloqueantes, concretamente metoprolol y carvedilol, sobre la aparición de miocarditis viral.

Función ventricular izquierda en la miocarditis ocasionada por el CVB3

Previamente demostramos²⁸ que la miocarditis murina aguda inducida por CVB3 ocasiona diferentes fases de cambios hemodinámicos y acarrea una disfunción ventricular izquierda sistólica y diastólica inmediatamente luego de la infección. Se sabe que las infecciones virales se asocian con cambios endocrinos y neuroquímicos similares a los relacionados con el estrés. Al igual que lo hallado en la miocarditis autoinmune murina,²⁹ los animales infectados por el CVB3 no tratados presentan una fase hiperdinámica temprana 4 días luego de la infección, que se hace evidente debido al aumento de la poscarga y de la presión sistólica, a la disminución de los volúmenes sistólico y diastólico y al aumento del índice cardíaco (Figura 1).³⁰ Diez días luego de la infección, la función ventricular izquierda de los animales no tratados estaba deprimida en comparación con el inicio y con lo observado en los ratones 4 días luego de la infección, caracterizada por una disminución del índice cardíaco, de la contractilidad ventricular izquierda y con la presión sistólica (Figura 1). Luego de la fase aguda de miocarditis, aun existen efectos virológicos citotóxicos directos que causan necrosis de los miocitos y fibrosis reparadora consecutiva.³¹ La respuesta inmune del huésped puede dañar tejidos mediante la remoción protectora de los miocitos infectados por el virus u ocasionar daño cardíaco, principalmente por parte de los linfocitos T sensibilizados. Esto está caracterizado por miocitólisis focal, focos de necrosis miocárdica con infiltración de células inmunes y edema intersticial que ocasiona depresión ventricular izquierda desde la semana 1 luego de la miocarditis viral. Además, los trastornos de la contractilidad pueden estar causados indirectamente por los efectos inotrópicos negativos de las citoquinas y del óxido nítrico.³² A diferencia de los cambios descritos de la función sistólica, no hallamos progresión del deterioro de la relajación diastólica temprana, a pesar de una disminución adicional de la frecuencia cardíaca. Sin embargo, la rigidez ventricular izquierda aumentó, lo cual está relacionado con la reestructuración cardíaca extracelular caracterizada por cambios de la actividad de las metaloproteinasas y de sus inhibidores.³¹ Al igual que lo hallado por Huber y col.³³ mediante la utilización de ratones BALB/c infectados por el CBV, no se observó dilatación de la cámara.

Figura 1

Inflamación miocárdica y alteración de la matriz extracelular

En un estudio previo²¹ pudimos demostrar una inducción significativa de infiltración de linfocitos T miocárdicos, con un predominio de linfocitos T CD4+ (Figura 3). En el contexto de la miocarditis viral, es posible la existencia de una asociación cercana entre la magnitud de la inflamación miocárdica y la alteración de la matriz extracelular. Esto se debe a que las citoquinas modulan la expresión de las metaloproteinasas (MMP) y de los inhibidores titulares de las MMP (TIMP). Se cree que las citoquinas proinflamatorias (IL-1-beta y FNT-alfa) juegan un papel importante en relación con la influencia de la expresión de las proteínas de la matriz extracelular. La IL-1-beta puede activar los fibroblastos,³⁴ los cuales están involucrados en los procesos de remodelación luego del daño miocárdico mediante la producción de proteínas de la matriz extracelular.³⁵ Además, la sobreexpresión de IL-1-beta y FNT-alfa se correlaciona con el aumento de la expresión de las MMP y con la disminución de la expresión de TIMP. Thomas y col.³⁶ demostraron que el aumento de MMP-3 y MMP-9 miocárdicas en la insuficiencia cardíaca humana se asocia con un remodelamiento anormal del ventrículo izquierdo (VI). Asimismo, la inhibición del FNT-alfa contribuye a la disminución del nivel de expresión de la MMP-9.³⁷ Dichas observaciones concuerdan con este estudio, en el cual se demuestra una asociación entre la expresión de citoquinas proinflamatorias (IL-1-beta y FNT-alfa) y la expresión de todos los grupos de MMP, así como la disminución de la expresión de TIMP-4.

Figura 3. Infiltración de linfocitos T CD3, CD4 y CD8. Los datos obtenidos mediante técnicas de inmunohistoquímica aplicadas al tejido cardíaco infectado por CVB3 (adaptado de²¹) fueron expresados como la media ± SEM. *, p < 0.05.

A diferencia de la IL-1-beta proinflamatoria, la IL-10 disminuye la gravedad de la enfermedad mediante la atenuación de la respuesta inmune. La IL-10 también tiene la capacidad de inhibir la producción de citoquinas proinflamatorias, incluso IL-1 y FNT-alfa.³⁸ Además, Santin y col.³⁹ demostraron que la IL-10 tiene efectos antivirales ya que actúa como un factor de diferenciación para los linfocitos T CD8+. La IL-15 es una citoquina con propiedades antivirales, que actúa como un factor de crecimiento y estimula la producción de interferón (IFN) gamma por parte de los linfocitos T CD8+.^40,41 La IL-10 reduce la expresión de IFN-gamma mediada por IL-15 sin afectar la proliferación de los linfocitos T y la depuración viral.⁴² Esta expresión diferencial de IL-10 e IL-15 también se observa en este estudio, con una incremento significativo del ARNm de IL-10 acompañado por una disminución significativa del ARNm de IL-15 en los animales infectados en comparación con los controles.

Efectos terapéuticos del metoprolol y del carvedilol 10 días luego de la infección producida por CVB3

Al conocer los trastornos hemodinámicos presentes en la miocarditis inducida por CVB3, tratamos los ratones infectados con carvedilol y metoprolol.³⁸ La insuficiencia cardíaca leve está asociada con una disminución de la densidad del adrenorreceptor miocárdico tipo beta. Del mismo modo, en la miocarditis murina experimental se halló una regulación negativa de la densidad del adrenorreceptor miocárdico beta-1 el décimo día luego de la infección, lo cual se correlaciona con una disminución de la frecuencia cardíaca seguida por un aumento de la densidad del adrenorreceptor beta-2.⁴³ Al investigar el efecto de los antagonistas del adrenorreceptor beta en la miocarditis, Popovic y col.⁴⁴ informaron una mejoría de los efectos hemodinámicos agudos del metoprolol sobre el ventrículo izquierdo en pacientes con miocarditis. Sin embargo, las consecuencias a largo plazo no fueron estudiadas. En nuestro estudio previo,²⁸ en el cual se emplearon dosis equivalentes de carvedilol y metoprolol, se observó mejoría del indice cardíaco, presión sistólica, índice de trabajo sistólico reversible o recuperable en la precarga y dP/dt max sólo en el grupo crónicamente tratado con carvedilol en comparación con los animales no tratados 10 días luego de la infección (Figura 2). Así, al tener en cuenta el efecto sobre varios parámetros concluimos que el beneficio terapéutico del carvedilol sobre la función sistólica fue superior en comparación con el metoprolol en nuestro modelo. El papel del bloqueo del adrenorreceptor en relación con la disfunción diastólica es polémicamente discutido. Algunos autores refirieron una mejoría de la función diastólica en pacientes con miocardiopatía dilatada luego del tratamiento con diferentes antagonistas de los adrenorreceptores beta, incluido el metoprolol.^45,46 Sin embargo, otros no observaron mejorías de la constante tau, de la velocidad máxima de llenado o del tiempo hasta llegar a la velocidad máxima de llenado luego del tratamiento crónico con carvedilol o metoprolol. En nuestro modelo, ninguno de los dos antagonistas de los adrenorreceptores beta afectó la disfunción diastólica. De este modo, los trastornos diastólicos observados en la miocarditis murina inducida por el CBV son causados por mecanismos que pueden diferir de los que provocan la disfunción sistólica y fueron resistentes al bloqueo de adrenorreceptores efectuado en el momento del estudio.

Figura 2

Posibles mecanismos subyacentes a los efectos beneficiosos del carvedilol

¿Cuáles fueron los mecanismos responsables del mayor beneficio terapéutico del carvedilol en comparación con el metoprolol en nuestro modelo? Se sugirió que las propiedades antioxidantes del carvedilol contribuyen a una reducción de la apoptosis inducida por las proteínas quinasas activadas por el estrés y por los granulocitos neutrófilos polimorfonucleares.⁴⁷ Nishio y col.²² informaron hallazgos similares en modelos murinos de miocarditis. Además, el carvedilol, pero no el metoprolol, indujo la producción de citoquinas antivirales como IL-12 e IFN-beta, lo cual es controlado por la vía del adrenorreceptor beta-2.⁴⁸ En consecuencia, es razonable sugerir que el carvedilol podría no sólo brindar una protección más integral contra la sobreestimulación adrenérgica en comparación con el metoprolol sino que también activaría la inmunidad endógena mediada por células y las defensas del huésped durante la infección viral. De este modo prevendría la pérdida progresiva de células miocárdicas y el aumento de la fibrosis miocárdica, lo cual también se demostró en modelos experimentales de miocarditis.⁴⁹ En varios informes se sugirió que el carvedilol tendría un efecto sobre la remodelación e inflamación miocárdica. Recientemente, en un modelo experimental de miocarditis ocasionada por coxsackievirus, Lim y col.⁵⁰ demostraron que la expresión local del antagonista del receptor de IL-1 mediante plásmidos de ADN reduce la mortalidad y la inflamación miocárdica. Barth y col.⁵¹ informaron que el aumento de IL-6 e IL-1-beta en el ventrículo izquierdo en la hipertrofia cardíaca inducida por norepinefrina es completamente suprimido mediante la inhibición de los receptores adrenérgicos alfa y beta con carvedilol. En coincidencia con dichos hallazgos, el tratamiento con carvedilol de ratones infectados por el coxsackievirus B3 ocasiona una mejoría significativa del funcionamiento ventricular izquierdo, combinada con cambios significativos de la expresión de citoquinas, especialmente la supresión de la IL-1 beta. Esos cambios del perfil de citoquinas se relacionaron con un cambio significativo de los linfocitos T infiltrantes en combinación con un aumento del ARN del CVB-3 en los animales tratados con carvedilol 10 días luego de la infección. El aumento de ARN del CVB-3 fue llevado a cabo mediante la utilización de RT-PCR semicuantitativa. El aumento de la replicación del CVB-3 en el corazón fue confirmado mediante hibridación in situ ARN/ARN (datos no incluidos). Notablemente, los diferentes efectos inmunomoduladores sobre la expresión de citoquinas, la infiltración de células inflamatorias y el aumento de ARN de CVB ocasionado por el carvedilol no fueron reproducidos mediante el bloqueo selectivo beta 1 ocasionado por el metoprolol. Sin embargo, este aumento del ARN de CVB-3 no se relacionó con la disfunción ventricular izquierda. En consecuencia, el grado de inflamación miocárdica parece ser más importante que el aumento de ARN del CVB-3 para la depresión de la disfunción ventricular izquierda en este modelo murino de miocarditis viral aguda. No obstante, debido al curso dinámico de la miocarditis viral, este aumento del ARN del CVB-3, así como la modulación de los linfocitos T CD8+ a los 10 días luego de la infección no ofrece información definitiva acerca de la carga viral en el miocardio durante todo el periodo de infección. En consecuencia, para evaluar los efectos inmunomoduladores del carvedilol sobre la carga viral en este modelo son necesarios estudios adicionales en los cuales se incluya un análisis secuencial de la carga viral. Además, el tratamiento con carvedilol contribuye con la reducción del aumento del ARN de MMP, especialmente MMP-8. Esta asociación entre la expresión de citoquinas miocárdicas y el desequilibrio del perfil MMP/TIMP es destacado por la correlación significativa entre la IL-1-beta, el FNT-alfa y el aumento del ARN de la MMP-8 así como por parámetros de funcionamiento hemodinámico e infiltración de linfocitos T CD4+. En consecuencia, los efectos sobre el sistema MMP pueden explicar parcialmente la recuperación de la estructura de colágeno miocárdica con una disminución del recambio de colágeno que atenúa la disfunción del VI. Esos efectos no se obtuvieron mediante el bloqueo selectivo beta 1 con metoprolol en nuestro modelo murino de miocarditis.

Además de la supresión significativa de la citoquina proinflamatoria IL-1-beta por el carvedilol, la citoquina antiinflamatoria IL-10 sufrió una regulación positiva tanto en los ratones infectados como no infectados, lo cual se debería al predominio de la respuesta inmune TH₂.

Grimm y col.⁵² demostraron las propiedades antifibróticas del carvedilol mediante la disminución de las niveles de colágeno tipo I, tipo III y fibronectina en corazones con una sobrecarga crónica de presión. En este modelo murino de miocarditis aguda, el carvedilol redujo solamente la expresión de colágeno tipo I, lo cual se debería a la administración temprana luego de la infección. En consecuencia, el tratamiento a largo plazo con carvedilol en ratones infectados con el coxsackievirus B3 puede tener efectos adicionales sobre la arquitectura de la matriz extracelular mediante la atenuación de los cambios de la expresión de los genes de colágeno. Esto tendría un efecto beneficioso sobre la progresión de la enfermedad y la evolución hacia la miocardiopatía dilatada luego de la infección viral.

Conclusión

A pesar de la existencia de diferentes artículos en los cuales se apoya la participación del carvedilol en la modulación de la expresión genética miocárdica, los mecanismos moleculares que subyacen en las múltiples acciones del carvedilol aún no se conocen. En consecuencia, los efectos cardioprotectores del carvedilol sobre la fisiopatología de la miocarditis viral aguda no se deberían solamente al bloqueo de los adrenorreceptores beta 1 sino también a las propiedades pleiotrópicas de la droga. El espectro de actividad del carvedilol, un betabloqueante no selectivo de tercera generación con propiedades de bloqueo alfa 1, puede ampliarse para incluir sus características antioxidantes, inmunomoduladoras y antifibróticas.

Bibliografía del artículo
1. López Sendon J, Swedberg K, McMurray J, Tamargo J, Maggioni AP, Dargie H, Tendera M, Waagstein F, Kjekshus J, Lechat P et al. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J 25:1341-62, 2004.
2. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, Jones DW, Materson BJ, Oparil S, Wright JT Jr et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report. JAMA 289:2560-72, 2003.
3. Ellison KE, Gandhi G. Optimising the use of beta-adrenoceptor antagonists in coronary artery disease. Drugs 65:787-97, 2005.
4. Soriano JB, Hoes AW, Meems L, Grobbee DE. Increased survival with beta-blockers: importance of ancillary properties. Prog Cardiovasc Dis 39:445-56, 1997.
5. Freemantle N, Cleland J, Young P, Mason J, Harrison J. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 318:1730-7, 1999.
6. Brixius K, Bundkirchen A, Bolck B, Mehlhorn U, Schwinger RH. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br J Pharmacol 133:1330-8, 2001.
7. McDevitt DG. Pharmacologic aspects of cardioselectivity in a beta-blocking drug. Am J Cardiol 59:10F-12F, 1987.
8. Bristow MR. Beta-adrenergic receptor blockade in chronic heart failure. Circulation 101:558-69, 2000.
9. Bowman AJ, Chen CP, Ford GA. Nitric oxide mediated venodilator effects of nebivolol. Br J Clin Pharmacol 38:199-204, 1994.
10. Cockcroft JR, Chowienczyk PJ, Brett SE, Chen CP, Dupont AG, Van Nueten L, Wooding SJ, Ritter JM. Nebivolol vasodilates human forearm vasculature: evidence for an L-arginine/NO-dependent mechanism. J Pharmacol Exp Ther 274:1067-71, 1995.
11. Dawes M, Brett SE, Chowienczyk PJ, Mant TG, Ritter JM. The vasodilator action of nebivolol in forearm vasculature of subjects with essential hypertension. Br J Clin Pharmacol 48:460-3, 1999.
12. Metra M, Giubbini R, Nodari S, Boldi E, Modena MG, Dei Cas L. Differential effects of beta-blockers in patients with heart failure: A prospective, randomized, double-blind comparison of the long-term effects of metoprolol versus carvedilol. Circulation 102:546-51, 2000.
13. Intengan HD, Schiffrin EL. Disparate effects of carvedilol versus metoprolol treatment of stroke-prone spontaneously hypertensive rats on endothelial function of resistance arteries. J Cardiovasc Pharmacol 35:763-8, 2000.
14. Parenti A, Filippi S, Amerini S, Granger HJ, Fazzini A, Ledda F. Inositol phosphate metabolism and nitric-oxide synthase activity in endothelial cells are involved in the vasorelaxant activity of nebivolol. J Pharmacol Exp Ther 292:698-703, 2000.
15. Altwegg LA, D'Uscio LV, Barandier C, Cosentino F, Yang Z, Luscher TF. Nebivolol induces NO-mediated relaxations of rat small mesenteric but not of large elastic arteries. J Cardiovasc Pharmacol 36:316-20, 2000.
16. Broeders MA, Doevendans PA, Bekkers BC, Bronsaer R, Van Gorsel E, Heemskerk JW, Egbrink MG, Van Breda E, Reneman RS, Van der Zee R. Nebivolol: a third-generation beta-blocker that augments vascular nitric oxide release: endothelial beta(2)-adrenergic receptor-mediated nitric oxide production. Circulation 102:677-84, 2000.
17. Frishman WH. Carvedilol. N Engl J Med 339:1759-65, 1998.
18. Ohtsuka T, Hamada M, Saeki H, Ogimoto A, Hiasa G, Hara Y, Shigematsu Y, Hiwada K. Comparison of effects of carvedilol versus metoprolol on cytokine levels in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 89:996-9, 2002.
19. Sia YT, Parker TG, Tsoporis JN, Liu P, Adam A, Rouleau JL. Long-term effects of carvedilol on left ventricular function, remodeling, and expression of cardiac cytokines after large myocardial infarction in the rat. J Cardiovasc Pharmacol 39:73-87, 2002.
20. Nakano A, Matsumori A, Kawamoto S, Tahara H, Yamato E, Sasayama S, Miyazaki JI. Cytokine gene therapy for myocarditis by in vivo electroporation. Hum Gene Ther 12:1289-97, 2001.
21. Pauschinger M, Rutschow S, Chandrasekharan K, Westermann D, Weitz A, Peter Schwimmbeck L, Zeichhardt H, Poller W, Noutsias M, Li J et al. Carvedilol improves left ventricular function in murine coxsackievirus-induced acute myocarditis association with reduced myocardial interleukin-1beta and MMP-8 expression and a modulated immune response. Eur J Heart Fail 7:444-52, 2005.
22. Nishio R, Shioi T, Sasayama S, Matsumori A. Carvedilol increases the production of interleukin-12 and interferon-gamma and improves the survival of mice infected with the encephalomyocarditis virus. J Am Coll Cardiol 41:340-5, 2003.
23. Pauschinger M, Doerner A, Kuehl U, Schwimmbeck PL, Poller W, Kandolf R, Schultheiss HP. Enteroviral RNA replication in the myocardium of patients with left ventricular dysfunction and clinically suspected myocarditis. Circulation 99:889-95, 1999.
24. Noutsias M, Pauschinger M, Poller WC, Schultheiss HP, Kuhl U. Current insights into the pathogenesis, diagnosis and therapy of inflammatory cardiomyopathy. Heart Fail Monit 3:127-35, 2003.
25. Pauschinger M, Bowles NE, Fuentes García FJ, Pham V, Kuhl U, Schwimmbeck PL, Schultheiss HP, Towbin JA. Detection of adenoviral genome in the myocardium of adult patients with idiopathic left ventricular dysfunction. Circulation 99:1348-54, 1999.
26. Seong IW, Choe SC, Jeon ES. Fulminant coxsackieviral myocarditis. N Engl J Med 345:379, 2001.
27. Liu PP, Mason JW. Advances in the understanding of myocarditis. Circulation 104:1076-82, 2001.
28. Tschöpe C, Westermann D, Steendijk P, Noutsias M, Rutschow S, Weitz A, Schwimmbeck PL, Schultheiss HP, Pauschinger M. Hemodynamic characterization of left ventricular function in experimental coxsackieviral myocarditis: effects of carvedilol and metoprolol. Eur J Pharmacol 491:173-9, 2004.
29. Afanasyeva M, Georgakopoulos D, Rose NR. Autoimmune myocarditis: cellular mediators of cardiac dysfunction. Autoimmun Rev 3:476-86, 2004.
30. Nishio R, Sasayama S, Matsumori A. Left ventricular pressure-volume relationship in a murine model of congestive heart failure due to acute viral myocarditis. J Am Coll Cardiol 40:1506-14, 2002.
31. Li J, Schwimmbeck PL, Tschöpe C, Leschka S, Husmann L, Rutschow S, Reichenbach F, Noutsias M, Kobalz U, Poller W et al. Collagen degradation in a murine myocarditis model: relevance of matrix metalloproteinase in association with inflammatory induction. Cardiovasc Res 56:235-47, 2002.
32. Huber SA, Polgar J, Schultheiss P, Schwimmbeck P. Augmentation of pathogenesis of coxsackievirus B3 infections in mice by exogenous administration of interleukin-1 and interleukin-2. J Virol 68:195-206, 1994.
33. Huber SA. Coxsackievirus-induced myocarditis is dependent on distinct immunopathogenic responses in different strains of mice. Lab Invest 76:691-701, 1997.
34. Mikami S, Kawashima S, Kanazawa K, Hirata K, Hotta H, Hayashi Y, Itoh H, Yokoyama M. Low-dose N omega-nitro-L-arginine methyl ester treatment improves survival rate and decreases myocardial injury in a murine model of viral myocarditis induced by coxsackievirus B3. Circ Res 81:504-11, 1997.
35. Agocha A, Sigel AV, Eghbali-Webb M. Characterization of adult human heart fibroblasts in culture: a comparative study of growth, proliferation and collagen production in human and rabbit cardiac fibroblasts and their response to transforming growth factor-beta1. Cell Tissue Res 288:87-93, 1997.
36. Thomas CV, Coker ML, Zellner JL, Handy JR, Crumbley AJ 3rd, Spinale FG. Increased matrix metalloproteinase activity and selective upregulation in LV myocardium from patients with end-stage dilated cardiomyopathy. Circulation 97:1708-15, 1998.
37. Bradham WS, Moe G, Wendt KA, Scott AA, Konig A, Romanova M, Naik G, Spinale FG. TNF-alpha and myocardial matrix metalloproteinases in heart failure: relationship to LV remodeling. Am J Physiol Heart Circ Physiol 282:H1288-95, 2002.
38. Lee TS, Chau LY. Heme oxygenase-1 mediates the anti-inflammatory effect of interleukin-10 in mice. Nat Med 8:240-6, 2002.
39. Santin AD, Hermonat PL, Ravaggi A, Bellone S, Pecorelli S, Roman JJ, Parham GP, Cannon MJ. Interleukin-10 increases Th1 cytokine production and cytotoxic potential in human papillomavirus-specific CD8(+) cytotoxic T lymphocytes. J Virol 74:4729-37, 2000.
40. Stumpf C, Lehner C, Yilmaz A, Daniel WG, Garlichs CD. Decrease of serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 in patients with advanced chronic heart failure. Clin Sci (Lond) 105:45-50, 2003.
41. Weng NP, Liu K, Catalfamo M, Li Y, Henkart PA. IL-15 is a growth factor and an activator of CD8 memory T cells. Ann N Y Acad Sci 975:46-56, 2002.
42. Korholz D, Banning U, Bonig H, Grewe M, Schneider M, Mauz-Korholz C, Klein-Vehne A, Krutmann J, Burdach S. The role of interleukin-10 (IL-10) in IL-15-mediated T-cell responses. Blood 90:4513-21, 1997.
43. Kanda T, Adachi H, Ohno T, Suzuki T, Murata K. Myocardial beta-receptor and cardiac angiotensin alterations during the acute and chronic phases of viral myocarditis. Eur Heart J 15:686-90, 1994.
44. Popovic Z, Miric M, Vasiljevic J, Sagic D, Bojic M, Popovic AD. Acute hemodynamic effects of metoprolol +/- nitroglycerin in patients with biopsy-proven lymphocytic myocarditis. Am J Cardiol 81:801-4, 1998.
45. Andersson B, Caidahl K, Di Lenarda A, Warren SE, Goss F, Waldenstrom A, Persson S, Wallentin I, Hjalmarson A, Waagstein F. Changes in early and late diastolic filling patterns induced by long-term adrenergic beta-blockade in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 94:673-82, 1996.
46. Eichhorn EJ, Bedotto JB, Malloy CR, Hatfield BA, Deitchman D, Brown M, Willard JE, Grayburn PA. Effect of beta-adrenergic blockade on myocardial function and energetics in congestive heart failure. Improvements in hemodynamic, contractile, and diastolic performance with bucindolol. Circulation 82:473-83, 1990.
47. Feuerstein GZ, Ruffolo RR Jr. Carvedilol, a novel multiple action antihypertensive agent with antioxidant activity and the potential for myocardial and vascular protection. Eur Heart J 16(Suppl F):38-42, 1995.
48. Panina-Bordignon P, Mazzeo D, Lucia PD, D'Ambrosio D, Lang R, Fabbri L, Self C, Sinigaglia F. Beta2-agonists prevent Th1 development by selective inhibition of interleukin 12. J Clin Invest 100:1513-9, 1997.
49. Watanabe K, Takahashi T, Nakazawa M, Wahed MI, Fuse K, Tanabe N, Kodama M, Aizawa Y, Ashino H, Tazawa S. Effects of carvedilol on cardiac function and cardiac adrenergic neuronal damage in rats with dilated cardiomyopathy. J Nucl Med 43:531-5, 2002.
50. Lim BK, Choe SC, Shin JO, Ho SH, Kim JM, Yu SS, Kim S, Jeon ES. Local expression of interleukin-1 receptor antagonist by plasmid DNA improves mortality and decreases myocardial inflammation in experimental coxsackieviral myocarditis. Circulation 105:1278-81, 2002.
51. Barth W, Deten A, Bauer M, Reinohs M, Leicht M, Zimmer HG. Differential remodeling of the left and right heart after norepinephrine treatment in rats: studies on cytokines and collagen. J Mol Cell Cardiol 32:273-84, 2000.
52. Grimm D, Huber M, Jabusch HC, Shakibaei M, Fredersdorf S, Paul M, Riegger GA, Kromer EP. Extracellular matrix proteins in cardiac fibroblasts derived from rat hearts with chronic pressure overload: effects of beta-receptor blockade. J Mol Cell Cardiol 33:487-501, 2001.