PANCITOPENIA PRÉVIA AO TRATAMENTO EM PACIENTES COM DOENÇA DE GRAVES

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A tireotoxicose freqüentemente associa-se a citopenias discretas durante análise do sangue periférico. Níveis elevados dos hormônios tiroideanos geralmente desencadeiam distúrbios quantitativos em apenas uma das linhagens hematológicas, como a anemia, a leucopenia ou a trombocitopenia. A pancitopenia, embora raramente referida, é uma grave complicação dos estados tireotóxicos (1,2).
Nós descrevemos neste estudo os casos de quatro pacientes com doença de Graves, que apresentaram pancitopenia ao diagnóstico da doença tireoideana auto-imune.
Relato dos Casos
Caso 1
O.C., sexo masculino, 71 anos, foi avaliado em nosso serviço em março de 1998 devido a pancitopenia. Referiu apenas fraqueza. Palidez cutâneo mucosa foi identificada ao exame físico. Anemia normocítica e normocrômica (Hb: 7,3 g/dL; Ht: 21,8%; VCM: 82,1 fL; CHCM: 27,3 g/dL), com número de reticulócitos normal (1,0x106/L), leucopenia (2,5x109/L), neutropenia (0,9 x109/L), and trombocitopenia (23,0x109/L) foram achados da análise do sangue periférico. As concentrações séricas de transaminases, bilirubinas, haptoglobina e ferritina foram normais. Os testes de Coombs direto e indireto foram negativos. Discreta hipercelularidade das linhagens eritróide, granulocítica e megacarioblástica com atipias discretas e retardo de maturação foi observada durante as avaliações citológica e histológica da medula óssea. O paciente recebeu transfusão de concentrado de eritrócitos e ácido fólico (5 mg/dia) e vitamina B12 (5.000 mg/semana) por duas semanas, sem alteração dos índices hematimétricos. O diagnóstico da doença de Graves foi baseado no aumento difuso do volume da tireóide, no aumento dos níveis de tiroxina livre (T4L = 2,87 ng/dL; VR: 0,6-1,8), na redução dos níveis de tireotrofina (TSH =: 0,07 uIU/mL; VR: 0.35-4.00) e na detecção dos anticorpos antitireoglobulina (AcTg = 1.276,0 IU/mL; VR <76,0) e antitireoperoxidade (AcTPO = 436,0 IU/mL; RV <76,0). Houve um aumento considerável da concentração de hemoglobina e nos números de leucócitos e plaquetas após um mês de tratamento com metimazol (MMI 30 mg/dia). Em janeiro de 1999, o paciente recebeu 370 MBq de 131I e desenvolveu hipotireoidismo em agosto de 1999 (T4L = 0,39 ng/dL; TSH = 44,68 uIU/mL). Foi mantido em tratamento com Levo-tiroxina (L-T4 50-75 ug/dia) até outubro de 2000, quando perdeu o seguimento clínico.
Caso 2
J.R.P., sexo feminino, 35 anos, foi avaliada em abril de 1999 devido a bócio e perda de peso. Palidez cutâneo mucosa, icterícia e bócio foram as anormalidades do exame físico. Anemia microcítca e hipocrômica (Hb: 9,5 g/dL; Ht: 30,2%; VCM: 73,4 fL; CHCM: 23,1 g/dL) com número normal de reticulócitos (2,4x106/L), leucopenia (28,0x109/L), neutropenia (1,6x109/L) e trombocitopenia (75,0x109/L) foram observados ao exame hematológico. O diagnóstico da doença de Graves foi confirmado com base nos valores de T4L (5,90 ng/dL), TSH (0,01 uIU/mL), AcTg (321,0 IU/mL) e AcTPO (1.276,0 IU/mL). As concentrações séricas de haptoglobina, ferritina, ácido fólico e vitamina B12 foram normais. A eletroforese de hemoglobina foi normal. Os testes de Coombs direto e indireto foram negativos. Entretanto, foi observado o aumento das concentrações séricas da alanina aminotransferase (ALT 22,0 IU/L), da aspartato aminotransferase (AST 9,0 IU/L) e das bilirubinas (BT: 5,3 mg/dL; BD: 3,2 mg/dL; BI: 2,1 mg/dL). Os testes sorológicos para a detecção dos vírus da hepatite B e C foram negativos. As concentrações séricas do colesterol LDL e dos triglicérides foram normais e do colesterol HDL foi reduzida. Hepatopatia associada à tireotoxicose foi um diagnóstico adicional. As avaliações citológica e histológica da medula óssea revelaram discreta hipercelularidade das linhagens eritróide, granulocítica e megacarioblástica. Não foram identificadas células atípicas. Normalização dos índices hematimétricos e dos valores hormonais (T4L = 1,57 ng/dL; TSH= 0,01 uIU/mL) foram observadas após cinco meses do MMI (25-40 mg/dia). A paciente foi encaminhada para sua cidade de origem para seguimento clínico após dois meses de tratamento.
Caso 3
T.C., sexo masculino, 39 anos, foi avaliado em maio de 2000 devido a palpitações, tremores de extremidades e perda de peso (18 kg em cinco meses). Ao exame físico, foram identificadas taquicardia, bócio, exoftalmia e tremores finos de extremidades. Anemia normocrômia e normocítca (Hb: 11,9 g/dL; Ht: 35,8%; VCM: 89,8 fL; CHCM: 29,9 g/dL) com número normal de reticulócitos (4,2x106/L), leucopenia (3,9x109/L) and trombocitopenia (96,0x109/L) foram observadas ao exame hematológico. O diagnóstico da doença de Graves foi confirmado com base nas anormalidades dos valores de T4L (7,77 ng/dL), de TSH (0,01 uIU/mL), de AcTg (121,0 IU/mL) e de AcTPO (1.000,0 IU/mL). A cintilografia da tireóide com pertechnetato-99mTc revelou um aumento difuso de captação de 11% (VR: 0,4-1,6%). As concentrações séricas das transaminases, bilirubinas, ferritina, ácido fólico e vitamina B12 foram normais. Os testes de Coombs direto e indireto foram negativos. MMI (30 mg/dia) foi introduzido mas interrompido após duas semanas devido a intensa reação cutânea. O paciente subseqüentemente recebeu propiltiouracil (PTU 400 mg/dia) e, em agosto de 2000, obteve índices hematimétricos normais e valor de T4L no limite superior de normalidade (2,11 ng/dL). Freqüentes variações nas concentrações séricas de hemoglobina, nos valores de T4L e nos números de leucócitos e de plaquetas ocorreram de acordo com a aderência do paciente ao tratamento. Após radioiodoterapia (550 MBq, dezembro de 2001), ele atingiu o estado de eutireoidismo e obteve normalização do índices hematimétricos.
Caso 4
R.P.A., sexo feminino, 18 anos, foi avaliada em nosso serviço em janeiro de 2001 devido a pancitopenia. A paciente referiu fraqueza e palpitações. Palidez cutâneo mucosa, taquicardia, exoftalmia, bócio e tremores de extremidades foram as anormalidades do exame físico. Anemia normocrômica e normocítca (Hb: 4,0 g/dL; Ht: 12,4%; VCM: 95,9 fL; CHCM: 23,1 g/dL), com número normal de reticulócitos (25,0x106/L), leucopenia (3,0x109/L), neutropenia (0,5x109/L) e trombocitopenia (10,0x109/L) foram achados do exame hematológico. O dignóstico de hipertireoidismo foi confirmado com base nos valores do T4L (2,48 ng/dL), TSH (< 0,001 uIU/mL), AcTPO (84,6 IU/mL) e AcTg (negativo). As concentrações séricas de ferritina, ácido fólico e vitamina B12, haptoglobina, uréia, creatinina, transaminases, bilirubinas, anticorpos anti-DNA e fator antinúcleo, assim como os valores de hemoglobinúria e urobilinogênio urinário, foram normais. Os testes de Coombs direto e indireto foram negativos. Anticorpos não específicos antiplaquetas foram detectados por ELISA. Discreta hipercelularidade das linhagens eritróide, granulocítica e megacarioblástica, com atipias celulares e retardo de maturação, foram observadas durante as análises citológica e histológica da medula óssea. A paciente recebeu transfusão de concentrado de eritrócitos para corrigir a anemia e restaurar o quadro hemodinâmico durante a primeira avaliação. Ela subseqüentemente foi tratada com MMI (20-60 mg/dia), carbonato de lítio (600 mg/dia) e transfusões de concentrado de eritrócitos, e permaneceu em tireotoxicose e com pancitopenia de janeiro a outubro de 2001, quando procedeu-se à radioiodoterapia (1.110,0 MBq). Em dezembro de 2001, a despeito do valor normal de T4L (1,09 ng/dL), os índices hematimétricos ainda eram anormais (Hb: 5,4 g/dL; leucócitos: 3,3x109/L, neutrófilos: 0,6x109/L e plaquetas: 1,0x109/L) e a paciente foi novamente submetida às avaliações citológica e histológica da medula óssea. Acentuada hipocelularidade das linhagens eritróide, granulocítica e megacarioblástica foram observadas. Após interrupção do MMI foram introduzidas a globulina antitimocitária (ATG: 700,0 mg/dia em infusão I.V. por cinco dias) e a ciclosporina (CY: 1,5 g em infusão I.V. por um dia), seguida por CY (400,0 mg/dia por V.O.), prednisona (30-60 mg/dia por V.O.) e fator estimulador de colônias da linhagem granulocítica (G-CSF: 150 ug por injecão S.C., 3x/semana). Transfusão de eritrócitos e plaquetas foram administrados nos dias subsequentes. Nas próximas duas semanas, houve o aumento progressivo da concentração da hemoglobina e dos números de leucócitos e de plaquetas (Hb: 10,2 g/dL; leucócitos: 2,5x109/L, neutrófilos: 0,8x109/L, plaquetas: 12,0x109/L). Houve suspensão gradual da prednisona (40 mg/dia) e do G-CSF (150 ug por injeção S.C., 2x/semana). Em fevereiro de 2002, a paciente apresentou valores de T4L e TSH de 2,57 ng/dL e < 0,01IU/mL, respectivamente, sob terapêutica com MMI (5-10 mg/dia). A captação da tireóide com pertechnetato-99m-Tc foi de 0,0%, sugerindo quadro de tireotoxicose transitória após radioiodoterapia. Em maio de 2002, a paciente desenvolveu hipotireoidismo e recebeu L-T4 (100 mg/dia). Em julho de 2004, ela apresentou Hb: 11,6 g/dL, leucócitos: 3,3x109/L, neutrófilos: 1,6x109/L, e plaquetas: 109,0x109/L. Neste momento recebia apenas L-T4 e CY (300 mg/dia).
O tratamento com metimazol ou propiltiouracil restabeleceu o eutiroidismo e restaurou a hemopoese em três pacientes. No paciente remanescente, o MMI induziu anemia aplástica. Entretanto, o mesmo obteve remissão do quadro hematológico após tratamento imunossupressor (globulina antitimócito, ciclosporina, prednisona e fator estimulador de colônias de granulócitos) e radioiodoterapia.
Julgamos que a pancitopenia observada em todos os casos resultou da hemopoese ineficaz determinada pelo excesso de hormônios tiroideanos, uma vez que observamos hipercelularidade das linhagens eritrocitária, granulocítica e megacarioblástica na medula óssea, por avaliações citológicas e histológicas da medula óssea, porém com anormalidades morfológicas significativas.
Concluímos que: (1) Pacientes com doença de Graves devem ser submetidos a exame hematológico antes do início do tratamento com tionamidas, (2) Aqueles com pancitopenia e medula óssea hipercelular devem receber drogas anti-tiroideanas mas, a reavaliação da medula óssea deve ser realizada quando a recuperação dos índices hematimétricos com o eutiroidismo não é obtida, (3) Pacientes com anemia aplástica causada por drogas anti-tiroideanas devem receber tratamento immunosuppressor, (4) Avaliação da função tiroideana de pacientes com pancitopenia deve ser realizada, mesmo na ausência de sintomas tireotóxicos.