TENDENCIAS DE LA PATOLOGIA HEPATICA EN CATALUÑA EN EL PERIODO 1983-2002

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Introducción

A nivel mundial, en el período 1978-1992, a partir de los registros de cáncer poblacionales, se determinó la tendencia de la incidencia del cáncer hepático (CH). En los hombres, se detectó un aumento de la incidencia del CH en Oceanía, Europa central y América del Norte. Los mayores incrementos se constataron en Australia (+108%), Francia (+90%), Italia (+83%) y Canadá (+70%). En cambio, disminuyeron entre un 20% y un 30% en algunas áreas de Asia (China, Singapur, Shanghai, India) y Europa (Suecia, España). Este patrón fue similar en las mujeres.¹ Se detectaron también aumentos de la incidencia del CH en Japón,² Francia,^3-5 Reino Unido,⁶ Taiwan⁷ y EE.UU.^8,9

En el período 1979-1998 se evaluó la tendencia de la mortalidad por CH en 22 países. En los hombres, se detectaron incrementos de la mortalidad por CH en los EE.UU., Japón, Australia, Francia e Italia, mientras que se constató una disminución en el Reino Unido. En las mujeres, el patrón de mortalidad fue similar. En el mismo período, en los hombres, la mortalidad por colangiocarcinoma aumentó en los EE.UU., Japón, Australia, Escocia, Inglaterra y Gales, y en las mujeres, en los EE.UU., Australia, Inglaterra y Gales.^10,11

Cataluña, situada en el nordeste de España, es una comunidad autónoma de alrededor de 7 000 000 de habitantes, con tasas de incidencia de CH, en el período 1994-97 de 7.1 x 10⁵ en los hombres y de 2.6 x 10⁵ en las mujeres.¹² El CH asienta en más del 90% de los casos en un hígado cirrótico,¹³ además, el hígado es un órgano dónde metastatizan muchos tumores malignos.¹⁴ Esta peculiaridad junto a las variaciones internacionales en la codificación de los tumores hepáticos (carcinoma hepatocelular, vías biliares intrahepáticas, tumores hepáticos sin especificar si son primarios o metastásicos) dificultan la interpretación de las tendencias del CH.¹⁴

El estudio presentado tiene como objetivo determinar la tendencia de la mortalidad y la incidencia del CH y la cirrosis hepática en Cataluña, en el período 1983-2002, en el cual se ha codificado con la novena y décima revisiones de la Clasificación Internacional de las Enfermedades (CIE-9,¹⁵ CIE-10¹⁶), que diferencian los tumores hepáticos primarios de las metástasis hepáticas.

Material y métodos

Los datos de incidencia de los tumores hepáticos para el período 1983-97 proceden del registro de cáncer poblacional de la provincia de Tarragona, que cubre alrededor de un 10% de la población general catalana. Este registro codifica según los criterios de la segunda revisión de la Clasificación Internacional para las Enfermedades Oncológicas (CIE-O-2),¹⁷ lo que permite agrupar los tumores hepáticos según el tipo histológico.

Los datos de mortalidad de los tumores hepáticos y de la cirrosis hepática para el período 1983-2002 proceden del Registro de Mortalidad de Cataluña, el cual cubre el total de la población catalana. Este registro codifica las causas de defunción según los criterios de la CIE-9 en el período 1983-1998 y de la CIE-10 en el período 1999-2002.

La enfermedad hepática se clasifica según los tres primeros dígitos de la CIE-9 (155 para el cáncer hepático global y 571 para la cirrosis hepática). El cuarto dígito de dicha clasificación diferencia el carcinoma hepatocelular (1550), los tumores de vías biliares intrahepáticas (1551) y los tumores hepáticos no especificados si primarios o secundarios (1552). En el período cuya codificación se basó en la CIE-10, la enfermedad hepática se clasificó como: cáncer hepático global (C22) y cirrosis hepàtica (K70-K71, K73-K74, K76). El cuarto dígito permitió diferenciar el carcinoma hepatocelular (C220), los tumores de vías biliares intrahepáticas (C221) y los tumores hepáticos inespecíficos (C227 y C229).

Método estadístico

Los datos de incidencia y mortalidad se agruparon en períodos (1983-1987, 1988-1992, 1993-1997, 1998-2002) y en grupos de edad quinquenales (20-24, 25-29, 30-34, 35-39, 40-44, 45-49, 50-54, 55-59, 60-64, 65-69, 70-74, 75-79). Para evaluar el efecto de la edad, el período y la cohorte de nacimiento sobre la incidencia y la mortalidad de la patología hepática se realizó un análisis edad-período-cohorte (EPC). Las cohortes se definieron a partir de restar la edad media de cada grupo etario del año central de cada período quinquenal. De esta forma se dispuso de 15 cohortes para la mortalidad y 14 para la incidencia. El período de referencia considerado en el análisis fue 1983-87 (año central 1985) y la cohorte de referencia fue 1950-1954 (año central 1952). Los efectos EPC se evaluaron mediante modelos lineales generalizados asumiendo la distribución de Poisson para los casos observados.^18,19
Se consideraron los modelos Edad, Edad+Tendencia, Edad+Período, Edad+Cohorte y Edad+Período+Cohorte, seleccionando el modelo con menor valor de AIC (Akaike Information Criterion).^19,20 Se evaluaron las desviaciones de la linealidad (curvaturas de cada efecto) mediante el método de Holford.^20-23 Finalmente, el porcentaje de cambio anual (PCA) en las tasas se calculó mediante el modelo Edad-Tendencia. El nivel de significación en estos análisis se fijó en 5%. El software estadístico utilizado para los análisis fue R.²⁴

Debido al bajo número de efectivos en las mujeres, los análisis EPC se han llevado a cabo únicamente en los hombres.

Resultados

Tendencias regulares

La tabla 1 muestra las tasas de mortalidad ajustadas por edad y la incidencia de la patología hepática en el primer y último período del estudio, con el PCA y su intervalo de confianza del 95%. En el período 1983-2002, la mortalidad por cirrosis hepática disminuyó significativamente tanto en hombres (PCA: -4.1%; p < 0.05) como en mujeres (PCA: -3.8%; p < 0.05). La mortalidad por CH global se mantuvo estable en los hombres (PCA: 0.0%; p > 0.05) y disminuyó significativamente en las mujeres (PCA: -1.9; p < 0.05). Según el tipo histológico, en ambos sexos se detectó un incremento significativo de la mortalidad por carcinoma hepatocelular y de los tumores de vías biliares intrahepáticas (PCA hombres: 3.2% y 10.7%; PCA mujeres: 3.2% y 11.6%, respectivamente; p < 0.05) y una disminución significativa de la mortalidad por CH inespecífico (PCA hombres: -7.2%; PCA mujeres: -9.7%; p < 0.05).

Tabla 1

En el período 1983-1997, la incidencia del CH global en los hombres aumentó significativamente (PCA: 3.9%; p < 0.05). Según la clasificación histológica, la incidencia del carcinoma hepatocelular aumentó significativamente (PCA: 6.3%, p < 0.05) mientras que la de los tumores de vías biliares intrahepáticas y la del CH inespecífico permanecieron estables (PCA: -1.1 y 1.1, respectivamente, p > 0.05). En las mujeres se constató un incremento sin significación estadística en la incidencia del CH global (PCA: 3.4%; p > 0.05). Según el tipo histológico, aumentó la incidencia del carcinoma hepatocelular (PCA: 13.6%; p < 0.05) y disminuyó la de los tumores de vías biliares intrahepáticas (PCA: -10.8, p < 0.05), en ambos casos significativamente, y permaneció estable la incidencia del CH inespecífico (PCA: 3.9; p > 0.05).

Tendencias Edad-Cohorte y Edad-Período. Efectos edad, período y cohorte

El modelo que mejor explicó la variabilidad (menor AIC) de las tasas de mortalidad de la cirrosis hepática, el CH global y el carcinoma hepatocelular en Cataluña fue el que incluyó los tres efectos: edad, período y cohorte. Para el resto de causas de defunción y para la variabilidad de las tasas de incidencia de los tumores hepáticos, el mejor modelo se redujo a los efectos edad y período.

Mortalidad

Aunque la mortalidad por cirrosis hepática disminuyó significativamente de forma constante durante el período 1983-2002 en los hombres (efecto período, figuras 1b y 1c), esta significativa disminución no se constató en los grupos de 35 a 50 años (cohortes nacidas entre 1935 y 1965, PCA: -0.59%, p > 0.05) (figuras 1a y 1c). La mortalidad por CH global permaneció estable en el período de estudio (figuras 2.1b y 2.1c), constatándose únicamente en los hombres de 40-44 años un incremento significativo de la mortalidad por dicha causa (PCA: 3.9%, p < 0.05) (figuras 2.1a y 2.1c). Según el tipo histológico, el incremento significativo de la mortalidad por carcinoma hepatocelular en el período de estudio (figuras 2.2b y 2.2c) fue mayor en los hombres de 40-44 años (cohortes nacidas entre 1940 y 1960, PCA: 15.6%, p < 0.05) (figuras 2.2a y 2.2c). Por otro lado, el incremento de la mortalidad debida a los tumores de vías biliares intrahepáticas y la disminución de la mortalidad debida al CH inespecífico fueron constantes durante todo el período y similares en todos los grupos de edad (figuras 2.3 y 2.4).

Incidencia

La incidencia del CH global y del carcinoma hepatocelular en Tarragona mostró un incremento estadísticamente significativo durante el período 1983-1997, sobre todo en los hombres mayores de 55 años (figuras 3.1b, 3.1c, 3.2b y 3.2c). La incidencia del CH inespecífico y de los tumores de vías biliares intrahepáticas se mantuvo estable durante el período de estudio, el análisis EPC no reflejó ningún patrón claro (figuras 3.3 y 3.4).

Discusión

En Cataluña, en el período 1983-2002, la mortalidad por cirrosis hepática disminuyó significativamente en ambos sexos. Estos resultados son concordantes con los detectados en las dos últimas décadas en la mayoría de países del sur y del oeste de Europa, EE.UU., algunos países de América latina, Canadá, Hong Kong, Singapur y Japón. Por el contrario, la mortalidad por cirrosis aumentó en el nordeste de Europa y en Tailandia.^25-32 Estas diferencias entre los países pueden deberse a diferentes exposiciones a algunos factores de riesgo como el consumo de alcohol, los virus de las hepatitis B (VHB) y C (VHC) y a las mejoras introducidas en los métodos diagnósticos y terapéuticos implementados y algunos cambios en la novena y la décima revisión.

La relación entre el abuso crónico de alcohol y el riesgo de cirrosis alcohólica está bien establecida. En Cataluña, se estima que la prevalencia de bebedores de más de 40 gramos de alcohol diarios es de 6.2% en los hombres y de 2.2% en las mujeres.³³ Estudios conducidos en Italia y los EE.UU. mostraron una asociación entre la disminución del consumo de alcohol y la de las tasas de mortalidad por cirrosis.^34,35 Desde 1980, en Cataluña se constató una disminución del 25% del consumo de alcohol total^36,37 que podría explicar parte de la tendencia de la mortalidad por cirrosis detectada en nuestro estudio.

Con las campañas de vacunación contra el VHB introducidas en Cataluña –la primera en 1985, dirigida a los grupos de alto riesgo, y la segunda en 1991, dirigida a todos los adolescentes– la prevalencia de los marcadores serológicos totales del VHB ha disminuido de un 46% a un 29% en el período 1989-1996.^38,39 Debido a la historia natural de la infección por el VHB, las campañas de vacunación no han podido contribuir todavía de forma clara en la disminución de la mortalidad por cirrosis hepática detectada en nuestro estudio.

La prevalencia del VHC en la población catalana se incrementa significativamente con la edad (2.5% en la población general, 5.1% en las personas mayores de 64 años),^40,41 lo que sugiere que la exposición más importante al VHC en Cataluña acaeció hace unos 30 o 50 años.⁴² Desde 1990, el cribado del VHC en sangre, plasma y sus derivados conllevó a una significativa reducción de las hepatitis postransfusionales, por lo que actualmente la vía más común de transmisión del VHC es el uso de drogas por vía parenteral.^43,44 Entre los usuarios de drogas intravenosas, la coinfección por el VHC o el VHB y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es frecuente.⁴² Se estima que en España la infección por VHB en la población VIH afecta a un 4%-7% y la infección por VHC a un 50%.^45,46 La introducción de las terapias antirretrovirales de gran actividad (TARGA) en 1996 mejoró la supervivencia de la población VIH positiva,⁴⁷ por lo que la enfermedad hepática pasó a ser una de las causas de mortalidad más importantes entre estos pacientes.^48-50 Nuestro estudio detectó que la disminución de la mortalidad por cirrosis únicamente no es significativa entre los hombres de 35 a 50 años, por lo que este efecto de cohorte es atribuible posiblemente al aumento del riesgo de progresión a cirrosis en los pacientes coinfectados por el VHC o el VHB y el VIH, descrito en algunos estudios.^51-53

Los avances implementados a mediados de los ’80 en el tratamiento de la cirrosis y sus complicaciones mejoraron la supervivencia de los pacientes con cirrosis.⁵⁴ En Cataluña, la cirrosis hepática es la primera indicación para trasplante hepático (TH) (70%), seguida por el carcinoma hepatocelular (16%). El primer TH se realizó en 1984, la tasa de trasplantes aumentó de 2.1 x 10⁶ habitantes a 35.9 x 10⁶ en 2003.⁵⁵ La supervivencia de estos pacientes a los 5 años aumentó de 36% en 1984 a 70% en 1999.⁵⁶ Las mejoras en el tratamiento de las complicaciones de la cirrosis junto con la introducción del TH, podrían contribuir en parte a explicar la disminución de la mortalidad por cirrosis y el efecto período detectados en nuestro estudio.

El aumento de la supervivencia en pacientes cirróticos puede aumentar el riesgo de cáncer hepático. Nuestros resultados dan soporte a un incremento de las tasas de incidencia del CH global y del carcinoma hepatocelular en los hombres de Cataluña, tal y como se describió ya en otros países desarrollados y que ha sido atribuible a la infección por el VHC.^1,8,57 Los casos con carcinoma hepatocelular confirmado histológicamente en Cataluña aumentaron significativamente durante el período de estudio (hombres: 45% en 1980 y 69% en 1997, incremento anual de 2.0%; mujeres: 25% en 1980 y 58% en 1997, incremento anual de 4.7%) (datos procedentes del Registro de Cáncer de Tarragona). Debido a que no se evidenció una disminución significativa de la incidencia del CH inespecífico, cabe pensar que el aumento de la incidencia del carcinoma hepatocelular detectado en los hombres en nuestro estudio es real, y que no se debe únicamente a una redistribución de los tumores hepáticos inespecíficos a otros tipos histológicos por el mayor número de biopsias realizadas.

Aunque las tendencias de la mortalidad por tumores hepáticos sugieren que posiblemente hubo una redistribución de los CH inespecíficos hacia el carcinoma hepatocelular y los tumores de vías biliares intrahepáticas, parece evidenciarse un incremento de estos últimos. El aumento de la mortalidad por carcinoma hepatocelular es paralelo al observado en la incidencia y los resultados son similares a los detectados en países vecinos como Francia e Italia, los cuales lo atribuyen a la mayor exposición al VHC desde hace unas cuatro décadas.^57-59 Asimismo, el marcado incremento de la mortalidad por tumores de vías biliares intrahepáticas detectado en ambos sexos en nuestro estudio es compatible con el hallado en los EE.UU., Japón, Australia y el Reino Unido.^10,11 La discrepancia entre la mortalidad (aumento en los dos sexos) y la incidencia (estable en los hombres y disminución en las mujeres) podría atribuirse a una mayor certificación de este tumor debida a mejor diagnóstico y por tanto a mejor declaración en el Registro de Mortalidad y al bajo número de casos incidentes en el Registro de Cáncer de Tarragona (véase tabla 1).

Es necesario destacar algunas limitaciones propias de este tipo de estudios, como la dificultad de diagnosticar y por tanto de codificar correctamente los tumores hepáticos (primarios y metastásicos), como las particulares de nuestro trabajo: el bajo número de casos incidentes que dificulta la interpretación de los resultados obtenidos en los análisis EPC.

En resumen, en Cataluña, en el período 1983-2002 se detectó: I) una evidente disminución de las tasas de mortalidad por cirrosis hepática en ambos sexos, a excepción de los hombres de 35 a 50 años, que han permanecido estables; II) un aumento de las tasas de mortalidad y de incidencia del carcinoma hepatocelular en ambos sexos, y III) un incremento de la mortalidad por tumores de vías biliares intrahepáticas en ambos sexos sin un incremento paralelo de la incidencia.

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