EVALUACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR EN PACIENTES HIV POSITIVOS

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Introducción

La introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), como lo demuestran estudios efectuados en EE.UU. y Europa, ha permitido lograr que los pacientes alcancen edades mayores. Actualmente, más del 85% de los infectados por el VIH tienen una supervivencia que sobrepasa los 10 años.^1-3 Sin embargo, ello posibilita la manifestación de enfermedades crónicas asociadas al normal proceso de envejecimiento como las enfermedades cardiovasculares, la demencia y el cáncer, así como otras que, si bien están asociadas al VIH, como las infecciones por los virus de las hepatitis B y C, no eran percibidas como problema.⁴ También deberá tenerse presente que el envejecimiento puede exacerbar los efectos adversos de la terapéutica antirretroviral.⁴ La introducción de la TARGA cambió el enfoque de la terapia contra la infección por VIH, de uno en el que se trataba de mantener al paciente con vida se pasó a otro en el que además se balancea la toxicidad de los medicamentos con los beneficios a alcanzar, considerando las consecuencias a largo plazo de la infección por VIH y su terapéutica.⁵

TARGA y riesgo cardiovascular

El riesgo absoluto de muerte asociado al sida que está fuera de control virológico es marcadamente mayor que el asociado con la enfermedad cardiovascular. Esto se observó en un estudio de vigilancia sobre 1 255 pacientes VIH positivos, en los cuales la mortalidad decreció de 21.9 por 100 años-persona en 1994 a 3.7 por 100 años-persona a mediados de 1997.² La TARGA estuvo asociada con la mayor reducción de la morbimortalidad. Otros estudios retrospectivos fueron concordantes,^6,7 lo que valoriza el concepto de lograr una supresión viral por sobre los potenciales riesgos cardiovasculares. La progresión de la enfermedad por VIH, en ausencia de TARGA, se asocia con elevación de los niveles de triglicéridos y reducción en el colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y a lipoproteínas de alta densidad (HDLc). De todas formas, es evidente que la TARGA también puede jugar un papel causal en la dislipidemia. No se establecó aún la significación clínica a largo plazo, por ejemplo el riesgo de enfermedad coronaria (EC), de las elevaciones de los lípidos en los pacientes infectados con VIH.^8-19 En los últimos años, varios estudios intentaron clarificar la asociación entre VIH, TARGA y riesgo cardiovascular. Estudios basados en marcadores sustitutos, tales como las mediciones anatómicas de aterosclerosis, entre las que se incluyen la medición del engrosamiento de la íntima-media de la carótida y la del calcio de la arteria coronaria, mostraron un aumento de la prevalencia de aterosclerosis subclínica en pacientes que reciben TARGA.^20-26 Varios trabajos demostraron que el uso de la TARGA se halla asociado con una función endotelial defectuosa (marcador de futuro riesgo cardiovascular).^27-30 Otros concluyen que las anormalidades en los marcadores sustitutos se asociaban a un incremento en la prevalencia de los riesgos cardiovasculares tradicionales como dislipidemia y resistencia a la insulina.^20,23-25,30 Aunque esta evidencia es indirecta, señala la relevancia clínica de varios marcadores sustitutos para predecir el riesgo cardiovascular. Entre los estudios prospectivos, el más representativo es el Data Collection of Adverse Events Study (DAD), estudio colaborativo diseñado en 1999, dirigido a detectar la duplicación de la incidencia de infarto de miocardio (IAM) en relación con una larga exposición a la TARGA.³¹ Se observó que a mayor tiempo de exposición hubo mayor incidencia de IAM.³² Se registraría un incremento del 17% del riesgo de enfermedad cardiovascular por año de exposición. La dislipidemia fue el único factor identificado que luego de corregido permitió reducir el efecto indeseado de la TARGA. Persiste un efecto de las drogas que no se puede modificar corrigiendo la dislipidemia. Cabe aún determinar la posible participación directa de las drogas en adición a los parámetros metabólicos. La edad del paciente es un fuerte factor de riesgo para enfermedad cardiovascular, y eso también fue puesto de manifiesto en el DAD. El efecto nocivo de la TARGA será mayor entre los que alcancen mayor edad.³² Se identificaron una variedad de predictores de IAM no influidos por la TARGA, ellos incluyen: edad, sexo masculino, eventos cardiovasculares previos, historia familiar de enfermedad cardiovascular y hábito de fumar. Se puede asumir que los factores de riego tradicionales son similares y de relativa importancia entre personas VIH-positivas con respecto a las VIH-negativas. Por lo tanto, para evaluar el riesgo absoluto de eventos coronarios en pacientes individuales se necesita tener en cuenta el conjunto de factores de riesgo tradicionalmente conocidos así como su exposición a la TARGA.^4,32 Se necesitan estudios prospectivos adicionales que evalúen los riesgos de enfermedad cardiovascular en la infección por VIH, los efectos del tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular que se desarrollen mientras el paciente se halla recibiendo TARGA y el efecto que producirían los cambios en los regímenes antirretrovirales.⁵

Factores de riesgo para enfermedad cardiovascular en pacientes VIH positivos

Entre los factores conocidos que tienen influencia sobre la enfermedad cardiovascular, expuestos en la figura 1,⁴ se destacan en amarillo aquellos que influyen sobre la población general y que también pueden ser influidos por la infección por el VIH y por la terapéutica antirretroviral. En la misma figura se señalan aquellos factores asociados con el síndrome metabólico o síndrome X, que resultan habituales en personas infectadas por el VIH. El síndrome X comprende un conjunto de condiciones (obesidad abdominal, hipertensión, alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina y bajos niveles de HDLc) que se hallan marcadamente representadas en las poblaciones donde se presenta el evento de enfermedad cardiovascular. Todos estos factores pueden ser inducidos por la TARGA.

Existen otros factores emergentes difíciles de evaluar en individuos VIH-positivos como son la proteína C-reactiva de alta sensibilidad (PCRas), la que se podría relacionar con la predisposición a un estado de hipercoagulabilidad y la homocisteína plasmática elevada.³³ Otros factores críticos e independientes para la aparición de enfermedad cardiovascular, como la edad o la historia familiar son imposibles de modificar. Factores relacionados al estilo de vida, por lo tanto modificables, son por un lado el peso, la actividad y la dieta, y por otro, el ser fumador de cigarrillos. En los individuos reclutados en el DAD se observó que cerca del 50% eran fumadores y un 42% tenían anormalidades en sus niveles lipídicos pasibles de ser modificados.⁴ El estudio DAD permite sugerir que la estimación del riesgo de enfermedad cardiovascular, basada en el calculador de Framingham, subestima el riesgo. El ajuste para otros factores de riesgo involucra la TARGA como determinante clave. Si se corrige la dislipidemia, se puede observar que la trayectoria del riesgo persiste ascendente y asociada con la duración de la TARGA³⁴ (figura 2).

Dislipidemia y enfoque terapéutico

Existen guías que establecen los niveles lipídicos fijados como objetivos a lograr. Importantes y reconocidas sociedades médicas como la Infectious Diseases Society of America (IDSA) y el Adult AIDS Clinical Trial Group (AACTG) actualizaron sus guías para la evaluación y el manejo de la dislipidemia en adultos afectados por el VIH que reciben TARGA.³⁵ Estas guías están basadas en aquellas provistas por el Nacional Colesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP-ATP III) de los EE.UU., en las cuales la intensidad de la terapia está ajustada al riesgo del paciente de presentar enfermedad cardiovascular, evaluado a través del calculador de riesgos de Framingham.³⁶ Si el paciente tuviera un riesgo elevado, se debería considerar, además de las medidas relativas al estilo de vida, la terapéutica hipolipemiante o intentar alcanzar las metas prefijadas a través del ajuste de la TARGA.⁵

Cambios en el estilo de vida

Los cambios en el estilo de vida de los pacientes infectados por el VIH resultarían importantes. Existen datos que sugieren que el ejercicio y los cambios de dieta pueden mejorar los niveles lipídicos y reducir el riesgo cardiovascular en estos individuos. Se puede decir que los pacientes deberían hacer ejercicio por un mínimo de 30 minutos por día, 5 veces por semana, con un óptimo de 60 minutos por día, 5 a 7 veces por semana.^37,38 Los pacientes que tienen sobrepeso deberían también restringir el aporte calórico para alcanzar su peso corporal ideal. Cambios en la composición de los nutrientes, similares a los prescritos en las dietas Mediterránea e Indomediterránea, que han sido asociados con una reducción de los eventos cardiovasculares incluyen: sustitución de grasas no hidrogenadas insaturadas por grasas saturadas, aporte aumentado de ácidos grasos omega 3, provenientes de pescado, aceite de pescado o de vegetales, consumo de una dieta rica en frutas, vegetales, nueces y cereales integrales (no refinados).^39-42 Dietas similares sirven también para prevenir la diabetes mellitus.^43,44

Hipolipemiantes

Cuando la terapéutica farmacológica hipolipemiante se halle indicada, la elección inicial estará condicionada por la anormalidad lipídica predominante.⁵ Para pacientes con hipertrigliceridemia (500 mg/dl o más), un fibrato (gemfibrozil o fenofibrato) es el preferido, o la prescripción de niacina o de cápsulas de aceite de pescado como alternativa. Para pacientes con niveles de triglicéridos menores, el LDLc es el blanco primario. Si el LDLc es mayor que el nivel deseable (o el colesterol no HDL, cuando los triglicéridos se encuentren entre 200 y 500 mg/dl), una estatina es la primera elección, con fibratos o niacina como alternativa en los pacientes con dislipidemia mixta. Las estatinas preferidas son pravastatina, atorvastatina y fluvastatina, ya que han sido estudiadas en ensayos prospectivos en esta población de pacientes sin hallazgos de toxicidad significativa. Desafortunadamente, los efectos hipolipemiantes de las estatinas en pacientes que reciben inhibidores de la porteasa (IP), al igual que los de los fibratos, no lograron los niveles lipídicos buscados. La pravastatina y la fluvastatina son las que tienen la menor interacción entre drogas, aunque son relativamente menos potentes como agentes hipolipemiantes.³⁵ Los niveles séricos de pravastatina disminuyen cuando se la utiliza en combinación con saquinavir/ritonavir. Estatinas más potentes, como la atorvastatina y la simvastatina se han asociado con niveles séricos significativamente incrementados. La simvastatina y la lovastatina no deberían utilizarse en pacientes que se hallen medicados con IP. La atorvastatina y la combinación de pravastatina con fenofibrato pueden ser utilizadas con cautela en pacientes que ingieran IP.^35,45-48 Se hallan en desarrollo protocolos sobre eficacia y seguridad de la rosuvastatina. Asimismo, es importante destacar que varios IP interactúan con el sistema citocromo P450 y por ello pueden influir sobre las toxicidades potenciales de otras medicaciones.⁴⁹ Cualquiera de los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa puede reducir moderadamente los niveles plasmáticos de las estatinas. Las estatinas y los fibratos pueden causar alteraciones en los niveles de transaminasas. En todos los pacientes bajo terapéutica hipolipemiante debería realizarse un control de laboratorio que incluya niveles basales de transaminasas, con posteriores controles luego de 4 a 6 semanas, para evaluar la variación en los niveles de lípidos y la toxicidad de las drogas. No se recomienda la determinación rutinaria de enzimas musculares. Agentes de segunda línea para pacientes con incrementos de LDLc incluyen el ezetimibe. En la actualidad no se dispone de estudios que evalúen este fármaco en pacientes con infección por el VIH. Las prescripciones de niacina son útiles como agentes de segunda línea para todas las dislipidemias y se hallan en estudio por la AACTG. La niacina y el ezetimibe también requieren monitoreo de las enzimas hepáticas. La niacina puede causar hiperglucemia e incremento de la urea. La terapéutica de combinación con estatinas resulta necesaria en muchos pacientes. Cuando las estatinas se asocian a los fibratos pueden provocar toxicidad hepática y muscular. En pacientes con dislipidemia que se encuentren bajo régimen con IP y que requieran asociación de estatinas y fibratos, se prefiere fenofibrato ya que esta droga presenta menor interferencia con el metabolismo de las estatinas.^50,51

Ajuste en la TARGA

Pareciera existir alguna diferencia entre los diferentes análogos de los nucleósidos respecto de la influencia de la TARGA sobre los lípidos. La utilización de ciertos nucleósidos, en particular los análogos de la timidina, junto a nonucleósidos o IP, se asociaría con mayores incrementos del colesterol total y, a veces, de los triglicéridos, comparado con el uso de regímenes basados en el tenofovir.⁴ En el estudio comparativo 2NN, de efavirenz y nevirapina asociados a d4T/3TC, tuvieron limitados efectos sobre el colesterol total o sobre la relación entre colesterol total/HDLc. No hay datos hasta el presente sobre el uso de atazanavir/ritonavir asociados, como terapia inicial. Estudios con atazanavir sin booster como terapia inicial, sugieren que este IP no influye sobre los niveles de colesterol total, de LDLc, ni sobre los triglicéridos.⁴ El estudio NEFA,⁵² encontró una mejoría en el perfil lipídico cuando los individuos cambian el IP (nelfinavir o indinavir) por abacavir, efavirenz o nevirapina. Parecería razonable, si el paciente se halla medicado con IP y no utilizó antes nonucleósidos, considerar un posible cambio de esquema. En el estudio 045, que compara atazanavir/ritonavir vs. lopinavir/ritonavir en individuos que habían utilizado esquemas antirretrovirales de triple clase, se observó que un mayor número de individuos en el grupo lopinavir/ritonavir requirió terapéutica hipolipemiante en relación con los del grupo atazanavir/ritonavir.⁵³ Una comunicación al CROI comenta el cambio de nucleósidos en el esquema antirretroviral para evaluar los beneficios que podrían lograrse en términos de alteraciones en el metabolismo lipídico. Individuos con lipoatrofia que recibían zidovudina o estavudina fueron aleatorizados para cambiar el análogo nucleósido por tenofovir o abacavir. Ambos cambios estuvieron asociados con la recuperación de la grasa de las extremidades. El grupo con tenofovir mostró además una modesta mejoría en los niveles de colesterol total, de HDLc, de LDLc y de triglicéridos.^54,55 Como ya fue señalado, la intervención terapéutica con hipolipemiantes en forma exclusiva resulta insuficiente si se pretende alcanzar, en los pacientes VIH-positivos, las metas prefijadas en los niveles de los lipídicos por el NCEP. Podría considerarse un cambio en la TARGA utilizada, lo que evitaría la necesidad de intervenir con fibratos o estatinas. Si el cambio en la TARGA no permitiera acercarse al nivel lipídico deseado, se conseguiría este objetivo con la asociación de los hipolipemiantes mencionados.⁵⁶ También es posible interrumpir la terapia antirretroviral (lo que comúnmente se llama interrupción estructurada del tratamiento o terapia intermitente) y ésta ha sido la opción elegida por algunos médicos en pacientes con carga viral indetectable y con elevaciones graves de los lípidos. Debería tenerse en cuenta que las recomendaciones actuales del tratamiento no consideran esta estrategia, debido a la limitada cantidad de datos disponibles y a la posibilidad de incremento de la carga viral y/o variación en la sensibilidad de las cepas del retrovirus. La recomendación más importante ante la posibilidad de cambio de un régimen antirretroviral es la de no realizar ninguna modificación que pueda poner en peligro la estabilidad virológica e inmunológica del paciente.⁵⁷

Conclusiones

La evidencia proveniente de estudios observacionales y de marcadores sustitutos sugiere que la infección por el VIH y la TARGA pueden estar asociados con un riesgo incrementado de futuros eventos cardiovasculares. Parte de ese riesgo puede estar relacionado con la dislipidemia y otros cambios metabólicos vinculados con la infección por el VIH y la TARGA. Las guías para la evaluación y el manejo de la dislipidemia elaboradas por la IDSA/AACTG se basan fundamentalmente en las guías del NCEP-ATP III. Las recomendaciones sobre los niveles de LDLc, el colesterol no HDL que se deben lograr y sobre el tratamiento de las alteraciones lipídicas son referidos al riesgo a padecer eventos cardiovasculares. Ninguna de las ecuaciones que se utilizan en esas guías para evaluar el riesgo absoluto considera la exposición a la terapia de combinación antirretroviral, por lo que no resultan óptimas para los individuos infectados por el VIH. Podrían considerarse modificaciones en la TARGA, aunque la meta principal de la terapia debe ser mantener el control de la viremia. Es fundamental la implementación de medidas en cuanto al cambio de estilo de vida, que incluye cambios en la dieta, la realización de ejercicios y el abandono del hábito tabáquico. La terapéutica hipolipemiante que, incluye habitualmente estatinas en combinación con fibratos, si bien mejora la dislipidemia no la normaliza. Una modificación en la TARGA previa al uso de agentes hipolipemiantes, otorgaría la mayor probabilidad de alcanzar las metas fijadas por el NCEP. Queda por preguntarse si la elección del esquema antirretroviral debería estar condicionada por las prevenciones acerca de una posible presentación de efectos cardiovasculares generados por la TARGA. En tal caso, ¿ese condicionamiento debería ser considerado sólo cuando el riesgo absoluto de EC sea alto o también cuando sólo exista un riesgo relativo?

Bibliografía del artículo
1. Sepkowitz K. AIDS-the first 20 years. N Engl J Med 2001; 344:1764-1772.
2. Palella F, Delaney K, Moorman A, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human inmunodeficiency virus infection. N Engl J Med 1998; 338:853-60.
3. Mocroft A, et al. Decline in the AIDS and death rates in the EuoAIDS study: an observational study. Lancet 2003; 362:22-29.
4. Lundgren J, Moyle G. Cardiovascular risk asssessment and management in patients with HIV. 2005. Disponible en: www.mesdcape.com/viewarticle/506157.
5. Stein J. Managing cardiovascular risk in patients with HIV infection. J Acquir Immune Def Syndr 2005; 38(2):115-123.
6. Palella F, Deloria-Knoll M, Chmiel J, et al. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Ann Intern Med 2003; 138:620-626.
7. Bozzette S, Ake C, Tam H, et al. Cardiovascular and cerebrovascular events in patients treated for human immunodeficiency virus infections. N Engl J Med 2003; 348:702-710.
8. Friis-MollerN, Weber R, Reiss P, et al. Cardiovascular disease risk factors in HIV patients-association with antiretroviral therapy. Results from the DAD study. AIDS 2003; 17:1179-1193.
9. Shelton D. Changing demographics in HIV infections. 2000. Disponible en: www.ama-assn.org/amednews/2000/10/23/hisa1023.htm.
10. Carr A, Samaras K, Burton S, et al. A syndrome of peripheral lipodystrophy, hiperlipidaemia and insulin resistance in patients receiving HIV protease inhibitors. AIDS 1998; 12(Suppl):F51-F58.
11. Dube M, Sattler F. Metabolic complications of antiretroviral therapies. AIDS Clin Care 1998; 10:41-44.
12. Sorelle R. Vascular and lipid syndromes in selected HIV-infected patients. Circulation 1998; 98:829-830.
13. Tabib A, Greenland T, Mercier I, et al. Coronary lesions in young HIV-positive subjects at necropsy. Lancet 1992; 340-730.
14. Constans J, Marchand J-M, Conn C, et al. Asymptomatic atherosclerosis in HIV-positive patients a case-control ultrasound study. Ann Med 1995; 27:683-685.
15. Gallet B, Pulik M, Genet, et al. Vascular complications associated with use of HIV proteasa inhibitors. Lancet 1998; 351:1958-1959.
16. Henry K, Melroe H, Huebsch J, et al. Severe premature coronary artery disease with protease inhibitors. Lancet 1998; 351:1328.
17. Grunfeld C, Kotler DP, Hamadeh R, Tierney A, Wang J, Pierson RN. Hypertriglyceridemia in the acquired immunodeficiency syndrome. Am J Med 1989; 86:27-31.
18. Grunfeld C, Pang M, Doerrier W, et al. Lipids, lipoproteins, triglyceride clearance, and cytokines in human immunodeficiency virus infection and the acquired immunodeficiency syndrome. J Clin Endocr Metab 1992; 74:1045-1052.
19. Shor-Posner G, Bast A, Lu Y, et al. Hypocholesterolemia is associated with immune dysfunction in early human immunodeficiency virus-1 infection. Am J Med 1993; 94:515-519.
20. Chironi G, Escaut L, Gariepy J, et al. Brief report carotid intima-media thickness in heavily pretreated HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32:490-493.
21. Depairo M, Chessex S, Sudre P, et al. Premature atherosclerosis in HIV-infected individuals-focus on protease inhibitor therapy. AIDS 2001; 15:329-334.
22. Maggi P, Serio G, Epifani G, et al. Premature lesions of the carotid vessels en HIV-1 infected patients treated with protease inhibitors. AIDS 2000; 14 (Suppl):F123-128.
23. Meng Q, Lima J, Lai H, et al. Coronary artery calcification, atherogenic lipid changes, and increased erythrocyte volume in black injection drug users infected with human immunodeficiency virus-1 treated with proteasa inhibitors. Am Heart J 2002; 144:642-648.
24. Mercie P, Thiebaut R, Lavignotte V, et al. Evaluation of cardiovascular risk factors in HIV-1 infected patients using carotid intima-media thickness measurement. Ann Med 2002; 33:55-63.
25. Seminari E, Pan A, Voltini G, et al. Assessment of atherosclerosis using carotid ultrasonography in a cohort of HIV-positive patients treated with protease inhibitors. Atherosclerosis 2002;162:433-438.
26. Hsue P, Lo J, Franklin A, et al. Increased atherosclerotic progression in patients with HIV: the role of traditional and immunologic risk factors. Presentado en la 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2003; Boston, USA.
27. Dube M, Shanker S, Vanderluitgaren J, et al. Effect of indinavir (IDV) monotherapy on endothelial function in men without HIV infection. Presentado en la Ninth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; 2002; Seattle, USA.
28. Monsuez J, Dufaux J, Jittecoq D, et al. Reduced reactive hyperemia in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 25:434-442.
29. Nolan D, Watts G, Herrmann S, et al. Endothelial function in HIV-infected patients receiving protease inhibitor therapy:does immune competence affect cardiovascular risk? QJM 2003; 96:825-832.
30. Stein J, Klein M, Bellehumeur J, et al. Use of human immunodeficiency virus-1 protease inhibitors is associated with atherogenic lipoprotein changes and endothelial dysfunction. Circulation 2001; 104:257-262.
31. Friis-Moller N, Sabin C, Weber R, et al. Combination antiretroviral therapy and the risk of myocardial infarction. N Engl J Med 2003; 349:1993-2003.
32. El-Sadr W, Reiss P, DeWit S, et al on behalf of the DAD Study Group. Relationship between prolonged exposure to combination ART and myocardial infarction:effect of sex, age, and lipid changes. Programa y resúmenes de la 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 22-25, 2005; Boston, Massachusetts, USA. Abstract 42.
33. Parruti G, Manzoli L, Di Iorio G, et al. Plasma homocysteine levels in an Italian cohort of HIV infected patients. Programa y resúmenes de la 3rd IAS Conference on HIV. Pathogenesis and Treatment; July 24-27, 2005; Río de Janeiro, Brazil. Abstract TuPe2.3C24.
34. Law MG, D,Armiño Monforte A, Friis-Moller N, et al. Cardio and Cerebrovascular events and predicted rates of myocardial infarction in the DAD Study. Programa y resúmenes de la 11th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 8-11, 2004; San Francisco, California, USA. Abstract 737.
35. Dube M, Stein J, Aberg J, et al. Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in human immunodeficiency virus (HIV)-infected adults receiving antiretroviral therapy:recommendations of the HIV Medical Association of the Infectious Disease Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group. Clin Infect Dis 2003; 37:613-627.
36. Executive Summary. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285:2486-2497.
37. Lee I. Physical activity in women:how much is good enough? JAMA 2003; 290:1377-1379.
38. Williams P. Physical fitness and activity as separate heart disease risk factors: a meta-analysis. Med Sci Sports Exerc 2001; 33:754-761.
39. Hu F, Willett W. Optimal diets for prevention of coronary heart disease. JAMA 2002; 288:2569-2578.
40. De Lorgeril M, Salen P, Martin J, et al. Mediterranean dietary pattern in a randomized trial: prolonged survival and possible reduced cancer rate. Arch Intern Med 1998; 158:1181-1187.
41. De Lorgeril M, Salen P, Martin J, et al. Mediterranean diet, traditional risk factors, and the rate of cardiovascular complications after myocardial infarction: final report of the Lyon Diet Heart Study. Circulation 1999; 99:779-785.
42. Singh R, Dubnov G, Niaz M, et al. Effect of an Indo-Mediterranean diet on progression of coronary artery disease in high risk patients (Indo-Mediterranean Diet Heart Study): a randomised single-blind trial. Lancet 2002; 360:1455-1461.
43. Knowler W, Barrett-Connor E, Fowler S, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346:393-403.
44. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson J, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344:1343-1350.
45. Kaletra TM (lopinavir/ritonavir). Prescribing Information. Abbott Laboratories; 2001.
46. Viracept TM (nelfinavir mesylate). Prescribing Information. Agouron Pharmaceuticals, Inc; 2001.
47. Crixivan TM (indinavir sulfate) Prescribing Information. Merck & Co. Inc; 2000.
48. Carr RA, Andre AK, Bertz RJ, et al. Concomintant administration of ABT-378/ritonavir (ABT-378/r) results in clinically important pharmacokinetic (PK) interaction with atorvastatin (ATO) but not pravastatin (PRA). (Abstract 1644). 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy; September 17-19, 2000;Toronto, Canada.
49. Hui D. Effects of HIV protease inhibitor therapy on lipid metabolism. Prog Lipid Res 2003; 42:81-92.
50. Aberg J, Zackin R, Evans S, et al. A prospective, multicenter, randomized trial comparing the efficacy and safety of fenofibrate versus pravastatin in HIV-infected subjects with lipid abnormalities: ACTG 5087. Presentado en la XIV International AIDS Conference; 2002; Barcelona.
51. Ballantyne C, Davidson M. Possible differences between fibrates in pharmacokinetic interactions with statins. Arch Intern Med 2003; 163:2394-2395.
52. Fisac C, Fumero E, Crespo M, et al. Metabolic and body composition changes in patients switching from a protease inhibitor-containing regimen to abacavir (ABC), efavirenz (EFV) or nevirapine (NVP). Twelve-month results of a randomized study (LIPNEFA). Programa y resúmenes de la 14th International AIDS Conference; July 7-12, 2002; Barcelona, Spain. Abstract ThPeB7354.
53. Johnson M, DeJesus E, Grinsztejn B, et al. Comparison of atazanavir (ATV) with ritonavir or saquinavir vs lopinavir/ritonavir in patients with multiple virologic failures:BMS AI424-045 96 Week Results. Programa y resúmenes del 7th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection; November 14-18, 2004; Glasgow, United Kingdom. Poster PL14.4.
54. Moyle G, Sabin C, Cartledge J, et al. A 48-week, randomized, open-label comparative study of tenofovir DF vs abacavir as substitutes for a thymidine analog in persons with lipoatrophy and sustained virological suppression on HAART. Programa y resúmenes de la 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 22-25, 2005; Boston, Massachusetts, USA. Abstract 44LB.
55. Palacios R, Santos J, Domingo P, et al. Impact of switching from stavudine (d4T) to tenofovir DF (TDF) on cardiovascular (CV) risk factors in patients with lipoatrophy (LIPO-REC Study). Programa y resúmenes de la 3rd Conference on HIV. Pathogenesis and Treatment; July 24-27, 2005; Rio de Janeiro, Brazil. Abstract TuPe".3C15.
56. Calza L, Manfredi R, Chiodo F. Comparison between switching therapy from protease inhibitors to a NNRTI and lipid-lowering therapy with pravastatin or bezafibrate for the management of HAART-related dyslipidemia. Programa y resúmenes de la 12th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections; February 22-25, 2005; Boston, Massachusetts, USA. Abstract 859.
57. Richter W, Rockstroh J. HIV and lipid elevations: risk factors, implications and management. In The Art of HIV Management Series. Global Biomedical Publishing and Communications. 2001, Illinois, USA:Abbott Laboratories; 2001:1-16.