REVISION SOBRE LOS NUEVOS AGENTES BIOLOGICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA PSORIASIS

Artículo completo
Introducción

La participación de un fenómeno inmunológico en la patogénesis de la psoriasis ha conducido a la investigación de nuevas opciones terapéuticas en los últimos años.¹ La aceptación de este concepto dio pie al comienzo de las terapias biológicas. Estas drogas tienen como blanco específico ciertas citoquinas y subtipos celulares clave responsables de esta enfermedad. En 2002 Singri y col.² definieron cuatro aspectos clave en la psoriasis, para algunos de los cuales han sido adaptados los agentes biológicos: el bloqueo de la actividad de citoquinas inflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa [FNT-α]), reducción de las células T patogénicas, inhibición de la activación de células T, o desviación inmune (“desviación” de la respuesta inmune T_H1 hacia una mayor respuesta T_H2 mediante la intervención de estas citoquinas tipo T_H2).² En artículos previos de nuestro grupo evaluamos la utilidad de emplear dichos blancos.^1,3 Aquí presentamos una revisión actualizada de los inhibidores del FNT infliximab, etanercept y adalimumab, y los fármacos dirigidos contra las células T alefacept y efalizumab. Específicamente, los resultados más actuales de estudios de fase II o III, así como los últimos datos sobre seguridad (tabla 2).

Eficacia

Infliximab (Remicade®)

El infliximab es un agente intravenoso anti-FNT-α compuesto por una IgG1 quimérica (murino-humana) monoclonal dirigida contra FNT-α. La interrupción de esta vía inhibe la producción de otras citoquinas proinflamatorias, lo que conduce a la reducción de la infiltración celular y la normalización de la proliferación de queratinocitos. Actualmente, esta terapia biológica está aprobada para el tratamiento tanto de la enfermedad de Crohn (EC) como de la artritis reumatoidea (AR). El infliximab se encuentra en estudios de fase III en la psoriasis.

Recientemente, Gottlieb y col.⁴ evaluaron la eficacia y seguridad de la terapia de inducción con infliximab para pacientes con psoriasis en placas grave. El estudio a doble ciego incluyó 249 pacientes con dicha entidad provenientes de numerosos centros. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir infusión intravenosa de 3 o 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6. Se consideró respuesta exitosa al tratamiento, la presencia de mejoría de al menos un 75% en el puntaje del Psoriasis Area and Severity Index (PASI) entre el inicio y la semana 10. Se administró una cuarta infusión a cualquier paciente cuyo puntaje en la Physician Global Assessment (PGA) indicara enfermedad moderada o grave hacia la semana 26. Esto permitió la evaluación de la seguridad del tratamiento luego de un intervalo libre de medicación de 20 semanas.

El análisis en la semana 10 mostró una reducción del 75% de PASI en 72% de los pacientes tratados con infliximab (3 mg/kg) y en 88% de los pacientes tratados con infliximab (5 mg/kg) en comparación con 6% de los pacientes tratados con placebo (p < 0.001). En algunos pacientes de los grupos tratados con infliximab se observó mejoría tan pronto como a las 2 semanas. Se produjeron eventos adversos en 63%, 78% y 79% de los grupos que recibieron placebo, 3 mg/kg de infliximab y 5 mg/kg de infliximab, respectivamente. No obstante, el tratamiento fue bien tolerado en general. El estudio demostró que el infliximab produjo una mejoría rápida y significativa respecto de los signos y síntomas de la psoriasis.⁴

Reich y col.⁵ evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento continuo con infliximab en un estudio de fase III, multicéntrico, a doble ciego. En dicho estudio, 378 pacientes con psoriasis en placas moderada a grave fueron asignados en una relación 4:1 a recibir infusiones de 5 mg/kg de infliximab o placebo en las semanas 0, 2 y 6, y posteriormente, cada 8 semanas hasta la semana 46. En la semana 24, los pacientes tratados inicialmente con placebo comenzaron tratamiento con infliximab. Los signos cutáneos y ungueales de psoriasis fueron evaluados mediante el índice PASI y el índice de gravedad de la psoriasis ungueal (NAPSI, sigla en inglés), respectivamente. El criterio de valoración primario, analizado con el principio de intención de tratar, fue la proporción de pacientes en alcanzar al menos una mejoría del 75% en el PASI entre el inicio y la semana 10. Hallazgos: En la semana 10, 80% (242/301) de los pacientes tratados con infliximab alcanzaron una mejoría de al menos 75% entre el PASI basal (PASI 75) y 57% (172/301) alcanzaron al menos una mejoría del 90% (PASI 90), en comparación con 3% y 1% en el grupo que recibió placebo, respectivamente (p < 0.0001). En la semana 24, se mantuvieron el PASI 75 (82% para infliximab frente a 4% para placebo) y el PASI 90 (58% frente a 1%) (p < 0.0001). En la semana 50, 61% alcanzó un PASI 75 y 45% alcanzó PASI 90 en el grupo con infliximab. El infliximab fue en general bien tolerado en la mayoría de los pacientes. Interpretación: El infliximab es efectivo tanto como esquema de inducción como de mantenimiento para el tratamiento de la psoriasis moderada a grave, con un elevado porcentaje de pacientes en alcanzar una mejoría sostenida PASI 75 y PASI 90 durante 1 año.⁵

Etanercept (Enbrel®)

El etanercept es un anticuerpo creado por bioingeniería 100% humano resultante de la fusión de dos receptores para FNT-α. La biomecánica de este agente determina una mayor afinidad para FNT-α que los receptores naturales. Su administración subcutánea resulta en una menor concentración del FNT-α activo y en una reducción global de la actividad inflamatoria. La confiabilidad de la absorción extravascular del etanercept permite la autoadministrasción de la droga mediante dispositivos hogareños fáciles de usar. En la actualidad el etanercept está aprobado para el tratamiento de la AR, la AR juvenil, la espondilitis anquilosante, la psoriasis y la artritis psoriásica. El esquema de tratamiento aprobado para los pacientes con psoriasis consiste de 50 mg por vía subcutánea 2 veces por semana durante 3 meses, seguido de 25 mg 2 veces por semana por vía subcutánea de ahí en más.

Recientemente se publicaron los resultados de un estudio de fase III en el que se evaluó la eficacia y tolerabilidad del etanercept en la psoriasis.⁶ El fármaco fue evaluado en dosis de 25 mg y 50 mg por vía subcutánea 2 veces por semana. Con la dosis de 25 mg, el porcentaje de pacientes que alcanzaron PASI 75 fue de 34% a las 12 semanas y de 49% a las 24 semanas. Con la dosis de 50 mg, el porcentaje de pacientes que alcanzaron PASI 75 fue de 49% a las 12 semanas y de 59% a las 24 semanas. La terapia con etanercept fue en general bien tolerada.⁶

Papp y col.⁷ realizaron un estudio de fase III para examinar más profundamente la eficacia y seguridad del etanercept y para evaluar el mantenimiento del efecto del tratamiento luego de la reducción de la dosis de la droga. Este fue un estudio multicéntrico de 24 semanas de duración realizado en EE.UU., Canadá y Europa occidental. Durante las primeras 12 semanas del estudio, los pacientes fueron asignados al azar a recibir una inyección subcutánea de etanercept 2 veces por semana en una dosis de 50 mg o 25 mg, o placebo 2 veces por semana en modalidad a doble ciego. Durante las segundas 12 semanas, todos los pacientes recibieron 25 mg de etanercept 2 veces por semana. El criterio de valoración primario fue una mejoría de por lo menos 75% del PASI basal a las 12 semanas. Un total de 583 pacientes fueron aleatorizados y recibieron al menos una dosis de la droga en estudio. En la semana 12, alcanzaron un PASI 75 49% de los pacientes en el grupo de etanercept 50 mg 2 veces por semana, 34% del grupo con 25 mg 2 veces por semana y 3% del grupo con placebo (p < 0.001 para cada grupo de etanercept en comparación con placebo). En la semana 24 (luego de 12 semanas de un estudio abierto con 25 mg de etanercept 2 veces por semana), el PASI 75 fue alcanzado por 54% de los pacientes cuya dosis se redujo de 50 mg 2 veces por semana a 25 mg 2 veces por semana, por 45% de los pacientes en el grupo con 25 mg 2 veces por semana continuos y por 28% en el grupo que recibió placebo seguido de 25 mg de etanercept 2 veces por semana. El etanercept fue bien tolerado durante el estudio. Los autores concluyeron que el fármaco confirió un beneficio clínicamente relevante a pacientes con psoriasis en placas crónica, sin una aparente disminución en la eficacia luego de la reducción de la dosis.⁷

Magliocco y Gottlieb⁸ publicaron tres casos en los que emplearon en forma exitosa etanercept para tratar artritis psoriásica y psoriasis en pacientes con hepatitis C sin empeoramiento de la hepatitis o interferencia con su tratamiento. Tanto la psoriasis como la artritis psoriásica pueden exacerbarse debido al interferón alfa y a otros tratamientos empleados para tratar la infección. La premisa para esta opción terapéutica fue adaptada de la reumatología. La literatura sugiere que el etanercept puede ser usado con seguridad en pacientes con hepatitis C y AR.⁸

Adalimumab (Humira®)

El adalimumab es un anticuerpo monoclonal humano IgG1 contra FNT-α aprobado para el tratamiento de la AR y de la artritis psoriásica.⁹ La unión del adalimumab al FNT-α resulta en la inactivación de este último, y de este modo reduce la actividad inflamatoria. Además de sus indicaciones terapéuticas actuales, se encuentra en estudios de fase III por su potencial eficacia en el tratamiento de la psoriasis. Esta medicación, como el etanercept, puede ser autoadministrada por inyección subcutánea.

Gordon y col.¹⁰ publicaron recientemente un estudio de fase II a doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, con 148 pacientes en el que evaluaron la eficacia y seguridad del adalimumab para tratar la psoriasis. Todos los pacientes presentaban psoriasis en placas crónica moderada a grave desde al menos un año antes de la inclusión y no habían recibido previamente tratamiento con antagonistas del FNT-α. En el año previo al ingreso, aproximadamente 40% de los sujetos había utilizado metotrexato, ciclosporina o un retinoide por vía oral; 16% había empleado una terapia biológica aprobada para la psoriasis y 26% había recibido fototerapia.

Un grupo recibió una dosis inicial de 80 mg de adalimumab y, posteriormente, 40 mg en semanas alternas desde la primera semana en adelante. El segundo grupo también recibió una dosis inicial de 80 mg de la droga pero una semana más tarde, los pacientes recibieron una segunda dosis de 80 mg. Este esquema de tratamiento comprendió dosis de 40 mg semanales a partir de la semana 2. El tercer grupo recibió placebo en forma semanal. El criterio de valoración primario fue el porcentaje de pacientes en alcanzar una reducción de al menos 75% en el PASI en la semana 12. El esquema con 40 mg de adalimumab en semanas alternas alcanzó un PASI promedio de 75 o más en 53% en comparación con 4% en el grupo con placebo; 40 mg semanales alcanzaron un PASI promedio de 75 o más en 80%. Completaron el estudio 95% de los sujetos.¹⁰

Luego de la semana 12 del estudio, los pacientes en los grupos de tratamiento continuaron su dosis ciega asignada, 40 mg de adalimumab semanales o en semanas alternas. El grupo con placebo recibió 80 mg de adalimumab y, posteriormente, 40 mg en semanas alternas desde la semana 13.¹¹

En el estudio, 67% de los pacientes con 40 mg de adalimumab en semanas alternas alcanzaron una mejoría de al menos 75% en el PASI luego de 60 semanas. Más aun, luego de 60 semanas más de un tercio de los pacientes (36%) en el grupo con 40 mg de adalimumab en semanas alternas alcanzó un PASI 90. Además, casi dos tercios de los pacientes (63%) se encontraban “libres” o “casi libres” de psoriasis evaluada mediante el PGA, otra herramienta de evaluación empleada por los médicos para determinar la gravedad de la enfermedad.¹¹

Los pacientes también informaron mejoría significativa respecto de las mediciones de calidad de vida luego de 60 semanas de tratamiento con 40 mg de adalimumab en semanas alternas; 34.3% de los pacientes refirieron que su calidad de vida no se hallaba completamente afectada por la psoriasis, medida por el Dermatology Life Quality Index (DLQI).¹¹

Seguridad

Los inhibidores de FNT-α presentan efectos adversos similares, incluyendo el posible incremento del riesgo de ciertos tipos de infecciones, de enfermedades desmielinizantes, linfoma, lupus inducido por drogas e insuficiencia cardíaca.

Infección

El riesgo de cualquier tipo de infección se ha convertido en un tema de preocupación. Una de las infecciones que preocupa es la reactivación de la tuberculosis latente en pacientes que reciben infliximab.^12-14 Una revisión publicada sobre toda la información disponible de terapias biológicas de la clase de inhibidores del FNT-α mostró que la terapia con infliximab se asocia con elevado riesgo de reactivación de la tuberculosis en comparación con el etanercept.¹⁵ Ningún estudio de casos y controles realizado hasta la fecha ha esclarecido este informe.¹²

Una revisión realizada por Hamilton¹⁶ mostró que la tuberculosis todavía representa la causa más común de complicación infecciosa en pacientes tratados con infliximab, con mayor frecuencia que en aquellos tratados con etanercept y adalimumab. Es fundamental para minimizar el riesgo de esta complicación la realización de una prube de tuberculina en todo paciente candidato a recibir un agente biológico. La determinación de la incidencia de la enfermedad en la población tratada depende de la presencia de un denominador preciso. Más aun, se encuentra directamente relacionado con la tasa de infección latente de la población local. También existe preocupación respecto de la histoplasmosis de carácter endémico. Finalmente, se informó de otras infecciones que requieren vigilancia inmunológica constante para permanecer latentes. En respuesta a este problema se están realizando protocolos específicos de recomendaciones. Mientras tanto, los médicos deben estar alerta respecto de la aparición de complicaciones infecciosas. Cuando se trata a un paciente con agentes biológicos se requiere un elevado índice de sospecha para que pueda realizarse un examen completo para investigar estos microorganismos, y seguir con la terapia apropiada instaurada rápidamente en caso necesario.¹⁶

Linfoma

Una de las principales preocupaciones respecto de los pacientes que reciben inhibidores del FNT-α es el incremento del riesgo de trastornos linfoproliferativos. Brown y col.¹⁷ realizaron una evaluación poscomercialización de datos de la Food & Drugs Administration (FDA) a partir de Medwatch e identificaron 26 casos de linfoma luego del tratamiento con etanercept (18 casos) o infliximab (8 casos).

Al examinar los tipos de linfoma, encontraron que 81% eran linfomas no Hodgkin. La mediana del intervalo entre el inicio de la terapia con un inhibidor de FNT-α y la aparición de linfoma fue de 8 semanas. Los autores concluyeron que aunque no parece existir una clara relación causal entre la exposición a estas medicaciones y el riesgo de enfermedades linfoproliferativas, la preocupación al respecto se justifica. La predisposición conocida de los pacientes con enfermedades específicas como AR, EC o poblaciones inmunosuprimidas en general, en combinación con los efectos inmunosupresores conocidos de las drogas anti-FNT, confieren una base biológica para considerar la existencia de un vínculo verdadero. No obstante, deben completarse estudios epidemiológicos adicionales antes de arribar a conclusiones concretas.¹⁷

Wolfe y Michaud¹⁸ realizaron un estudio para determinar la frecuencia y la tasa de incidencia estandarizada (standarized incidence ratio [SIR]) de linfoma en pacientes con AR y en subgrupos de pacientes con AR por grupo de tratamiento incluyendo metotrexato (MTX) y agentes biológicos. Además, intentaron determinar predictores de linfoma en pacientes con AR. Su estudio incluyó 18 572 pacientes con AR que estaban incluidos en el National Data Bank for Rheumatic Diseases (NDB). La evaluación de los pacientes se realizó 2 veces por año para detectar potenciales casos de linfoma que posteriormente aumentaron. Se empleó información sobre cáncer de Survey, Epidemiology, and End Results (SEER) para obtener la incidencia de linfoma en comparación con controles.¹⁸

El SIR global para linfoma fue 1.9 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%] 1.3-2.7). El SIR para empleo de agentes biológicos fue de 2.9 (IC 95% 1.7-4.9) con infliximab (con etanercept o sin él) y etanercept, con infliximab o sin él, con valores de 2.6 (IC 95% 1.4-4.5) y 3.8 (IC 95% 1.9-7.5), respectivamente. El SIR para MTX fue 1.7 (IC 95% 0.9-3.2), y fue 1 (IC 95% 0.4-2.5) para aquellos que no recibieron MTX o agentes biológicos. La evaluación epidemiológica exhaustiva de la población reveló que el incremento de la edad, el sexo masculino y la educación resultaron factores de riesgo positivos. Los autores concluyeron que los linfomas se encuentran aumentados en la AR. Aunque el SIR es mayor para las terapias anti-FNT, la diferencia entre las terapias es pequeña, y los intervalos de confianza para los grupos de tratamiento se superponen.

Las tasas incrementadas de linfoma con terapia anti-FNT pueden reflejar sesgos metodológicos, ya que los pacientes con mayor riesgo de linfoma reciben preferentemente terapia anti-FNT. Los datos actuales son insuficientes para establecer una relación causal entre tratamientos para AR y la aparición de linfoma.¹⁸

Adams y col.¹⁹ describieron un caso de cada uno de los inhibidores del FNT de linfoma de células T rápidamente progresivo cutáneo y sistémico. Ambos casos se caracterizaron por una evolución acelerada y mortal a pocos meses del diagnóstico.

Recientemente se agregó una advertencia al envase de infliximab.²⁰ Los datos de los estudios mostraron un incremento de linfomas de 6 veces en pacientes con AR y EC que tomaban la droga. Los estudios mostraron un incremento de 3 veces en pacientes con artritis. Los estudios sugieren que la población combinada de pacientes con AR y EC que reciben infliximab tendrá 12 casos de linfoma por cada 10 000 pacientes que toman la droga durante un año. Entre los pacientes que padecen solamente artritis, podrían aparecer 7 casos de linfoma por cada 10 000 pacientes que reciben infliximab por un año.²⁰

La incidencia de linfomas observados en pacientes que reciben adalimumab es similar a la de la población general de AR. Entre 2 468 pacientes con AR tratados en los estudios clínicos con la droga por una mediana de 24 meses, se observaron 10 pacientes con linfoma. La SIR –relación de la tasa observada con la frecuencia esperada ajustada para la edad en la población general– para los linfomas fue 5.4 (IC 95%, 2.6-10).²¹

Enfermedad desmielinizante

Se informaron trastornos desmielinizantes del SNC durante el tratamiento con agentes anti-FNT en forma infrecuente. Varios de estos casos se relacionaron temporalmente con la terapia anti-FNT y resolvieron con la suspensión del tratamiento.²² Mohan y col.²² revisaron la aparición de eventos neurológicos que sugieren desmielinización durante la terapia anti-FNT para tratar la artritis inflamatoria. La revisión del Sistema de Notificación de Eventos Adversos de la base de datos de la FDA mostró que 19 pacientes habían experimentado este evento adverso. El paciente de Mohan sufrió AR refractaria y presentó confusión y trastornos de la marcha luego de recibir etanercept durante 4 meses. Los 19 pacientes de la base de datos presentaron eventos neurológicos similares, 17 luego de la administración de etanercept y 2 luego de la administración de infliximab para la artritis inflamatoria. La evaluación de los casos reveló que los eventos presentaban relación temporal con la terapia anti-FNT, con resolución parcial o completa luego de la interrupción del tratamiento. Más aun, un paciente presentó un resultado positivo luego de la exposición repetida. Dada la rareza de este fenómeno, se requieren más estudios y vigilancia para definir en forma más precisa los factores de riesgo específicos y la verdadera frecuencia de este evento adverso en relación con las terapias anti-FNT. Hasta que no se disponga de datos de seguridad a largo plazo, sería prudente evitar la terapia anti-FNT en pacientes con antecedente de esclerosis múltiple u otro trastorno desmielinizante, y emplearla con precaución en pacientes con antecedentes familiares de estos trastornos.

Más aun, si algún paciente manifiesta signos o síntomas sugestivos de un trastorno desmielinizante debería interrumpirse inmediatamente cualquier terapia anti-FNT y realizar una evaluación neurológica completa.

Insuficiencia cardíaca

Se comunicó insuficiencia cardíaca en pacientes tratados con terapia anti-FNT con escasa frecuencia, aunque la relación con la terapia no resulta clara ya que la frecuencia basal de insuficiencia cardíaca puede ser elevada en poblaciones de pacientes que reciben estas drogas.²³ Kwon y col.²³ revisaron la base de datos de MedWatch y encontraron 47 pacientes que presentaron insuficiencia cardíaca nueva o empeoramiento de su insuficiencia cardíaca previa durante la terapia con antagonistas del FNT. Un análisis más profundo reveló que 38 pacientes (26 con etanercept y 12 con infliximab) manifestaron insuficiencia cardíaca de reciente inicio y 9 pacientes (3 con etanercept y 6 con infliximab) experimentaron exacerbación de la insuficiencia cardíaca. En el grupo de insuficiencia cardíaca de reciente comienzo, 19 (50%) –12 con etanercept y 7 con infliximab– no presentaban factores de riesgo identificables. De estos datos puede concluirse, como hicieron los autores, que en una fracción de pacientes los antagonistas del FNT podrían inducir insuficiencia cardíaca nueva o exacerbar la enfermedad preexistente. Sin embargo, notaron que estos casos aislados no son suficientes para realizar nada más que inferencias causales y se requieren más estudios para evaluar verdaderamente este evento adverso.²³

Lupus inducido por drogas

En algunos pacientes tratados con infliximab y etanercept se observó inducción de anticuerpos antinucleares (ANA) y anti-ADN.²⁴ Más recientemente, se observó lupus eritematoso inducido por antagonistas del FNT. La revisión de MedWatch mostró algunos casos sin compromiso orgánico importante en relación con el tratamiento con infliximab que resolvieron luego de la interrupción del anti-FNT.^24-27 Más aun, sólo se describieron 4 casos en pacientes con etanercept.²⁸

Cuestiones relacionadas específicamente con las drogas

El infliximab se asoció con un número de eventos adversos.¹² Las reacciones por infusión, informadas en 19% de los pacientes de estudios clínicos, incluyen fiebre o escalofríos y más raramente dolor torácico, hipotensión, hipertensión y disnea. Los anticuerpos neutralizantes se forman en un subgrupo de pacientes y es más probable que aparezcan en pacientes que no reciben MTX concurrente. Además, los pacientes pueden manifestar enfermedad del suero en los días posteriores a la administración de la droga.¹²

El etanercept ha sido empleado en forma segura en los últimos años y los eventos adversos más frecuentemente informados fueron las reacciones en el sitio de inyección.¹² Entre otros eventos adversos, se observaron casos infrecuentes de anemia aplásica y pancitopenia.¹² Finalmente, los estudios clínicos del etanercept mostraron que menos del 5% de los pacientes sintetizaban anticuerpos contra la droga, todos los cuales eran no neutralizantes.

La administración de adalimumab conduce, en aproximadamente 20% de los pacientes, a la aparición de efectos como erupción cutánea, reacciones en el sitio de inyección, eritema, dolor, edema, prurito, hemorragia y neumonía.⁹ La relación entre inhibidores del FNT-α y la inducción de autoanticuerpos es bien conocida, con presentación de 12% de los casos luego del empleo de adalimumab frente a 7% con placebo.⁹

Efalizumab (Raptiva®)

El efalizumab es un anticuerpo monoclonal humano contra CD11a. Este y CD18 constituyen subunidades de antígeno 1 asociado a la función de los leucocitos (ALF-1), una molécula de superficie de las células T. Este complejo es importante para la activación, la migración cutánea y la función citotóxica de las células T. La unión de esta droga con CD11a de las células T bloquea la interacción entre ALF-1 e ICAM-1, lo que posteriormente altera las funciones mencionadas previamente en las células T afectadas. Finalmente, este bloqueo es reversible y no se demostró que disminuya el número de células T.

Eficacia

Recientemente, un estudio de fase III con efalizumab subcutáneo (SC) mostró resultados prometedores en el tratamiento de psoriasis en placas moderada a grave.²⁹ En este estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo a doble ciego, de 36 semanas de duración, 597 sujetos con psoriasis fueron asignados a recibir efalizumab SC (1 o 2 mg/kg de peso por semana) o placebo por 12 semanas. En ese punto, los clínicos evaluaron su respuesta y decidieron si los sujetos debían recibir un tratamiento adicional de 12 semanas con efalizumab o placebo. A las 24 semanas, se interrumpieron todos los tratamientos y los sujetos fueron seguidos durante 12 semanas adicionales para evaluar la respuesta y las tasas de recaída en el período postratamiento.²⁹

En la semana 12, 22% de los pacientes con 1 mg/kg presentaron una reducción de PASI de al menos 75%. En el grupo de 2 mg/kg, 28% de los pacientes alcanzaron ese nivel, en comparación con 5% de los sujetos en el grupo con placebo (p < 0.001 para ambas comparaciones).

Los sujetos tratados con efalizumab presentaron una mejoría clínicamente significativa a las 4 semanas, en comparación con los pacientes en el grupo con placebo (p < 0.001). Entre los pacientes tratados con efalizumab, que presentaron una mejoría de 75% o más en la semana 12, la mejoría se mantuvo durante la semana 24 en 77% de aquellos que continuaron recibiendo efalizumab, en comparación con 20% de aquellos que fueron cambiados a placebo (p < 0.001 para ambas comparaciones).²⁹

En el período de seguimiento de 12 semanas, una mejoría en el PASI de 50% o más se mantuvo en aproximadamente 30% de los sujetos. El efalizumab fue bien tolerado y los eventos adversos fueron en general leves a moderados. Los autores concluyeron que la terapia con efalizumab produjo mejoría significativa en los sujetos con psoriasis en placas con enfermedad moderada a grave. Más aun, la extensión del tratamiento de 12 a 24 semanas resultó tanto en el mantenimiento como en la mejoría de las respuestas.²⁹

Gordon y col.³⁰ evaluaron la eficacia y seguridad de efalizumab en pacientes con psoriasis en placas. Esto fue analizado mediante un estudio internacional multicéntrico de fase III, aleatorizado, a doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo que incluyó 556 pacientes adultos con psoriasis en placas moderada a grave estable. Los pacientes fueron asignados al azar en una relación 2:1 a recibir 12 dosis semanales de efalizumab subcutáneo, 1 mg/kg (n = 369) o placebo (n = 187). Se evaluó mejoría de más del 75% de la PASI; mejoría global según el Dermatology Life Quality Index (DLQI); una escala visual analógica (EVA) para el prurito y los síntomas de psoriasis se evaluaron mediante la Psoriasis Sympton Assessment (PSA) en la semana 12 en comparación con el inicio.³⁰

Los pacientes tratados con efalizumab experimentaron una mejoría significativamente mayor en todos los criterios de valoración, en comparación con los pacientes con placebo. Por ejemplo, los pacientes tratados con efalizumab alcanzaron un PASI 75 frente a 4% de los pacientes en el grupo con placebo (p < 0.001). Además, los pacientes tratados con efalizumab mostraron un significativo mayor porcentaje medio de mejoría que los pacientes tratados con placebo en el DLQI global (47% frente a 14%; p < 0.001), EVA de prurito (38% frente a -0.2%; p < 0.001) y subescalas PSA de frecuencia y gravedad (48% frente a 18% y 47% frente a 17%, respectivamente; p < 0.001 para ambas) en el primer punto de evaluación. El efalizumab fue seguro y bien tolerado con presencia de eventos adversos predominantemente leves a moderados.³⁰

Menter y col.³¹ informaron recientemente la incidencia y prevención de la enfermedad de rebote luego de la interrupción del tratamiento con efalizumab. El grupo realizó un análisis retrospectivo de 4 estudios con efalizumab y realizaron un estudio de transición abierto de fase III. El criterio de valoración fue definido como un incremento de 125% de PASI o la aparición de variantes de psoriasis como la eritrodermia psoriásica o la psoriasis pustulosa dentro de 12 semanas de interrupción de la terapia. La población total de pacientes evaluada por el grupo fue 1 316, todos los cuales recibieron un mínimo de 12 semanas de tratamiento. La población que recibió placebo en estos estudios incluyó 479 pacientes y fue analizada por separado para determinar recurrencia de la enfermedad.³¹

La evaluación de los datos reveló que 14% de los 188 pacientes tratados sufrieron una recaída de la enfermedad. El tiempo medio a PASI 125 fue 36 días. Al examinar la población con placebo, 11% de 53 pacientes presentaron recaída de la enfermedad. De los 188 pacientes que experimentaron recaída, 72% fue catalogado como sin respuesta al tratamiento con efalizumab, mientras que sólo 18% de los que tuvieron respuesta parcial y 10% de aquellos con buena respuesta al tratamiento experimentaron recaída.³¹

A pesar de que estos estudios clínicos incluyeron un período de reposo terapéutico de 12 semanas, ciertos pacientes iniciaron agentes terapéuticos alternativos debido a la recurrencia de la enfermedad. El análisis de la incidencia de la recaída de la enfermedad en este subgrupo de pacientes reveló que 91% de 578 pacientes que presentaron recurrencia de la enfermedad no alcanzaron el criterio de valoración de PASI 125% en caso de recibir una terapia alternativa.³¹

En el estudio multicéntrico abierto de fase III de transición, 131 pacientes recibieron una dosis de preparación de 0.7 mg/kg de efalizumab seguidos de 11 semanas de 1 mg/kg de la droga. Al final de la semana 12, los pacientes fueron asignados a un grupo de tratamiento o sin tratamiento con una terapia tópica o sistémica o con fototerapia por 12 semanas adicionales. Los pacientes que experimentaron una reducción del 75% de la PASI o más, o un puntaje PGA “excelente” o “libre” se ubicaron en el grupo sin tratamiento. Los pacientes con reducciones de 50% a 75% (respuesta parcial) y los pacientes que no alcanzaron una reducción de 50% de PASI (sin respuesta) se ubicaron en el grupo de tratamiento. De los 121 evaluados, 38% (n = 44) fueron clasificados como con respuesta, mientras que 26% (n = 31) de los pacientes tuvieron respuesta parcial y 36% (n = 44) fueron considerados sin respuesta. El grupo de pacientes con respuesta no presentó casos de recaída de la enfermedad. Por otro lado, 8% (n = 2) del grupo de respuesta parcial y 22% (n = 8) del grupo sin respuesta experimentaron recaída de la enfermedad. El tiempo hasta la recaída fue de 56 días (mediana). Estos resultados reflejaron los hallazgos del análisis retrospectivo.³¹

Toth y Papp³² presentaron 2 casos de recaída de la enfermedad luego de la interrupción de efalizumab en pacientes con psoriasis moderada a grave que fueron tratados efectivamente con terapias alternativas. Ambos pacientes tenían antecedente de psoriasis moderada a grave de larga data mientras que uno presentaba artritis psoriásica concomitante. Los 2 pacientes fueron incluidos en estudios clínicos en los que recibieron 1 mg/kg de efalizumab por semana durante 15 meses y experimentaron mejoría significativa de su enfermedad. Luego de la interrupción del tratamiento, la enfermedad recurrió en ambos casos a las 2 y 4 semanas, respectivamente. Los dos pacientes fueron posteriormente tratados con 25 mg de metotrexato. Más aun, un paciente fue tratado con una aplicación de crema de valerato de betametasona 0.1% y de valerato de hidrocortisona 2 veces por día. El paciente con componente artrítico de la enfermedad recibió 5 mg/d de prednisona para el tratamiento específico de la exacerbación concomitante de la artritis incapacitante. En ambos casos la recaída de la enfermedad del paciente se atenuó y estabilizó poco después. Luego de la estabilización inicial, el tratamiento con corticoides fue reducido. Al paciente del primer caso se le pudo retirar el metotrexato luego de 3 meses. Sin embargo, el paciente con artritis psoriásica continuó con metotrexato con psoriasis en placas estable. En ambos casos, la intervención con metrotrexato por vía oral y la terapia con corticoides controló exitosamente la recurrencia de psoriasis resultante de la interrupción de la administración de efalizumab.³²

Seguridad

Se notificaron pocos eventos adversos graves en asociación con agentes dirigidos contra las células T. El prospecto del efalizumab contiene precauciones respecto de un potencial incremento del riesgo de infección y malignidad. No obstante, ni en estudios clínicos ni en la vigilancia poscomercialización se demostró una asociación clara. No se observaron signos clínicos de inmunosupresión o de toxicidad de órganos en relación con su uso.³³ Lebwohl y col. no hallaron pruebas de depleción de células T o de incremento del riesgo de toxicidad de órganos, malignidad o infección.²⁹

El efalizumab es muy bien tolerado, y la única preocupación respecto de su seguridad es el riesgo de empeoramiento de la psoriasis durante el tratamiento, o la recaída de la enfermedad luego de la terapia. En estudios clínicos, se observaron recaídas en 14% de los sujetos tratados en quienes se interrumpió la administración de la droga en forma abrupta.³⁴ Como se comentó previamente, la recaída fue más probable en pacientes sin buena respuesta al efalizumab que en aquellos con buena respuesta. Una preocupación adicional respecto de la seguridad de la terapia con efalizumab es la trombocitopenia inmunomediada. Durante los estudios clínicos de efalizumab, un pequeño número de pacientes (8/2 762 o 0.3%) experimentó trombocitopenia reversible de etiología desconocida.³⁴ A partir de dicho resultado, en el prospecto del producto se recomienda solicitar recuento de plaquetas durante los primeros 3 meses del tratamiento con efalizumab, y luego, cada 3 meses.³⁴ Recientemente se agregó al prospecto la advertencia respecto de la aparición infrecuente de anemia hemolítica inmunomediada. Finalmente, también se comunicaron infrecuentes eventos graves de artritis, incluyendo artritis psoriásica.³⁴

Alefacept (Amemive®)

Las placas de psoriasis se caracterizan por la infiltración con múltiples líneas de células T que incluyen CD4⁺, CD45RO⁺, CD8⁺ y células de memoria efectoras CD45RO⁺. La unión de la proteína recombinante alefacept a CD2 en los linfocitos T efectores de memoria inhibe su activación y reduce la población celular global. La proteína de fusión está compuesta por 2 proteínas antigénicas tipo 3 asociadas a la función leucocitaria (ALF-3) y un dominio Fc de IgG1 humano. La droga se administra por inyección intramuscular.

Eficacia

Un estudio multicéntrico internacional aleatorizado controlado con placebo con 500 pacientes, evaluó dosis de 10 mg y de 15 mg de alefacept por vía intramuscular (IM) administrado durante 12 semanas.³⁵ Dos semanas luego de la administración de la última dosis, 21% de los pacientes tratados con dosis de 15 mg alcanzaron al menos 75% de reducción desde el inicio en su puntaje PASI en comparación con 5% de los pacientes que recibieron placebo (p < 0.001).

Krueger y Ellis³⁶ informaron recientemente que la terapia con alefacept produce remisión en los pacientes con psoriasis en placas crónica. En el estudio de fase II aleatorizado controlado con placebo previamente publicado de alefacept intravenoso en 229 pacientes con psoriasis en placas crónica, se observó mejoría clínica durante el período de tratamiento y el período postratamiento de seguimiento.³⁷ Su objetivo fue evaluar el período de remisión posterior a la terapia con alefacept en esta población. En estos pacientes, las respuestas se mantuvieron por una mediana de 10 meses y hasta 18 meses. No se notificó recaída de la enfermedad en ningún paciente luego de la interrupción del alefacept.³⁶

Gribetz y col.³⁸ recientemente evaluaron la seguridad y eficacia de un esquema terapéutico de alefacept administrado durante 16 semanas en pacientes con psoriasis. Este estudio de fase IV realizado en un solo centro incluyó 20 pacientes con psoriasis que requerían terapia sistémica o fototerapia. El estudio comprendió una fase abierta de 12 semanas seguida por una fase a doble ciego de 4 semanas y, posteriormente, una fase de seguimiento de 8 semanas. Los pacientes fueron asignados al azar en dos grupos de 10 pacientes. En la fase abierta del estudio, ambos grupos recibieron una inyección intramuscular (IM) de 15 mg de alefacept una vez por semana durante 12 semanas. Durante las siguientes 4 semanas de fase a doble ciego, el grupo 1 recibió inyecciones IM de 15 mg semanales de placebo y el grupo 2, 15 mg IM de alefacept por un total de 4 dosis, respectivamente. La eficacia del tratamiento fue evaluada mediante la modificación del PASI desde el inicio y la PGA. Los resultados mostraron una marcada mejoría en el porcentaje medio de la modificación de la PASI en ambos grupos en comparación con el inicio. Las diferencias entre ambos grupos, sin embargo, no resultaron estadísticamente significativas. Entre las semanas 12 y 24, un total de 6 pacientes de cada grupo alcanzaron un PASI 50, mientras que 3 pacientes en el grupo 2 alcanzaron un PASI 75 en comparación con un paciente del grupo 1. El grupo 2 también presentó un porcentaje medio de modificación (PMM) de PASI más elevado en la semana 12 y el PMM en PASI continuó aumentando durante la semana 24 en comparación con los pacientes del grupo 1. Se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos en las semanas 20 y 24 (p < 0.05; prueba de la t apareada). A las 8 semanas postratamiento, sólo 3 pacientes presentaron un PGA sin lesiones o con escasas lesiones; estos 3 pacientes habían recibido un total de 16 semanas de medicación. Los resultados obtenidos también mostraron que sólo una persona en el grupo 1 requirió interrupción de una dosis debido a un bajo recuento de células T CD4⁺, en comparación con 2 pacientes en el grupo 2 (uno antes y otro después de la semana 12). En términos de seguridad y tolerabilidad, no se halló una diferencia estadísticamente significativa en los eventos adversos entre los 2 grupos desde el inicio hasta la semana 18.³⁸

Seguridad

Más aun, mientras que la etiqueta del envase de alefacept incluye precauciones respecto de un potencial incremento del riesgo de infección –oportunista o no– inmunosupresión y malignidad, no se demostró claramente un incremento del riesgo en los estudios clínicos ni durante la vigilancia poscomercialización.^33,39

No parece haber cuestiones de seguridad graves respecto del alefacept. El fármaco causa reducciones transitorias de los recuentos de células CD4⁺ y CD8⁺, pero no existen pruebas de que esto afecte en forma significativa la función inmune global. El prospecto del alefacept establece que deben monitorearse los recuentos de células CD4⁺ y CD8⁺ cada 2 semanas durante el tratamiento, y que debe interrumpirse momentáneamente la terapia si los recuentos caen por debajo de 250 células/μl (con controles semanales) y debe ser suspendida si los recuentos permanecen por debajo de este nivel por un mes o más.³⁹

Conclusión

La investigación de las terapias biológicas produjo importantes adelantos respecto del tratamiento de la psoriasis. Estas terapias ofrecen resultados exitosos en pacientes con psoriasis, con ausencia de la toxicidad de órganos observada con las tradicionales terapias sistémicas como el metotrexato y la ciclosporina. Las limitaciones de los datos actuales incluyen la falta de comparaciones directas con los agentes tradicionales y la ausencia de evaluaciones farmacoeconómicas de estos agentes, especialmente dados los elevados costos asociados con el tratamiento. El monitoreo a largo plazo de estos agentes es necesario para determinar el riesgo potencial de infección o malignidad en pacientes tratados con ellos.

Visión a 5 años

Los nuevos agentes biológicos como infliximab y adalimumab serán aprobados para la psoriasis en placas. Además, otros agentes biológicos en estudio ingresarán al mercado, como el anticuerpo anti-interleuquina 12. También se está fabricando un nuevo fumarato oral. El empleo de todas estas drogas continuará expandiéndose y se determinará la seguridad a largo plazo para esta clase.