INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES. ACTUALIZACION

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Conceptos generales

La célula parietal

La mucosa del estómago presenta un epitelio cilíndrico simple que se invagina formando criptas o fovéolas donde desembocan las glándulas gástricas (cardiales, oxínticas y pilóricas), las que ocupan la mayor parte de la profundidad de la túnica mucosa. Estas son glándulas tubulares ramificadas simples que contienen diferentes tipos celulares, entre las cuales se hallan las células parietales u oxínticas. En el estómago humano existen más de 1 000 millones de estas células, cada una de las cuales puede generar cerca de 3 300 millones de hidrogeniones (H⁺) por segundo, con una concentración final de HCl de alrededor de 150 mmol/l, llevando así el pH a un nivel cercano a 0.8.^1,2 Morfológicamente, las células parietales tienen un diámetro aproximado de 25 μm. Al microscopio óptico presentan un núcleo esférico central y citoplasma que se tiñe intensamente con eosina y con otros colorantes ácidos. La microscopia electrónica revela la presencia de un extenso sistema canalicular intracelular que se comunica con la luz de la glándula gástrica. De la superficie canalicular surgen abundantes microvellosidades cuyo número varía de acuerdo con las diferentes fases de actividad secretora; en el citoplasma adyacente a estos canalículos se observa un sistema membranoso tubulovesicular. Cuando las células oxínticas se encuentran en estado no secretante, la bomba de protones se localiza en el compartimiento del sistema tubulovesicular intracelular. La estimulación de la secreción ácida provoca la fusión de estas tubulovesículas con la membrana apical, lo que produce un rápido alargamiento del sistema canalicular acompañado con un incremento en número y longitud de sus microvellosidades, favoreciendo de esta manera el incremento de la bomba de protones en la membrana apical.^3,4 Otra característica ultraestructural llamativa es la evidencia de un elevado número de mitrocondrias de gran tamaño que ocupan más del 40% del volumen de la célula parietal secretante, lo que refleja el gran requerimiento energético de la secreción de ácido. Con la cesación de la secreción ácida gástrica, la bomba de protones es retirada de la membrana apical y el compartimiento tubulovesicular se restablece.^3,4

La bomba de protones

La bomba de protones –o bomba H⁺/K⁺ ATPasa– de la célula parietal es la encargada de la secreción de ácido gástrico. Fue descrita en el hombre por Saccomani en 1979.⁵ Inicalmente se la describió en la mucosa gástrica, pero después se la aisló en otras localizaciones como el colon, yeyuno y riñón, entre otras.^6-8 En esos sitios, al no presentar un medio ácido, los inhibidores de la bomba de protones (IBP) no tienen un efecto significativo sobre ellas. En la tabla 1 se presentan algunas diferencias entre la bomba H⁺/K⁺ ATPasa gástrica y las extragástricas.

Desde un punto de vista estructural, la bomba H⁺/K⁺ ATPasa consta de una subunidad α y otra β. La subunidad α, la de mayor peso molecular, representa el sitio donde actúan los IBP (véase más adelante) mientras que la subunidad β, de menor peso molecular, corresponde al antígeno de la anemia perniciosa.^9,10

La bomba de protones cataliza el contratransporte de H⁺ y K⁺ acoplado a la hidrólisis de ATP (adenosín trifosfato). Su acción permite alcanzar elevadas concentraciones de H⁺ (o iones hidronio H₃O⁺) hacia los canalículos de la célula oxíntica contra un gradiente de concentración a cambio de iones de potasio (K⁺) que ingresan al interior celular. Los iones cloruro (Cl^-) son transportados activamente desde el citoplasma de la célula parietal hacia la luz de los canalículos en contra de un gradiente de concentración y de un gradiente eléctrico.^2,9,10 Por lo tanto, el proceso de secreción de ácido clorhídrico (HCl) es un proceso activo dependiente de la fosforilación oxidativa como una fuente para obtener ATP.

Inhibidores de la bomba de protones

Reseña histórica

Los primeros compuestos químicos inhibidores de la bomba de protones fueron creados en la década de los ’70 por una compañía industrial en Hassle, Suecia, donde se desarrolló la piridil-2-acetamida como un agente antiviral. No obstante este compuesto no demostró efectividad antiviral satisfactoria aunque reveló una actividad antisecretora del ácido gástrico que persistió a pesar de haber modificado la molécula a piridil-2-tioacetamida con el propósito de mejorar la eficacia antiviral, un objetivo que tampoco se logró.^11,12 En 1973, con el anuncio del desarrollo del primer antagonista del receptor H₂ –la cimetidina– por la compañía SK&F, científicos de Hassle y de Astra agregaron la estructura cíclica del benzimidazol a la molécula de piridil-2-tioacetamida con el fin de crear otro antagonista del receptor H₂ que compitiese con la estructura química de la cimetidina. El compuesto inicial fue poco estable pero, en 1975, cuando el grupo sulfido fue reemplazado por el grupo sulfóxido, apareció el timoprazol, cuya actividad antisecretora no corresponde a ningún mecanismo antagonista del receptor H₂;¹³ posteriormente apareció el picoprazol, y en 1979, el omeprazol, que ingresó en un intenso programa de investigación clínica, el cual incluyó alrededor de 600 ensayos clínicos con 4 000 pacientes. La variedad de derivados del omeprazol que se sintetizaron permitió la aparición de otras drogas con propiedades similares a éste. En nuestro país se dispone de los siguientes IPB para uso clínico: omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol.

Conceptos generales

Como su nombre lo indica, los IBP son un grupo de fármacos que reducen la secreción ácida gástrica al inhibir en forma selectiva la bomba H⁺/K⁺ ATPasa, la última etapa de este proceso. Su efectividad es entre 10 y 100 veces mayor que la obtenida con las dosis habituales de los antagonistas H₂.^14,15 Por ser el primer compuesto inicialmente sintetizado del grupo de los IBP y el más usado, las características farmacológicas del omeprazol serán detalladas a continuación como ejemplo general del grupo, haciendo hincapié en las características particulares de cada uno de los otros IBP.

Propiedades químicas

Todos los IBP mencionados arriba son α-piridilmetilsulfinil benzimidazoles, pero se diferencian estructuralmente por las sustituciones que poseen en sus grupos piridilos o benzimidazoles. A valores de pH fisiológicos, los IBP son bases débiles (Pka = 4 para omeprazol, lanzoprazol y pantoprazol, y alrededor de 5 para el rabeprazol), químicamente estables y liposolubles por lo que atraviesan fácilmente las membranas biológicas, pero para poder desarrollar su actividad antisecretora requieren un pH ácido.^14,15

Farmacodinamia

Una vez absorbidas en el intestino delgado, las moléculas del IBP viajan por sangre y alcanzan las células oxínticas. Allí, en el medio ácido del sistema canalicular de estas células, la estructura molecular del IBP es “protonizada”, convirtiéndose en metabolitos activos (derivados sulfonamida) que pierden su capacidad lipofíllica y quedan atrapados en la luz canalicular, ya que no podrán atravesar la membrana plasmática de la célula oxíntica y retornar a su interior. A continuación, estos compuestos reaccionan uniéndose covalentemente a los grupos sulfhidrilo de cisternas de la subunidad α del sector extracelular de la bomba de protones. Existen diferencias en la unión entre los distintos IBP y dicha subunidad; se unen a sitios de la subunidad α induciendo así la inhibición enzimática. Estos sitios probablemente sean cis 813 o cis 822 y cis 892 para el caso del omeprazol; cis 321, cis 813 o cis 822 y cis 892 para el caso del lansoprazol y el rabeprazol, y cis 813 y cis 822 para el pantoprazol.^14-16

Esta inhibición de la bomba de protones es de carácter irreversible, por lo tanto, la única forma de restaurar la capacidad de secretar ácido por las células oxínticas es biosintetizar de novo la bomba de protones.

Así pues este proceso, una vez producido, no requiere para mantenerse una concentración plasmática sostenida del IBP; normalmente la vida media de las proteínas de la H⁺/K⁺ ATPasa es entre 30 y 48 horas, y toda la bomba es reemplazada cada 72 a 96 horas. La síntesis de nuevas moléculas de H⁺/K⁺ ATPasa es continua y se restaura un tercio de éstas y de la capacidad secretora de ácido 24 horas después de la administración de una dosis estándar de 20 mg de omeprazol.^17,18

Como es lógico, este particular mecanismo de acción determina una larga duración del efecto inhibitorio, que es máxima durante las primeras 4 a 6 horas, y demuestra que el nivel de inhibición de ácido no se correlaciona con la concentración sérica del IBP, sino con el área bajo la curva (ABC).

En el caso del omeprazol, la producción de protones se ve reducida cuando se usa una dosis que oscila entre 5 y 80 mg/día. La administración de una dosis única de 20 mg de omeprazol disminuye la producción de secreción ácida gástrica en el 90% al 95% en el lapso de 24 horas. En este caso, la actividad antisecretora se inicia dentro de la primera hora y alcanza su máximo efecto a las dos horas. A las 24 horas existe aún un efecto inhibitorio significativo que puede extenderse hasta 72 horas. Cuando se administran 10 mg de omeprazol 5 días seguidos se logra una reducción del 93% en la secreción ácida basal; es decir que la disminución de la secreción ácida gástrica es dependiente de la dosis, por lo que la administración continua mejora la eficacia antisecretora del omeprazol al inhibir las bombas de protones que fueron respetadas en dosis anteriores y así su efecto antisecretor se mantiene con la administración repetida, por lo que es suficiente una sola dosis diaria.^19,20 En dosis mayores de 20 mg se logran niveles de supresión ácida superiores a los mencionados arriba, aun en dosis única. La administración de 40 mg de omeprazol provoca una inhibición de la secreción ácida del 86% a las 2 horas, 48% a las 24 horas, 34% a las 48 horas y 18% a las 60 horas; a los 14 días la secreción se normaliza.^21,22 La interrupción de la administración del fármaco provoca el retorno gradual de la secreción de HCl en un lapso de 3 a 5 días.

Es interesante destacar que cuando las células oxínticas no están sintetizando ácido el IBP no se acumula en el sistema canalicular ni se transforma en el derivado activo y por lo tanto no posee la capacidad de inhibir la bomba de protones, este principio es el responsable de la reducción de la efectividad del IBP cuando se usa en forma simultánea con cualquier otro agente antisecretor; por otra parte, en esas condiciones la misma bomba de protones no se localiza en la membrana canalicular sino en el interior citoplasmático de las células oxínticas, en pequeñas vesículas citoplasmáticas. Esto significa que la eficacia de los IBP depende de la actividad de la bomba de protones, y es por eso que la administración de un IBP en ayunas, cuando sólo alrededor del 5% de las bombas de protones del estómago están activas, demuestra una eficacia menor si se compara con la administración del IBP inmediatamente antes de las comidas, cuando el 60% al 70% de las bombas de protones secretan ácido activamente gracias a la estimulación de los mismos alimentos.^23,24

También en el caso de la bomba de protones de localización extragástrica, al no encontrarse en un medio ácido, los IBP no se atrapan ni se transforman en metabolitos activos y por lo tanto carecen de efectos sobre ellas.^14,15

Farmacocinética

Los IBP son moléculas sensibles al ácido que se degradan con rapidez cuando están en un medio ácido como la luz del estómago, por lo que deben ser protegidas cuando se administran por vía oral. Es por eso que las formas para dosificación por vía oral pueden ser gránulos con capa entérica o encapsulados en gelatina para evitar su desintegración por el ácido en el estómago y mejorar su biodisponibilidad; ésta depende del pH gástrico y de la dosis administrada, es del 35% cuando se administra una dosis única de omeprazol y alcanza el 60% con la administración repetida.^25,26 La explicación de este fenómeno es poco clara, aunque se cree que el aumento del nivel de pH intragástrico tras las primeras dosis del IBP determina una menor degradación de la molécula sensible al ácido de las sucesivas dosis de IBP. Otra posible razón de este incremento puede corresponder a la disminución del metabolismo de primer paso hepático en las dosis posteriores. La biodisponibilidad del IPB también es dependiente de la forma farmaceútica, ya que en el caso de la forma tamponada, la del omeprazol oscila entre el 40% y el 60%, en comparación con los valores mencionados para la forma de cápsulas de absorción entérica. En contraste con el omeprazol, la biodisponibilidad del rabeprazol no varía en forma significativa con dosis sucesivas, lo que produce efectos antisecretorios superiores durante el primer día de la terapia. El mayor porcentaje (alrededor del 95%) de los IBP se encuentran unidos a proteínas plasmáticas, sobre todo la albúmina y la α1-glucoproteína ácida.^27,28

Tras su administración, el omeprazol se acumula en la mucosa gástrica, hígado, vesícula biliar, plexos coroideos, riñón y vejiga. Después de 16 horas de administrado, permanece sólo en la mucosa gástrica y en un moderado nivel en el folículo piloso. Si bien la vida media plasmática de los IBP es entre 60 a 90 minutos, el grado de inhibición de la secreción ácida se mantiene por 24 horas luego de una sola toma diaria, precisamente por la unión covalente a la bomba de protones; por lo tanto, la duración de acción del IBP no guarda relación directa con su vida media o su concentración plasmática sino con el ABC, tal como se mencionó anteriormente. Los IBP se metabolizan en diferentes grados en el hígado por medio del sistema de citocromo (CYP) P450, especialmente la CYP2C19; una superfamilia de hemoproteínas involucradas en el metabolismo oxidativo de los xenobióticos. La interacción de los IBP con este sistema da origen a metabolitos de escasa o nula actividad antisecretora. La excreción de los IBP se realiza fundamentalmente por el riñón, donde cerca del 80% se elimina por orina mientras que el resto lo hace por bilis. En el curso de 4 días solamente el 0.5% de la dosis total del omeprazol se elimina sin metabolizar, lo cual sugiere que se elimina por biotransformación. En el plasma se identificaron tres metabolitos que son derivados sulfuro, sulfona e hidroxilados.^29,30

En contraste con el omeprazol, el pantoprazol tiene un menor potencial para interactuar con el sistema P450 en humanos, por lo que no altera la farmacocinética de las drogas que se metabolizan por medio de este sistema, como diazepam, carbamazepina, R-warfarina, entre otras (véase interacciones medicamentosas).^31,32

Es de destacar que el metabolismo hepático del isómero óptico S del omeprazol, el esomeprazol, es más lento que el isómero R; esto significa que el esomeprazol se metaboliza más rápidamente que el mismo omeprazol que contiene cantidades iguales de ambos isómeros.^33,34 Estudios farmacocinéticos demostraron un control del ácido intragástrico significativamente mayor cuando la dosis estándar de 40 mg de esomeprazol fue comparada con dosis estándar de todos los otros IBP, tanto en voluntarios sanos como en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).^35,36

En casos de insuficiencia hepática o renal no se requieren esquemas posológicos especiales, aun en pacientes ancianos. No obstante, si se trata del pantoprazol, el metabolismo de este fármaco en pacientes cirróticos se encuentra deteriorado y determina una prolongación de la vida media hasta 7 a 9 horas luego de su administración repetida tanto en forma oral como intravenosa.³⁷ También la enfermedad hepática reduce significativamente la depuración del lansoprazol por lo que se debe ajustar la dosis en tales situaciones.³⁸

Efectos adversos

Efectos adversos ordinarios

En general, todos los IBP son drogas muy bien toleradas y usualmente causan pocos efectos adversos; los más habituales son episodios de diarrea, nauseas, vómitos, dolor abdominal y jaqueca.^39,40

Hipergastrinemia

Por otra parte, debido a que la secreción de gastrina por las células G antrales está regulada por el propio HCl, la inhibición de la producción ácida por los IBP aumenta sus niveles séricos. La importancia de este punto radica en que la gastrina, además de ser un inductor potente de la producción de H⁺ por las células parietales es un factor trófico para las células de la mucosa gástrica que puede causar el desarrollo de carcinoides de células endocrinas o cáncer colorrectal en animales susceptibles, lo que sugiere –al menos teóricamente– que esta hormona posee una capacidad desencadenante de hiperplasia y puede favorecer, en humanos, el crecimiento de diferentes clases de neoplasias en órganos del tubo digestivo. Afortunadamente, ningún estudio hasta la fecha detectó neoplasias de células similares a enterocomafines, tumores carcinoides gástricos u otro tipo de neoplasia en pacientes tratados con IBP. Además, la hipergastrinemia por sí sola no parece promover la formación de tumores carcinoides en el ser humano. Por ende, el uso clínico de los IBP no aparenta ser un factor de riesgo para la aparición de tumores.^41,42

Formación de pólipos glandulares

En algunos casos se informó la formación de múltiples pólipos fúndicos, aunque la resolución de éstos se vio luego de la cesación de la terapia con el IBP.^43,44

Hipocloridria

Además de su función digestiva, el ácido gástrico tiene actividad bactericida y actúa como una primera barrera de defensa frente al posible ingreso de gérmenes, ingeridos con la comida, a la luz del estómago.

Por tal motivo, cualquier reducción de la secreción ácida conlleva a la alteración de esa barrera defensiva con la subsiguiente colonización bacteriana a nivel gástrico por gérmenes provenientes de los alimentos o de la flora de la boca o de otros órganos del tubo digestivo. Estas bacterias pueden convertir los nitratos de la urea en compuestos N-nitrosos, que mostraron ser cancerígenos en modelos animales. Sin embargo, en la práctica clínica estos acontecimientos son extremadamente raros en individuos tratados con IBP debido a que la secreción ácida no se encuentra inhibida durante todo el día, ya que persisten períodos durante los cuales se genera un medio ácido de pH bajo suficiente para frenar la colonización bacteriana.^45,46

Interacciones medicamentosas

Dado el importante papel que el sistema enzimático del citocromo P450 desempeña en el metabolismo de los inhibidores de la bomba de protones, existe la posibilidad de que estos medicamentos alteren el metabolismo de otras sustancias que utilicen esa misma vía metabólica para eliminarse. Aunque las interacciones farmacológicas de los IBP son de por sí infrecuentes y su repersecución clínica es muy limitada, la reducción en la aclaración de fármacos como diazepam, fenitoína o R-warfarina fue informada en algunos casos. No obstante, en términos de semejanza, parece que el lansoprazol, el pantoprazol y el rabeprazol interactúan en menor medida con este sistema enzimático, a diferencia del omeprazol.^47,48

Tal como mencionamos anteriormente, el pantoprazol interactúa en menor grado con el sistema P450 en comparación con el omeprazol, por lo tanto no posee interacciones con los medicamentos que se metabolizan por medio de este sistema, como carbamazepina, cisapride, ciclosporina, digoxina, fenitoína, teofilina y warfarina.^32,39,50

Resultados de la terapéutica con IBP en las enfermedades ácido-pépticas

Los IBP son los fármacos más utilizados en las ultimas tres décadas en el tratamiento de las patologías ácido-pépticas, es decir enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), úlcera gástrica y úlcera duodenal, así como la profilaxis de las lesiones agudas de la mucosa gastroduodenal por antiinflamatorios no esteroides (AINE) y los síndromes de hiperseccreción ácida.

En la ERGE –aunque la hipersecreción ácida es poco frecuente en estos pacientes– el objetivo del tratamiento con IBP es aumentar el pH intragástrico por encima de 4 durante los períodos de reflujo, ya que la incidencia de la curación de la esofagitis por reflujo es directamente proporcional al nivel de la inhibición de la secreción ácida; dicho de otra manera, cuanto mayor es la expresión ácida a nivel esofágico, mayor es el grado de supresión ácida requerido. La úlcera péptica se produce como consecuencia de un desequilibrio entre los factores protectores y los factores agresivos que actúan sobre la mucosa gástrica o duodenal. En algunos pacientes hay un aumento en la producción de ácido gástrico que provoca la lesión de la mucosa.

Existen dos formas de inhibir la secreción ácida gástrica: por medio de los IBP o por medio de los antagonistas del receptor H₂. A continuación se hará una comparación entre la eficacia de los IBP entre sí y con los antagonistas del receptor H₂.

Comparación de los diferentes IBP entre sí

- Control del ácido gástrico

Todos los IBP controlan eficazmente la producción de ácido con muy buenos resultados clínicos, aunque se comunicaron algunas diferencias entre los distintos IBP. En pacientes Helicobacter pylori negativos y con sintomatología de ERGE, la comparación del pH intragástrico luego de dosis estándar de omeprazol (20 mg), pantoprazol (40 mg), lanzoprazol (30 mg), rabeprazol (20 mg) y esomeprazol (40 mg) revela, al cabo del quinto día de tratamiento, el mantenimiento del pH intragástrico por debajo de 4: por 11.8 horas con omeprazol, 10.1 con pantoprazol, 11.5 con lanzoprazol, 12.1 con rabeprazol y 14 horas con esomeprazol.³⁵ En otro estudio muy reciente se registró un nivel de pH intragástrico mayor de 4 durante 21.1 horas y 16.8 horas con doble dosis de 40 mg/día de esomeprazol y doble dosis de 40 mg/día de pantoprazol, respectivamente, en voluntarios sanos; durante la noche, la proporción de tiempo con pH intragástrico mayor de 4 fue del 85.4% con esomeprazol y del 63.6% con pantoprazol.⁵¹ Estos datos revelan que el esomeprazol en dosis estándar de 40 mg/día posee mayor efectividad de control sostenido del ácido gástrico en comparación con los otros IBP, tanto en personas sanas como en pacientes con sintomatología de reflujo. En un estudio realizado en nuestra Unidad de Esófago y Estómago del Hospital B. Udaondo se demostró que el omeprazol 20 mg es superior al pantoprazol 20 mg en su capacidad supresora de ácido y similar al pantoprazol 40 mg.⁵²

- Tratamiento de la ERGE

Tanto para la ERGE como para la úlcera péptica, en ningún estudio comparativo de la eficacia en el control de la sintomatología, la curación y la recaída con omeprazol, pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol se demostró una superioridad clara de uno sobre otro en dosis estándar.

En pacientes con esofagitis por reflujo de grados II, III y IVa, la tasa de curación fue del 87.5% con 30 mg de lansoprazol y del 80.6% con 40 mg de omeprazol luego de 4 semanas de terapia, y del 96% con lansoprazol y 93% con omeprazol luego de 8 semanas aplicando las mismas dosis.⁵³ Otros estudios comparativos entre el omeprazol y otros IBP dieron resultados similares en el tratamiento de corto plazo. Paralelamente a estos resultados obtenidos, las diferencias entre los IBP en el tratamiento prolongado de la esofagitis erosiva tampoco son estadísticamente significativas. El porcentaje de remisión al año en pacientes tratados con 15 mg de lansoprazol, 30 mg de lansoprazol o 20 mg de omeprazol es del 75%, 86%-90% y 87%-91%, respectivamente.⁵⁴ En el caso del rabeprazol, luego de 4 a 8 semanas de tratamiento en pacientes con esofagitis de grados I a III con omeprazol o rabeprazol 20 mg, se observó la curación de la lesión en el 97.9% de los pacientes tratados con rabeprazol y del 97.5% de los que recibieron omeprazol.^55-57 En otros estudios tampoco se encontraron diferencias significativas entre lansoprazol, pantoprazol y rabeprazol en cuanto a su efectividad terapéutica,^58-61 aunque vale aclarar que éste ultimo demostró ser más rápido en inducir el alivio sintomático al compararlo con omeprazol (2.8 &177; 0.2 versus 4.7 &177; 0.5 días de terapia para alcanzar el primer día con alivio satisfactorio del dolor).⁵⁵

No obstante, varios estudios revelaron que el esomeprazol (el isómero S del omeprazol) se metaboliza más lentamente que el omeprazol, por lo que produce mayor inhibición ácida que el omeprazol y, por ende, posee mayor tasa de curación que éste.^62-64 En estudios recientes se observó que el tratamiento con esomeprazol en dosis de 40 mg/día, tanto durante 4 como 8 semanas, es más efectivo que el pantoprazol en dosis de 40 mg/día para curar la esofagitis erosiva y mejorar más rápida y sostenidamente la sintomatología y la acidez nocturna.⁶⁵ También, el tratamiento con esomeprazol resuelve la esofagitis erosiva más rápidamente y en más pacientes que el lansoprazol en dosis estándar.^66,67 El uso de esomeprazol 20 mg demostró ser más eficaz que el lansoprazol en dosis de 15 mg/día en mantener la remisión en pacientes con esofagitis por reflujo curada. También se comprobó que en pacientes con síntomas de ERGE, el esomeprazol produce mayor control en más pacientes y mantiene el pH intragástrico por encima de 4 por más tiempo que el lansoprazol, omeprazol, pantoprazol y rabeprazol en dosis estándar.^68-71

Finalmente, cabe señalar que Kaspari y col. demostraron, en un trabajo muy reciente, que la administración de 20 mg de pantoprazol a demanda en pacientes con ERGE de grado 0-I es efectiva para mantener un control de la sintomatología en comparación con el placebo.⁷²

- Tratamiento de la úlcera péptica

En el caso de la úlcera péptica, cuando se administra lansoprazol (15 mg/día o 30 mg/día) u omeprazol (20 mg/día) durante 4 semanas a pacientes con úlcera duodenal, la curación tiene lugar en casi el 94% de los casos con lansoprazol y en el 97.5% con omeprazol. La recaída de la úlcera duodenal demostrada endoscópicamente luego de 6 meses se ve en el 4.5% de los tratados con lansoprazol 15 mg, en el 0% de los tratados con lansoprazol 30 mg y en el 6.3% de los que recibieron omeprazol 20 mg, en comparación con el 3.3%, 0% y 3.5% al año, respectivamente.⁷³ Como se puede observar, las diferencias son prácticamente insignificantes. En nuestro país se encontraron resultados similares, aunque se halló una curación más rápida de la úlcera en los pacientes tratados con lansoprazol a las dos semanas, aunque tampoco las diferencias son muy significativas estadísticamente.

Con respecto al pantoprazol, en un ensayo realizado por Witzel y col. se comparó el pantoprazol 40 mg con el omeprazol 20 mg en pacientes con úlcera gástrica benigna. Se halló que, luego de 4 semanas de tratamiento, la curación completa de la úlcera fue del 88% con pantoprazol y del 77% con omeprazol (p < 0.05). A las 8 semanas los resultados fueron del 97% y 96% con pantoprazol y omeprazol, respectivamente (diferencia no significativa). Luego de 2 semanas, el 79% y el 68% de los tratados con pantoprazol y omeprazol experimentaron alivio del dolor ulceroso, y el 88% y 81% luego de 8 semanas, respectivamente.⁷⁴ Resultados similares se obtuvieron en pacientes con úlcera duodenal, las diferencias entre pantoprazol y omeprazol tampoco fueron estadísticamente significativas.^75-77 Distintos estudios demostraron que el rabeprazol 20 mg produce la curación de la úlcera duodenal en forma similar al omeprazol, aunque se observó que el control de la sintomatología es superior con rabeprazol.⁷⁸

IBP versus antagonistas del receptor H₂

Debido a que los IBP actúan sobre la vía final de la secreción ácida, tal como se comenta más arriba, no es sorprendente observar, tanto en la literatura como en la práctica, que la supresión ácida con los IBP (y por lo tanto la efectividad del tratamiento) es superior a la de cualquier antagonista del receptor H₂.

En un metaanálisis de 30 publicaciones se comparó el omeprazol con la ranitidina o la cimetidina como tratamiento de la úlcera péptica y la esofagitis por reflujo; se comprobó que el omeprazol supera significativamente a los antagonistas del receptor H₂ en el alivio de síntomas y la curación de las lesiones.⁷⁹ La comparación de la efectividad del lansoprazol con la de la rantitidina durante 8 semanas en pacientes con esofagitis erosiva revela que cerca del 92% de los pacientes tratados con lansoprazol en dosis de 30 mg por día logran la curación de la esofagitis, mientras que en los tratados con ranitidina en dosis de 150 mg 2 veces por día la curación tiene lugar en alrededor del 70% de los casos.⁸⁰ También se observó que la tasa de curación en pacientes tratados con lansoprazol 30 mg/día, lansoprazol 60 mg/día y ranitidina 150 mg 2 veces/día fue del 84%, 72% y 39% luego de 4 semanas, y del 92%, 91% y 53% luego de 8 semanas, respectivamente.⁸¹ Hallazgos semejantes se registraron al comparar el lansoprazol con otro antagonista del receptor H₂. Umeda y col. evaluaron la utilidad del lansoprazol y la famotidina en el tratamiento de la esofagitis por reflujo en dos grupos de pacientes. En el primero de ellos se aplicó un régimen terapéutico de 30 mg/día de lansoprazol durante 4 semanas seguido por 4 semanas adicionales de tratamiento con famotidina 20 mg 2 veces por día, mientras que en un segundo grupo se aplicaron las mismas medicaciones y dosis pero comenzando primero con 4 semanas de tratamiento con famotidina. Se relevó que luego del cambio de drogas muchos pacientes que cambiaron a famotidina experimentaron una exacerbación de los síntomas, a diferencia de los que cambiaron a lansoprazol.⁸² En relación con este resultado, es interesante mencionar que varios trabajos señalan la habilidad de los IBP en producir altas tasas de curación de la esofagitis erosiva (84%) en pacientes cuyo tratamiento con antagonistas del receptor H₂ fracasó.⁸³ Todos estos resultados demuestran que el tratamiento de corto plazo con IBP tiene mayor efectividad que el de los antagonistas del receptor H₂ en pacientes con esofagitis por reflujo.

En la ERGE es fundamental el tratamiento de largo plazo para suprimir los síntomas, evitar las complicaciones del reflujo patológico crónico, reducir las visitas al médico y la repetición de procedimientos invasivos y disminuir las necesidades de hospitalización. Cerca del 70% de los pacientes con esofagitis erosiva curada sufren una recaída a los 6 meses y más del 90% sufrirán una recaída en el término de un año. Al hacer un tratamiento de mantenimiento en estos pacientes, sólo un 30% de ellos –tratados con IBP– experimentan una recaída dentro del año; no obstante, en estos mismos pacientes tratados con antagonistas del receptor H₂, la tasa de recaída es de alrededor del 88% dentro del año, una cifra cercana a la observada en pacientes tratados con placebo. En un trabajo realizado por Robinson y col. se estudiaron pacientes curados de su esofagitis erosiva luego de un tratamiento antisecretor con lansoprazol o con ranitidina; 15 mg de lansoprazol, 30 mg de lansoprazol y placebo fueron administrados a estos pacientes. Luego de 6 meses, la curación se mantuvo en el 81%, 93% y 27% de los que recibieron 15 mg, 30 mg y placebo, respectivamente. Otros investigadores comunicaron que la tasa de remisión al año es entre 15% y 31% en los pacientes tratados con ranitidina y de 65% y 79% para los tratados con lansoprazol 15 mg y 30 mg, respectivamente.⁸⁴ Hansen y col. observaron que en pacientes con ERGE la terapia de mantenimiento con esomeprazol en dosis de 20 mg es más efectiva que la de ranitidina en dosis de 150 mg dos veces por día (72.2% vs. 32.5%, respectivamente).⁸⁵

Con respecto a la úlcera péptica, tal como en el caso de la ERGE, la superioridad de la eficacia de los IBP en relación con los antagonistas del receptor H₂ es bien evidente. En pacientes con úlcera duodenal, la tasa de curación del omeprazol en dosis de 20 mg/día es significativamente superior a la de la ranitidina en dosis de 300 mg/día (71% vs. 55%; p < 0.03 luego de 15 días, y 94% vs. 86%; p < 0.05 luego de 4 semanas).⁸⁶ La eficacia de la curación de la úlcera duodenal en pacientes tratados con 40 mg de pantoprazol o 300 mg de ranitidina luego de 2 semanas de tratamiento fue del 68% con pantoprazol, en comparación con el 44% con ranitidina, y de 96% y 85% luego de 4 semanas, respectivamente. La mejoría del dolor ulceroso fue significativa con pantoprazol con relación a la ranitidina (81% vs. 62% a las 2 semanas, respectivamente).⁸⁷ Otros autores hallaron resultados similares en pacientes con úlcera gástrica benigna. Por ejemplo, los resultados del ensayo de Hotz y col. revelaron que la eficacia de la curación con pantoprazol 40 mg fue de 37%, 87% y 97% a las 2, 4 y 8 semanas en comparación con ranitidina 300 mg, que fue de 19%, 58% y 80%, respectivamente.⁸⁸

En pacientes con úlcera duodenal activa, el rabeprazol 20 mg es superior a la ranitidina 150 mg en cuanto a la resolución de la frecuencia del dolor ulceroso y mejoría del dolor nocturno.⁸⁹

En la úlcera gástrica, los pacientes que reciben en forma continua dosis estables de AINE, el tratamiento durante 8 semanas con lansoprazol muestra mayor porcentaje de curación (69% en dosis de 15 mg y 73% en dosis de 30 mg) que el tratamiento con ranitidina en dosis de 150 mg 2 veces/día (53%).⁹⁰ Además, los IBP son más eficaces que los antagonistas del receptor H₂ para curar la úlcera duodenal, controlar su sintomatología y prevenir su recaída.^91,92

En un metaanálisis sobre la diferencia entre los IBP y los antagonistas del receptor H₂ en lo que respecta a la eficacia en el tratamiento de la úlcera péptica sangrante, se halló que los IBP son más efectivos que los antagonistas del receptor H₂ para prevenir la úlcera péptica sangrante tanto persistente como recurrente; este efecto beneficioso parece ser similar o aun mejor que el manifestado en pacientes ulcerosos con Forrest Ia, Ib o IIa.⁹³ Sin embargo, ninguna de las dos familias de drogas es más efectiva en reducir la tasa de cirugía o la de mortalidad.

Futuro

Tenatoprazol

A diferencia de los IBP actuales, los cuales consisten de un anillo benzimidazol unido a un anillo de piridina por medio de una cadena de sulfinilmetilo, en la estructura química del tenatoprazol el anillo benzimidazol es reemplazado por un anillo imidazopiridina, lo que le otorga propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas particulares que detallamos a continuación.

De acuerdo con los estudios farmacocinéticos que se realizaron en voluntarios sanos de raza blanca, los resultados muestran que, como consecuencia de la estructura química específica del tenatoprazol, la vida media de esta droga es mucho más larga que la del resto de los IBP, ya que se registraron valores de vida media cercanos a las 8 horas para el tenatoprazol, en comparación con valores de alrededor de 2 horas para los IBP clásicos, lo que explica su efecto prolongado sobre la supresión ácida gástrica.^94-96 Por otra parte, debido a esa prolongada vida media y a los altos niveles séricos de la droga y teniendo en cuenta que la inhibición de la bomba de protones y la consecuente supresión ácida está muy correlacionada con el ABC, el tenatoprazol mostró tener una extensa ABC demostrable luego de su administración repetida, lo que marca de esta forma otra interesante característica farmacocinética que lo diferencia de los otros IBP.^97,98

Los estudios sobre la actividad antisecretora del tenatoprazol en varios modelos animales demostraron que es un potente inhibidor de la bomba de protones, con una potencia varias veces mayor que la del omeprazol y el lansoprazol. Estos resultados se deben a la presencia del anillo imidazopiridina en su composición química, que le otorga al compuesto mayor estabilidad al pH ácido. Estudios comparativos muy recientes de la actividad antisecretora del tenatopazol y el esomeprazol demostraron que si bien la administración de tenatoprazol o esomeprazol durante una semana a voluntarios sanos de raza blanca no revela diferencias significativas entre ambos grupos durante el día, la diferencia notable se observó durante la noche cuando el tenatoprazol en dosis de 20 mg o 40 mg supera significativamente los 40 mg de esomeprazol en el mantenimiento de un pH intragástrico mayor de 4 y en acortar la duración de la acidez nocturna (sin provocar su abolición completa) aun después de finalizar el tratamiento. La comparación del efecto del tenatoprazol (40 mg) y el esomeprazol (40 mg) sobre la acidez intragástrica durante las primeras 48 horas en voluntarios sanos reveló que el primero demuestra mejor control del pH gástrico durante la noche en relación con el esomeprazol. No obstante, no se registraron diferencias significativas entre ambos IBP administrados en las mismas dosis sobre la secreción ácido gástrica durante el día. También es importante destacar que el tenatoprazol en dosis altas no produce la abolición de la acidez nocturna completamente.^99-101

La inhibición ácida del tenatoprazol es dependiente de la dosis, ya que su administración en dosis de 40 mg resulta significativamente más potente que en dosis de 20 mg. La vida media larga del tenatoprazol predispone a mayor exposición de la bomba de protones al inhibidor de la bomba, demorando así la restauración de nuevas bombas, lo que explica por lo menos en parte la destacada supresión ácida diurna y nocturna en comparación con los otros IBP de vida media corta que son, sin lugar a dudas, excelentes supresores de la secreción ácida gástrica, sumamente eficaces en el control del ácido sólo durante el día, sin registrar efectividad significativa por la noche aun en dosis óptimas o en dosis dobles.^99-101

Lógicamente, estos datos acerca de la capacidad del tenatoprazol para mantener niveles altos de pH gástrico tanto durante el día como en la noche son sumamente alentadores para su uso en la práctica clínica con el propósito de obtener mejores resultados en enfermedades esófago-gastroduodenales, como la ERGE refractaria a los IBP usuales, y en un alivio sintomático y curación más rápida de la enfermedad ulcerosa péptica.

La tolerabilidad del tenatoprazol es excelente, en muy pocos casos se informaron efectos adversos menores como náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, molestias digestivas, dolor abdominal, hiperbilirrubinemia, rinitis, broncoespasmo, bronquitis, conjuntivitis y alteraciones tendinosas.

Inhibidores de bomba de protones buffereados

Recientemente, Howden (2005) describió la asociación de un polvo para suspensión que asocia omeprazol 20 o 40 mg con 20 mEq (1 680 mg) de bicarbonato de sodio para reconstituir en 30-60 ml de agua. Esta forma farmacéutica produce una concentración más elevada que las formas convencionales y tiene además más rápida absorción del omeprazol que con las cápsulas intactas. Reduce la acidez intragástrica en un 78% dentro de los primeros 30 minutos de ingestión; y cuando es evaluada dentro de las 4 a 6 horas posdosis, la reducción es del 52% comparada con el 27% de reducción con las cápsulas convencionales de omeprazol.

Antagonistas de la bomba de ácido

La investigación en compuestos de la imidazopiridina (SCH28080) marca el desarrollo de una nueva clase de inhibidores de la bomba de protones que bloquean la secreción ácida vía inhibición competitiva del K de la bomba, pero su uso clínico hasta la actualidad se ve impedido por su hepatotoxicidad. Otros agentes de esta categoría están siendo desarrollados e incluyen el soraprazán, el revaprazán, el AZD0865 y el CS-526, que al actuar por esa vía bloquean la secreción ácida a través de un mecanismo reversible directo.

Los antagonistas de la bomba de ácido tienen una estructura química específica para su lugar de acción, la adherencia al ion potasio de la estructura de la bomba de protones. Si bien su actividad fue propuesta hace alrededor de 15 años ninguno de sus compuestos ha tenido aún lugar en el mercado farmacéutico. Estas estructuras químicas producirían más rápida inhibición de la secreción de ácido que los inhibidores de la bomba de protones clásicos y esto se debería a la estabilidad inherente a las fórmulas químicas más flexibles.

Conclusión

Indudablemente, los IBP son fármacos muy útiles, eficaces y seguros en el tratamiento de las patologías ácido-pépticas, su eficacia en estas enfermedades es claramente superior a otras opciones terapéuticas.

Bibliografía del artículo
1. Sachs G, Berglindh T, Rabon E, Stewart HB, Barcellona ML, Wallmark B, Saccomani G. Aspects of parietal cell biology: cells and vesicles. Ann N Y Acad Sci 1980; 341:312-34.
2. Sachs G, Wallmark B. The gastric H+,K+-ATPase: the site of action of omeprazole. Scand J Gastroenterol Suppl 1989; 166:3-11.
3. Rabon E, Cuppoletti J, Malinowska D, Smolka A, Helander HF, Mendlein J, Sachs G. Proton secretion by the gastric parietal cell. J Exp Biol 1983; 106:119-33.
4. Steinmetz PR, Andersen OS. Electrogenic proton transport in epithelial membranes. J Membr Biol 1982; 65(3):155-74.
5. Saccomani G, Chang HH, Mihas AA, Crago S, Sachs G. An acid transporting enzyme in human gastric mucosa. J Clin Invest 1979; 64(2):627-35.
6. Gustin MC, Goodman DB. Isolation of brush-border membrane from the rabbit descending colon epithelium. Partial characterization of a unique K+-activated ATPase. J Biol Chem 1981; 256(20):10651-6.
7. Wingo CS, Smolka AJ. Function and structure of H-K-ATPase in the kidney. Am J Physiol 1995; 269(1 Pt 2):F1-16.
8. DuBose TD Jr, Gitomer J, Codina J. H+,K+-ATPase. Curr Opin Nephrol Hypertens 1999; 8(5):597-602.
9. Madsen KM, Tisher CC. Structure-function relationships in H+-secreting epithelia. Fed Proc1985; 44(11):2704-9.
10. Sachs G, Spenney JG, Rehm WS. Gastric secretion. Int Rev Physiol 1977; 12:127-71.
11. Bass P. Gastric antisecretory and antiulcer agents. Adv Drug Res 1974; 8:205-334.
12. Lee YH, Phillips E, Sause HW. Anti-gastrin activities of 2-phenyl-2-(2-pyridyl) thioacetamide (SC-15396) and structurally-related compounds in experimental animals. Arch Int Pharmacodyn Ther 1972; 195(2):402-10.
13. Ruwart MJ, Nezamis JE, Rush BD, Lancaster C, Davis JP, Nichols NM, Ochoa R. Timoprazole is a unique cytoprotective agent in the rat. Digestion. 1984; 30(1):33-40.
14. Tolman KG, Chandramouli J, Fang JC. Proton pump inhibitors in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Expert Opin Pharmacother 2000; 1(6):1171-94.
15. Wittmann T, Rosztoczy A, Feher A, Jarmay K, Olah T, Szendrenyi V, Kiss I. Drug therapy of gastroesophageal reflux (a prospective controlled clinical trial) Orv Hetil 1998; 139(18):1077-81.
16. Furuta T, Shirai N, Sugimoto M, Nakamura A, Hishida A, Ishizaki T. Influence of CYP2C19 pharmacogenetic polymorphism on proton pump inhibitor-based therapies. Drug Metab Pharmacokinet 2005; 20(3):153-67.
17. Corti RE. Inhibidores de la bomba de protones. Avances en medicina Interna (II).Editorial Celcius, Buenos Aires, 1995.
18. Schepp W. Proton pump inhibitory therapy: then and now. Yale J Biol Med 1996; 69(2):175-86.
19. Clissold SP, Campoli-Richards DM. Omeprazole. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in peptic ulcer disease and Zollinger-Ellison syndrome. Drugs 1986; 32(1):15-47. Review. Erratum in: Drugs 1986; 32(5):preceding 383.
20. Adams MH, Ostrosky JD, Kirkwood CF. Therapeutic evaluation of omeprazole. Clin Pharm 1988; 7(10):725-45.
21. Cederberg C, Andersson T, Skanberg I. Omeprazole: pharmacokinetics and metabolism in man. Scand J Gastroenterol Suppl 1989; 166:33-40; discussion 41-2.
22. Oosterhuis B, Jonkman JH. Omeprazole: pharmacology, pharmacokinetics and interactions. Digestion 1989; 44 Suppl 1:9-17.
23. Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome. Gastroenterology 2000; 118(2 Suppl 1):S9-31.
24. Sachs G, Munson K, Hall K, Hersey SJ. Gastric H+,K(+)-ATPase as a therapeutic target in peptic ulcer disease. Dig Dis Sci 1990; 35(12):1537-44.
25. Cederberg C, Andersson T, Skanberg I. Omeprazole: pharmacokinetics and metabolism in man. Scand J Gastroenterol Suppl 1989; 166:33-40; discussion 41-2.
26. Andersson T, Andren K, Cederberg C, Lagerstrom PO, Lundborg P, Skanberg I. Pharmacokinetics and bioavailability of omeprazole after single and repeated oral administration in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol 1990; 29(5):557-63.
27. Barradell LB, Faulds D, McTavish D. Lansoprazole. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic efficacy in acid-related disorders. Drugs 1992; 44(2):225-50.
28. Katashima M, Yamamoto K, Tokuma Y, Hata T, Sawada Y, Iga T. Comparative pharmacokinetic/pharmacodynamic analysis of proton pump inhibitors omeprazole, lansoprazole and pantoprazole, in humans. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1998; 23(1):19-26.
29. Regardh CG, Andersson T, Lagerstrom PO, Lundborg P, Skanberg I. The pharmacokinetics of omeprazole in humans--a study of single intravenous and oral doses. Ther Drug Monit 1990; 12(2):163-72.
30. Andersson T, Cederberg C, Regardh CG, Skanberg I. Pharmacokinetics of various single intravenous and oral doses of omeprazole. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39(2):195-7.
31. Fitton A, Wiseman L. Pantoprazole. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in acid-related disorders. Drugs 1996; 51(3):460-82.
32. Huber R, Hartmann M, Bliesath H, Luhmann R, Steinijans VW, Zech K. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34(1 Suppl):S7-16.
33. Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G, Sharpe M. Esomeprazole: a review of its use in the management of acid-related disorders. Drugs 2002; 62(10):1503-38.
34. Thitiphuree S, Talley NJ. Esomeprazole, a new proton pump inhibitor: pharmacological characteristics and clinical efficacy. Int J Clin Pract 2000; 54(8):537-41.
35. Miner P Jr, Katz PO, Chen Y, Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study. Am J Gastroenterol 2003; 98(12):2616-20.
36. Wilder-Smith CH, Rohss K, Nilsson-Pieschl C, Junghard O, Nyman L. Esomeprazole 40 mg provides improved intragastric acid control as compared with lansoprazole 30 mg and rabeprazole 20 mg in healthy volunteers. Digestion 2003; 68(4):184-8.
37. Jungnickel PW. Pantoprazole: a new proton pump inhibitor. Clin Ther 2000; 22(11):1268-93.
38. Gremse DA. Lansoprazole: pharmacokinetics, pharmacodynamics and clinical uses. Expert Opin Pharmacother 2001; 2(10):1663-70.
39. Der G. An overview of proton pump inhibitors. Gastroenterol Nurs 2003; 26(5):182-90.
40. Mears JM, Kaplan B. Proton pump inhibitors: new drugs and indications. Am Fam Physician 1996; 53(1):285-92.
41. Freston JW. Clinical significance of hypergastrinaemia: relevance to gastrin monitoring during omeprazole therapy. Digestion 1992; 51 Suppl 1:102-14.
42. Reilly JP. Safety profile of the proton-pump inhibitors. Am J Health Syst Pharm 1999; 56(23 Suppl 4):S11-7.
43. Raghunath AS, O'Morain C, McLoughlin RC. Review article: the long-term use of proton-pump inhibitors. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 Suppl 1:55-63.
44. Vieth M, Stolte M. Fundic gland polyps are not induced by proton pump inhibitor therapy. Am J Clin Pathol 2001; 116(5):716-20.
45. Mazzacca G, Sabbatini F. Inhibition of gastric acid secretion: advantages and risks in short and long-term treatment. Ital J Gastroenterol 1990; 22 Suppl 1:11-2.
46. Nelis GF, Engelage AH, Samson G. Does long-term inhibition of gastric acid secretion with omeprazole lead to small intestinal bacterial overgrowth? Neth J Med 1994; 45(3):93-100.
47. Garnett WR, Prescott J. Coprescribing proton pump inhibitors with other medications. Manag Care Interface 2000; 13(9):71-6, 79.
48. Flockhart DA, Desta Z, Mahal SK. Selection of drugs to treat gastro-oesophageal reflux disease: the role of drug interactions. Clin Pharmacokinet 2000; 39(4):295-309.
49. Classen M, Della Fave G: Management of acid-related diseases: focus on pantoprazole. Proceedings of the 1st International Symposium on Pantoprazole. Berlin, Germany, 1 May 1993. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8 Suppl 1:1-70.
50. Steinijans VW, Huber R, Hartmann M, Zech K, Bliesath H, Wurst W, Radtke HW. Lack of pantoprazole drug interactions in man: an updated review. Int J Clin Pharmacol Ther 1996; 34(6):243-62.
51. Miehlke S, Madisch A, Kirsch C, Lindner F, Kuhlisch E, Laass M, Knoth H, Morgner A, Labenz J. Intragastric acidity during treatment with esomeprazole 40 mg twice daily or pantoprazole 40 mg twice daily--a randomized, two-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2005 15; 21(8):963-7.
52. Corti R, Améndola R, Menéndez G, Diwecj J, Schenone L, Soutric J, Caruso N. Acid-supressing capacity of omeprazole 20 mg tablets vs pantoprazole 20 and 40 mg tablets. A pilot study in volunteers Acta Gastroenterol Latinoam 2003; 33(4):199-203.
53. Mulder CJ, Dekker W, Gerretsen M. Lansoprazole 30 mg versus omeprazole 40 mg in the treatment of reflux oesophagitis grade II, III and IVa (a Dutch multicentre trial). Dutch Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8(11):1101-6.
54. Freston JW, Jackson RL, Huang B, Ballard ED 2nd. Lansoprazole for maintenance of remission of erosive oesophagitis. Drugs 2002; 62(8):1173-84.
55. Pace F, Annese V, Prada A, Zambelli A, Casalini S, Nardini P, Porro GB; The Italian Rabeprazole Study Group. Rabeprazole is equivalent to omeprazole in the treatment of erosive gastro-oesophageal reflux disease A randomised, double-blind, comparative study of rabeprazole and omeprazole 20 mg in acute treatment of reflux oesophagitis, followed by a maintenance open-label, low-dose therapy with rabeprazole. Dig Liver Dis 2005; 37(10):741-50.
56. Fock KM, Teo EK, Ang TL, Chua TS, Ng TM, Tan YL. Rabeprazole vs esomeprazole in non-erosive gastro-esophageal reflux disease: a randomized, double-blind study in urban Asia. World J Gastroenterol 2005; 11(20):3091-8.
57. Morozov SV, Tsodikova OM, Isakov VA, Tereshchenko SG, Gushchin AE, Shipulin GA. Esomeprasol and rabeprasol effects on esophageal acidification in patients with gastroesophageal reflux disease, intensively metabolizing inhibitors of proton pump. Ter Arkh; 77(2):21-5.
58. Mulder CJ, Westerveld BD, Smit JM, Oudkerk Pool M, Otten MH, Tan TG, Van Milligen de Wit AW, De Groot GH. Dutch omeprazole MUPS study group. A double-blind, randomized comparison of omeprazole Multiple Unit Pellet System (MUPS) 20 mg, lansoprazole 30 mg and pantoprazole 40 mg in symptomatic reflux oesophagitis followed by 3 months of omeprazole MUPS maintenance treatment: a Dutch multicentre trial. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14(6):649-56.
59. Bardhan KD, Van Rensburg C. Comparable clinical efficacy and tolerability of 20 mg pantoprazole and 20 mg omeprazole in patients with grade I reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(10):1585-91.
60. Frazzoni M, De Micheli E, Grisendi A, Savarino V. Effective intra-oesophageal acid suppression in patients with gastro-oesophageal reflux disease: lansoprazole vs. pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17(2):235-41.
61. Jaspersen D, Diehl KL, Schoeppner H, Geyer P, Martens E. A comparison of omeprazole, lansoprazole and pantoprazole in the maintenance treatment of severe reflux oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12(1):49-52.
62. Richter JE, Kahrilas PJ, Johanson J, Maton P, Breiter JR, Hwang C, Marino V, Hamelin B, Levine JG; Esomeprazole Study Investigators. Efficacy and safety of esomeprazole compared with omeprazole in GERD patients with erosive esophagitis: a randomized controlled trial. Am J Gastroenterol 2001; 96(3):656-65.
63. Kahrilas PJ, Falk GW, Johnson DA, Schmitt C, Collins DW, Whipple J, D'Amico D, Hamelin B, Joelsson B. Esomeprazole improves healing and symptom resolution as compared with omeprazole in reflux oesophagitis patients: a randomized controlled trial. The Esomeprazole Study Investigators. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(10):1249-58.
64. Lind T, Rydberg L, Kyleback A, Jonsson A, Andersson T, Hasselgren G, Holmberg J, Rohss K. Esomeprazole provides improved acid control vs. omeprazole in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14(7):861-7.
65. Richter JE. Medical management of patients with esophageal or supraesophageal gastroesophageal reflux disease. Am J Med 2003; 115 Suppl 3A:179S-187S.
66. Labenz J, Armstrong D, Lauritsen K, Katelaris P, Schmidt S, Schutze K, Wallner G, Juergens H, Preiksaitis H, Keeling N, Naucler E, Eklund S. Expo Study Investigators. A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(6):739-46.
67. Fennerty MB, Johanson JF, Hwang C, Sostek M. Efficacy of esomeprazole 40 mg vs. lansoprazole 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(4):455-63.
68. Castell DO, Kahrilas PJ, Richter JE, Vakil NB, Johnson DA, Zuckerman S, Skammer W, Levine JG. Esomeprazole (40 mg) compared with lansoprazole (30 mg) in the treatment of erosive esophagitis. Am J Gastroenterol 2002; 97(3):575-83.
69. Rohss K, Lind T, Wilder-Smith C. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastro-oesophageal reflux symptoms.Eur J Clin Pharmacol 2004; 60(8):531-9. Epub 2004 Sep 2.
70. Chen CY, Lu CL, Luo JC, Chang FY, Lee SD, Lai YL. Esomeprazole tablet vs omeprazole capsule in treating erosive esophagitis. World J Gastroenterol 2005; 11(20):3112-7.
71. Morozov SV, Tsodikova OM, Isakov VA, Tereshchenko SG, Gushchin AE, Shipulin GA. Esomeprasol and rabeprasol effects on esophageal acidification in patients with gastroesophageal reflux disease, intensively metabolizing inhibitors of proton pump. Ter Arkh 2005; 77(2):21-5.
72. Kaspari S, Kupcinskas L, Heinze H, Berghofer P. Pantoprazole 20 mg on demand is effective in the long-term management of patients with mild gastro-oesophageal reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2005; 17(9):935-41.
73. Dobrilla G, Piazzi L, Fiocca R. Lansoprazole versus omeprazole for duodenal ulcer healing and prevention of relapse: a randomized, multicenter, double-masked trial. Clin Ther 1999; 21(8):1321-32.
74. Witzel L, Gutz H, Huttemann W, Schepp W. Pantoprazole versus omeprazole in the treatment of acute gastric ulcers. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9(1):19-24.
75. Beker JA, Bianchi Porro G, Bigard MA, Delle Fave G, Devis G, Gouerou H, Maier C. Double-blind comparison of pantoprazole and omeprazole for the treatment of acute duodenal ulcer. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7(5):407-10.
76. Rehner M, Rohner HG, Schepp W. Comparison of pantoprazole versus omeprazole in the treatment of acute duodenal ulceration--a multicentre study. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9(4):411-6.
77. Schepp W, Rehner M, Witzel L. A review of treatment of duodenal and gastric ulcers--pantoprazole vs. omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8 Suppl 1:53-7.
78. Dekkers CP, Beker JA, Thjodleifsson B, Gabryelewicz A, Bell NE, Humphries TJ. Comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in the treatment of active gastric ulcer--a European multicentre study. The European Rabeprazole Study Group. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12(8):789-95.
79. Eriksson S, Langstrom G, Rikner L, Carlsson R, Naesdal J. Omeprazole and H2-receptor antagonists in the acute treatment of duodenal ulcer, gastric ulcer and reflux oesophagitis: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7(5):467-75. Erratum in: Eur J Gastroenterol Hepatol 1996; 8(2):192.
80. Sontag SJ, Kogut DG, Fleischmann R, Campbell DR, Richter J, Robinson M, McFarland M, Sabesin S, Lehman GA, Castell D. Lansoprazole heals erosive reflux esophagitis resistant to histamine H2-receptor antagonist therapy. Am J Gastroenterol 1997; 92(3):429-37.
81. Bardhan KD, Hawkey CJ, Long RG, Morgan AG, Wormsley KG, Moules IK, Brocklebank D. Lansoprazole versus ranitidine for the treatment of reflux oesophagitis. UK Lansoprazole Clinical Research Group. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9(2):145-51.
82. Umeda N, Miki K, Hoshino E. Lansoprazole versus famotidine in symptomatic reflux esophagitis: a randomized, multicenter study. J Clin Gastroenterol 1995; 20 Suppl 1:S17-23.
83. Caro JJ, Salas M, Ward A. Healing and relapse rates in gastroesophageal reflux disease treated with the newer proton-pump inhibitors lansoprazole, rabeprazole, and pantoprazole compared with omeprazole, ranitidine, and placebo: evidence from randomized clinical trials. Clin Ther 2001; 23(7):998-1017.
84. Robinson M, Sahba B, Avner D, Jhala N, Greski-Rose PA, Jennings DE. A comparison of lansoprazole and ranitidine in the treatment of erosive oesophagitis. Multicentre Investigational Group. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9(1):25-31.
85. Hansen AN, Wahlqvist P, Jorgensen E, Bergheim R, Fagertun H, Lund H, Moum B. Six-month management of patients following treatment for gastroesophageal reflux disease symptoms -- a Norwegian randomized, prospective study comparing the costs and effectiveness of esomeprazole and ranitidine treatment strategies in a general medical practitioners setting. Int J Clin Pract 2005; 59(6):655-64.
86. Arber N, Avni Y, Eliakim R, Swissa A, Melzer E, Rachmilewitz D, Konikoff F. A multicenter, double-blind, randomized controlled study of omeprazole versus ranitidine in the treatment of duodenal ulcer in Israel. Isr J Med Sci 1994; 30(10):757-61.
87. Schepp W, Classen M. Pantoprazole and ranitidine in the treatment of acute duodenal ulcer. A multicentre study. Scand J Gastroenterol 1995; 30(6):511-4.
88. Hotz J, Plein K, Schonekas H, Rose K. Pantoprazole is superior to ranitidine in the treatment of acute gastric ulcer. Scand J Gastroenterol 1995; 30(2):111-5.
89. Breiter JR, Riff D, Humphries TJ. Rabeprazole is superior to ranitidine in the management of active duodenal ulcer disease: results of a double-blind, randomized North American study. Am J Gastroenterol 2000; 95(4):936-42.
90. Agrawal NM, Campbell DR, Safdi MA, Lukasik NL, Huang B, Haber MM. Superiority of lansoprazole vs ranitidine in healing nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastric ulcers: results of a double-blind, randomized, multicenter study. NSAID-Associated Gastric Ulcer Study Group. Arch Intern Med 2000; 160(10):1455-61.
91. Bardhan KD, Crowe J, Thompson RP, Trewby PN, Keeling PN, Weir D, Crouch SL. Lansoprazole is superior to ranitidine as maintenance treatment for the prevention of duodenal ulcer relapse. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13(6):827-32.
92. Michel P, Duhamel C, Bazin B, Raoul JL, Person B, Bigard MA, Legoux JL, Sallerin V, Colin R. Lansoprazole versus ranitidine in the prevention of early recurrences of digestive hemorrhages from gastroduodenal ulcers. Randomized double-blind multicenter study. Gastroenterol Clin Biol 1994; 18(12):1102-5.
93. Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X, Roque M, Gabriel R, Pajares JM. Proton pump inhibitors versus H2-antagonists: a meta-analysis of their efficacy in treating bleeding peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15(7):917-26.
94. Shin JM, Cho YM, Sachs G: chemistry of covalent inhibition of the gastric H/K ATPase by proton pump inhibitors. Journal of the American Chemical Society 2004; 126:7800-7811.
95. Kakinoki B, Ono C, Yamazaki N, Chikamatsu N, Wakatsuki D, Uchiyama K, Morinaka Y. General pharmacological properties of the new proton pump inhibitor (+/-)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyrid-2-yl)methyl]sulf inyl]- 1H-imidazo[4,5-b]pyridine. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21(3):179-87.
96. Uchiyama K, Wakatsuki D, Kakinoki B, Takeuchi Y, Araki T, Morinaka Y. The long-lasting effect of TU-199, a novel H+, K(+)-ATPase inhibitor, on gastric acid secretion in dogs. J Pharm Pharmacol 1999; 51(4):457-64.
97. Uchiyama K, Wakatsuki D, Kakinoki B, Takeuchi Y, Araki T, Morinaka Y. Effects of TU-199, a novel H+, K(+)-ATPase inhibitor, on gastric acid secretion and gastroduodenal ulcers in rats. Methods Find Exp Clin Pharmacol 1999; 21(2):115-22.
98. Galmiche JP, Bruley Des Varannes S, Ducrotte P, Sacher-Huvelin S, Vavasseur F, Taccoen A, Fiorentini P, Homerin M. Tenatoprazole, a novel proton pump inhibitor with a prolonged plasma half-life: effects on intragastric pH and comparison with esomeprazole in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(6):655-62.
99. Galmiche JP, Bruley Des Varannes S, Ducrotte P, Sacher-Huvelin S, Vavasseur F, Taccoen A, Fiorentini P, Homerin M. Tenatoprazole, a novel proton pump inhibitor with a prolonged plasma half-life: effects on intragastric pH and comparison with esomeprazole in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19(6):655-62.
100. Hunt RH, Armstrong D, James C, Chowdhury SK, Yuan Y, Fiorentini P, Taccoen A, Cohen P. Effect on intragastric pH of a PPI with a prolonged plasma half-life: Comparison between tenatoprazole and esomeprazole on the duration of acid suppression in healthy male volunteers. Am J Gastroenterol 2005; 100(9):1949-56.
101. Galmiche JP, Sacher-Huvelin S, Bruley des Varannes S, Vavasseur F, Taccoen A, Fiorentini P, Homerin M. A comparative study of the early effects of tenatoprazole 40 mg and esomeprazole 40 mg on intragastric pH in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21(5):575-82.