<I>HELICOBACTER PYLORI, </I>DOLOR TORACICO Y SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

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Introducción

Los trastornos funcionales, tanto provenientes del tubo digestivo superior como inferior, representan un desafío diagnóstico y terapéutico frecuente en los pacientes con síntomas gastrointestinales. Los síntomas más frecuentes son dispepsia, pirosis, dolor torácico de causa no cardíaca, sensación de "globo" y "síndrome de la boca ardiente". Estos síntomas son experimentados por el 15% al 20% de la población general en los países occidentales en el curso de un año,¹ pero su fisiopatología aún no está clara. Las explicaciones que se proponen con mayor frecuencia para los trastornos funcionales esofágicos y gástricos son: trastornos de la motilidad esofágica,^2,3 evacuación gástrica tardía, deterioro de la acomodación gástrica al alimento ingerido, hipersecreción de ácido gástrico, hipersensibilidad a los estímulos esofágicos y gástricos e infección por Helicobacter pylori.¹ La mayoría de estos trastornos pueden ser provocados por una desregulación del sistema nervioso autónomo (SNA) o del sistema nervioso central,¹ que influye sobre la actividad neuromuscular y en consecuencia puede producir dismotilidad e hiperalgesia.⁴ En un artículo reciente comunicamos que entre los individuos que tenían diagnóstico de dolor torácico atípico, aquellos infectados por H. pylori mostraban un aumento de la actividad del SNA.⁵ Nosotros confirmamos un efecto independiente de esta infección sobre la función del sistema nervioso parasimpático en el análisis multifactorial. Sobre la base de los datos clínicos y de la determinación del pH y la manometría esofágicas de 24 horas sugerimos una relación negativa entre la infección por H. pylori y la sensibilidad del esófago al ácido, el número de reflujos gastroesofágicos y el tiempo transcurrido con un pH gástrico inferior a 4, así como relaciones positivas entre esta infección y la eficacia del peristaltismo esofágico, la amplitud y la duración de las contracciones esofágicas. De acuerdo con nuestro artículo, las conexiones tridireccionales que acabamos de mencionar entre colonización de la mucosa gástrica por H. pylori, actividad del SNA y trastornos de la función gástrica y esofágica pueden tener ciertas implicaciones clínicas. En primer lugar, la sugerencia del papel patogénico de la infección por H. pylori en los trastornos funcionales del tubo digestivo, a través de un desequilibrio del SNA. En segundo lugar, como es bien conocido el papel del SNA en la regulación de la secreción de la saliva y el jugo gástrico, el flujo sanguíneo de la mucosa y la actividad de los procesos inflamatorios, también se puede sugerir que la infección por H. pylori puede producir cambios orgánicos como inflamación, erosiones y úlceras, no sólo a través de los efectos directos, citotóxicos y proinflamatorios bien conocidos, sino también a través de cambios en el equilibrio del SNA. En tercer lugar, la confirmación del efecto de H. pylori sobre la actividad del SNA puede posibilitar la explicación de algunas complicaciones extragástricas del reflujo gastroesofágico (RGE) que aún son controversiales, sobre todo en el sistema circulatorio.

El objetivo de este artículo es resumir y explicar algunas consecuencias clínicas de nuestro trabajo anterior,⁵ en el contexto de la nueva información que ha aparecido en la bibliografía desde entonces.

Helicobacter pylori y desequilibrio del sistema nervioso autónomo

Los cambios en la actividad del SNA inducidos por la infección por H. pylori pueden tener como mínimo dos consecuencias de importancia clínica. En primer lugar, el desequilibrio del SNA inducido por el microorganismo puede generar complicaciones gástricas y esofágicas extramucosas. Por otra parte, la neuropatía autónoma facilita la colonización de la mucosa gástrica y obstaculiza la erradicación de H. pylori debido al enlentecimiento de la evacuación gástrica y el efecto inmunosupresor de la hipersimpaticotonía relativa.⁶ En el estudio reciente de Gulcelik y col.,⁷ la prevalencia de H. pylori fue significativamente mayor en los pacientes con diabetes tipo 2 y neuropatía autónoma cardiovascular que en los pacientes sin esta complicación, pero no se observó ninguna relación entre la infección por H. pylori y otras complicaciones diabéticas frecuentes como nefropatía y retinopatía. Estos pacientes también presentan más síntomas dispépticos, que pueden representar alteraciones de la evacuación gástrica y la acomodación de la pared gástrica. Se sugirió que las anomalías del SNA, sobre todo la disfunción vagal eferente, eran importantes en los pacientes dispépticos.¹ Es probable que un aumento de la función vagal sea la razón de los episodios de dolor torácico que se informan pocas veces durante el monitoreo de la función esofágica.⁵

La presencia de síntomas dispépticos se asocia a menudo con algunos síntomas psicosociales. Sin embargo, en nuestro estudio observamos que los alcohólicos que muestran depresión o alexitimia tienen valores más altos de los parámetros del RGE y una motilidad esofágica más eficaz, a pesar de mostrar valores similares en los parámetros del análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, un nivel similar de metabolitos del óxido nítrico y una intensidad en el límite inferior de la infección por H. pylori.⁸ Esto indica que algunos otros factores fuera de la neuropatía autónoma pueden ser importantes para regular la función del tubo digestivo superior. Otros autores⁵ comunicaron la falta de relaciones entre el estado cognitivo y los parámetros del análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Además, se demostró que la cicatrización de las úlceras sin recaídas luego de la erradicación de H. pylori mejoraba el estado cognitivo y conducía a la normalización de la ansiedad y el nerviosismo en los pacientes en quienes previamente se había documentado con frecuencia una enfermedad ulcerosa duodenal recurrente, lo que sugirió que los trastornos psiquiátricos mencionados eran una consecuencia y no una causa de esta enfermedad.⁹

Las relaciones entre infección por H. pylori y neuropatía diabética pueden explicarse a través de un efecto neurotóxico directo de las toxinas secretadas por el microorganismo,¹⁰ un efecto proinflamatorio sobre los nervios gástricos,⁴ la acción de citocinas, principalmente FNT-alfa, secretadas después de la estimulación bacteriana¹¹ y la inducción de atrofia de la mucosa gástrica y menor absorción de vitamina B₁₂.^12,13

Los resultados de las investigaciones que acabamos de mencionar sugirieron un efecto favorable de la erradicación de H. pylori sobre los síntomas dispépticos relacionados con la neuropatía autónoma (similares a una dismotilidad), pero la revisión reciente de este tema realizada por Tack y col.¹ mostró la importancia limitada de esta hipótesis. El análisis de los resultados del trabajo de Katoh y col.¹⁴ halló malos resultados con el tratamiento para H. pylori porque mostró que en los pacientes con úlceras duodenales la erradicación del microorganismo no modificaba la simpaticotonía y parasimpaticotonía nocturnas, probablemente responsables del aumento persistente de la secreción gástrica, la vasoconstricción de la mucosa gástrica y la recurrencia de las úlceras.^15,16 Bercik y col. arribaron a la conclusión de que la infección por H. pylori en ratones inducía cambios funcionales y morfológicos en el circuito neural gástrico, que además son progresivos y dependientes de los linfocitos, y en algunos casos persistían después de la erradicación de H. pylori.⁴

Sistema nervioso autónomo y dolor torácico

Como se mencionó antes, el desequilibrio funcional u orgánico (neuropatía) del SNA puede, entre otras cosas, modificar la función de los sistemas circulatorio y gastrointestinal. Esto puede manifestarse como pirosis, disfagia funcional, dolor torácico, arritmia. Se reconoció que las alteraciones de la actividad del SNA son el factor responsable de la manifestación clínica en los pacientes con úlcera péptica,^15,17,18 en pacientes con sensibilidad al ácido y sin ella que presentan dolor torácico de origen no cardíaco,¹⁹ en pacientes con trastornos inespecíficos de la motilidad esofágica y dolor torácico de origen no cardíaco²⁰ y en pacientes con dispepsia funcional^1,3 y síndrome del colon irritable.²² Por temor a las posibles consecuencias nocivas de un diagnóstico incorrecto se debe prestar especial atención al dolor torácico. Nos gustaría señalar que la alteración de la función del SNA es un mecanismo patogénico importante de la aparición y la intensidad del dolor torácico, tanto de origen cardíaco como de origen no cardíaco. El papel del sistema nervioso en la patogenia del dolor torácico de origen cardíaco sugirió la variación circadiana de la presencia de síndromes coronarios agudos, confirmada en el estudio European Survey on Circadian Variation of Angina Pectoris (ESCVA).²³ La correlación entre desincronización del control parasimpático de la frecuencia cardíaca y la gravedad de la angina de pecho inestable confirma los resultados de la investigación reciente de D'Negri y col.²⁴ Kawano y Ogawa también analizaron el papel de la variación circadiana del SNA sobre el espasmo coronario.²⁵

Sigue siendo difícil dilucidar el mecanismo patogénico y el diagnóstico diferencial de los episodios de dolor torácico aun en los pacientes que presentan una arteriopatía coronaria comprobada. Se sabe que tanto el sistema circulatorio como el aparato digestivo pueden ser el origen del dolor torácico,³ pero las interrelaciones entre estos dos sistemas representan desafíos especiales. Los pacientes con arteriopatía coronaria presentan síntomas relacionados con el RGE más a menudo que la población general (46% al 80% comparado con 25% al 30%).^26-29 Las conexiones entre estas dos enfermedades pueden explicarse por:

- los factores de riesgo en común (edad, obesidad, dieta hipergrasa, diabetes mellitus, tabaquismo),

- factores nerviosos y hormonales,

- el efecto adverso de los fármacos administrados para el tratamiento de la angina de pecho (nitratos, bloqueantes de los canales del calcio, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, que disminuyen el tono del esfínter esofágico inferior y malestar gastrointestinal producido por ácido acetilsalicílico³⁰).

Existen por lo menos tres mecanismos dependientes del sistema nervioso que están implicados en la patogenia de las interrelaciones entre arteriopatía coronaria y RGE:

- los reflejos vagales (reflejo esofagocardíaco),³¹

- las alteraciones del equilibrio global del SNA,

- los cambios en el umbral de percepción del dolor visceral.

El reflejo cardioesofágico conecta el RGE y la arteriopatía coronaria en el mecanismo del círculo vicioso. El reflujo gastroesofágico ácido por activación del reflejo vagal puede aumentar la resistencia coronaria y la hipoperfusión miocárdica³¹ y producir así un metabolismo anaerobio de los miocardiocitos. A través de este reflejo nervioso se produce la relajación del esfínter esofágico inferior, lo que facilita el reflujo del contenido gástrico en el esófago.³² Este efecto del reflujo del ácido gástrico en el esófago sobre la isquemia miocárdica a través de reflejos vagales fue confirmado en los estudios recientes realizados en pacientes con arteriopatía coronaria comprobada en el examen angiográfico.^26,27 En una de nuestras últimas investigaciones, la terapia con el inhibidor de la bomba de protones rabeprazol mejoró significativamente el resultado de la ergometría en el 79% de los sujetos.²⁸ Se observó prolongación del tiempo medio de la ergometría y el tiempo de ejercicio, lo que condujo a una depresión máxima del intervalo ST y depresión delta del intervalo ST. En otro de nuestros estudios, observamos en el análisis multifactorial que el agregado de los parámetros de los modelos de pehachimetría esofágica, exámenes endoscópico e histológico del tubo digestivo superior, ajustaba la ecuación de regresión en el método de regresión múltiple.³³ Estas variables también fueron factores independientes en la determinación de la varianza de los parámetros de la ergometría, junto con los valores de los factores de riesgo cardiovasculares tradicionales, como concentración plasmática de colesterol e hipertensión. Algunos artículos recientes también proporcionaron información acerca del efecto de la estimulación cardíaca sobre la función del tubo digestivo. Se señaló que la angioplastia coronaria puede inducir anomalías de la motilidad esofágica, probablemente a través de la activación del reflejo cardioesofágico.³⁴ Sin embargo, la necesidad de una interpretación cuidadosa de estos resultados surgió del trabajo de Johansson y col., quienes mostraron que el riesgo mayor de infarto de miocardio entre los pacientes con RGE (RR = 1.4) se limitaba a pocos días después de realizado el diagnóstico, lo que sugirió una interpretación incorrecta de los síntomas isquémicos prodrómicos en relación con el RGE.³⁴

El desequilibrio del SNA es un factor de riesgo conocido de muerte súbita de causa cardíaca, resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, taquicardia de reposo y postural, activación plaquetaria. También se sabe que el SNA regula el tono de las arterias coronarias,²⁵ la motilidad del esófago y el esfínter esofágico inferior (EEI).^20,26,35 El desequilibrio del SNA puede disminuir el tono del EEI y aumentar la frecuencia de las relajaciones transitorias de dicho esfínter, principal factor patogénico del RGE. Por otra parte, la estimulación de reflejos nerviosos por el reflujo del contenido gástrico en el esófago y la reacción de estrés provocada por los síntomas en las personas susceptibles pueden inducir cambios en la actividad del SNA, tanto parasimpaticotonía^26,35 como simpaticotonía.³⁶ Es obvio que las relaciones entre tubo digestivo y sistema nervioso son bidireccionales, lo que forma el eje encéfalo-intestino.³⁴

Una importancia similar muestra el tercer mecanismo de interdependencia entre esófago, corazón y SNA. Se relaciona con la influencia de la función del SNA sobre el umbral del dolor torácico inducido por el ácido.^19,38 Por ejemplo, la angioplastia coronaria, además de dismotilidad gástrica, induce también hiperalgesia esofágica, muy probablemente a través de reflejos nerviosos.³⁴

Helicobacter pylori y alteraciones funcionales del tubo digestivo como origen de dolor torácico

El dolor torácico de origen no cardíaco es un problema importante en la asistencia clínica. Menos del 50% de los pacientes derivados a departamentos de emergencia y los pacientes cardíacos ambulatorios tienen realmente una cardiopatía.³⁸ En los pacientes que tienen un diagnóstico de síndrome coronario agudo (con elevación del segmento ST o sin él), se confirman cambios ateroscleróticos no obstructivos de las arterias coronarias en la coronarioangiografía (irregularidades luminales juzgadas visualmente < 50%) en el 10% al 25% de las mujeres y el 6% al 10% de los hombres.³⁹ A pesar de la exclusión de cambios importantes en las arterias coronarias, más de 2/3 de estos pacientes sufren síntomas recurrentes, siguen insatisfechos con el diagnóstico y el tratamiento³⁸ y sus problemas generan trastornos de angustia.⁴⁰ Por lo tanto, es muy importante hacer un diagnóstico correcto del origen del dolor, para explicar sus características y el riesgo relacionado, así como tranquilizar a los pacientes y sus familias.

Las causas más frecuentes de dolor torácico no cardíaco son el reflujo gastroesofágico y la dismotilidad esofágica. En años recientes se obtuvo nueva información sobre el tema de la infección por H. pylori en su patogenia. Se considera que esta infección es un factor que puede disminuir la acidez gástrica⁴ y mejorar el efecto de los inhibidores de la bomba de protones (IBP). Después de la erradicación de H. pylori el pH intragástrico en el período posprandial fue significativamente menor, mientras que el pH basal se mantuvo inalterado.⁴² Estos cambios se expresan especialmente en pacientes con el genotipo IL-1B proinflamatorio, que se asocia con un riesgo mayor de atrofia de la mucosa gástrica, menor acidez gástrica y, lamentablemente también, con un riesgo mayor de carcinoma gástrico.⁴³ Sin embargo, debemos destacar que la erradicación de H. pylori no aumenta la intensidad de los síntomas del RGE,⁴⁴ aunque puede atenuar el efecto de los IBP.

Se utiliza el tratamiento con IBP como herramienta diagnóstica para reconocer el RGE desde fines del siglo pasado.⁴⁵ Recientemente también se publicaron los resultados de ensayos aleatorizados cruzados a doble ciego controlados con placebo con el uso empírico de lansoprazol en triple dosis⁴⁶ y rabeprazol en doble dosis⁴⁷ en pacientes con dolor torácico de origen no cardíaco. Estas investigaciones estimaron que la prueba era muy sensible (75% a 85%) y específica (80% al 90%) para el diagnóstico del RGE en aquel grupo de pacientes.⁴⁶ Lamentablemente, los autores no analizaron el efecto de la infección por H. pylori sobre los resultados obtenidos.

La segunda fuente de dolor torácico de origen esofágico son los trastornos de la motilidad. Tsai y col.¹ y Zerbib y col.⁴⁸ no hallaron ninguna diferencia en los patrones de la motilidad esofágica y las relajaciones transitorias del EEI entre los individuos con H. pylori positivo y negativo. Asimismo, Tanaka y col.⁴⁹ no observaron ningún cambio importante en la función gástrica y esofágica después de la erradicación de H. pylori, fuera del aumento de la acidez gástrica por la noche. Estos resultados, por oposición a los nuestros,⁵ sugirieron que H. pylori no producía dolor torácico relacionado con la motilidad esofágica, aunque inducía un proceso inflamatorio más activo en la mucosa esofágica.⁴⁸

Infección por H. pylori y sistema circulatorio

En nuestro estudio, estimamos la actividad del sistema nervioso autónomo con el uso del análisis de la variabilidad de la frecuencia cardíaca. Esto significa que se estudió el efecto real de la infección por H. pylori sobre la regulación del ritmo cardíaco. También se debaten las relaciones entre H. pylori y algunos otros factores infecciosos (Chlamydia trachomatis, citomegalovirus, virus herpes, infecciones periodontales) y la función del sistema circulatorio, sobre todo la aterosclerosis, los síndromes coronarios agudos y el accidente cerebrovascular. Algunas comunicaciones mostraron una influencia importante de los factores infecciosos, algunas indicaron que la infección puede ser un factor de riesgo, pero no independiente, y otras negaron la importancia de los microorganismos en la formación de placas ateroscleróticas.⁵⁰ Más aun, se postuló que la infección crónica de la mucosa gástrica por H. pylori, sobre todo cuando expresa proteínas CagA, podría ser un factor de riesgo independiente para el progreso de la aterosclerosis a través de mecanismos directos e indirectos. Recientemente, algunos autores comunicaron el aislamiento de ADN de H. pylori de arterias coronarias ateromatosas humanas.^51,52 Su presencia se asoció con infarto de miocardio y angina inestable previamente documentados, y la erradicación del microorganismo atenuó significativamente la reducción de la luz de las arterias coronarias en los pacientes con arteriopatía coronaria después de la angioplastia coronaria percutánea.⁵¹ La presencia de microorganismos en las lesiones ateroscleróticas puede estimular localmente los procesos inflamatorios, pero parece que la vía indirecta de acción de la infección por H. pylori también es importante. Se consideran los siguientes mecanismos: 1) un efecto de distintas sustancias tóxicas bacterianas y dependientes del huésped, que en personas con predisposición genética pueden activar procesos inflamatorios en la pared vascular y disfunción endotelial;⁵³ 2) la influencia sobre algunos factores de riesgo para la aterosclerosis como: concentración de lípidos y proteína C-reactiva en plasma,⁵⁴ presión arterial,⁵⁵ concentración de homocisteína a través de cambios en el metabolismo del folato y la vitamina B₁₂,¹³ activación de plaquetas,⁵⁶ cambios en el equilibrio entre coagulación y fibrinólisis,⁵⁷ agravamiento de la resistencia a la insulina⁵⁸ y provocación de estrés oxidativo.⁵⁹ Todos los factores mencionados podrían afectar el flujo sanguíneo coronario y conducir a una cardiopatía isquémica sintomática. Sin embargo, debemos agregar que la reducción de la perfusión miocárdica puede surgir por muchos otros factores dependientes e independientes del endotelio que influyen en la presión arterial, el gasto cardíaco y los determinantes del tono macrovascular y microvascular, como presión aórtica y de la aurícula derecha, fuerzas compresivas miocárdicas, sustancias neurohumorales y metabolismo miocárdico. Algunos de estos mecanismos también pueden ser alterados por la infección por H. pylori, que puede favorecer, por ejemplo, la fibrilación auricular⁶⁰ y a través de la activación de procesos inmunológicos producir miocardiopatía y vasculitis.⁶¹ Más aun, cada alteración mencionada también es un factor posible que modifica la actividad del SNA.

En conclusión, la infección por H. pylori, principal factor patogénico de las enfermedades orgánicas del tubo digestivo superior, no sólo muestra efecto citotóxico y proinflamatorio, sino que también puede modificar la actividad del sistema nervioso autónomo, que regula la función del tubo digestivo, aumenta la lesión mucosa y modifica el umbral de sensibilidad a los síntomas. La afección del SNA por este microorganismo puede surgir de un efecto neurotóxico directo, la activación de procesos inflamatorios en los nervios, la deficiencia de microelementos y de la estimulación, lo que depende de la intensidad de los síntomas y alteraciones de la función de los órganos extradigestivos.

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