ACTUALIZACION SOBRE EL OLMESARTAN MEDOXOMIL

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Introducción

El olmesartán medoxomil es el último bloqueante del receptor de angiotensina II (BRA) aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento de la hipertensión. En varios estudios aleatorizados, controlados con placebo, el olmesartán medoxomil demostró un efecto antihipertensivo significativo en comparación con placebo.^1,2 En otros estudios comparativos, este fármaco mostró una eficacia similar para el descenso de la presión arterial (PA) a la de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los canales del calcio (ACC), betabloqueantes y diuréticos,^6-9 pero con una potencia antihipertensiva superior que la de otros BRA.^10-13 Además, el olmesartán, al igual que otros miembros de su clase, demostró un excelente perfil de seguridad.³

Perfil farmacocinético y farmacodinámico

Perfil farmacocinético

El olmesartán medoxomil es una prodroga que se absorbe rápidamente y se hidrolizada completamente en el tracto gastrointestinal a su metabolito activo olmesartán (RNH6270). La estructura química de ambas drogas se representa en la figura 1.

Figura 1. Representación de la estructura química del olmesartán medoxomil y su metabolito olmesartán (RNH 6270). Reproducida con autorización del autor: Chrysant SG, Chrysant GS.²

El olmesartán medoxomil tiene 100 000 veces más afinidad por el receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) que por el AT2, al cual se une competitiva e irreversiblemente.^14,15 En estudios in vitro, la concentración de olmesartán medoxomil requerida para producir una inhibición del 50% (CI₅₀) en la unión de la Ang II al receptor AT1 fue 8.0 ± 0.8 nmol/l, mientras la cantidad de droga necesaria para producir la misma CI₅₀ en la unión de la Ang II al receptor AT2 fue mayor de 100 000 nmol/l. Luego de la administración oral de una dosis única de 10 a 160 mg de olmesartán medoxomil en voluntarios sanos, alcanza una concentración máxima (C_máx) dentro de un tiempo máximo (T_máx) de 1.4-2.8 horas.^16,17. Tanto la C_máx como el promedio del área bajo la curva (ABC) de la concentración plasmática mostraron una relación linear similar a la dosis administrada y no fueron afectadas significativamente luego de la administración de dosis múltiples.¹⁵ También, el equilibrio de la concentración plasmática de la droga habitualmente se alcanza dentro de los 3 días de la administración del fármaco, tanto en sujetos jóvenes como en ancianos.¹⁶ Sin embargo, la C_máx y el ABC fueron 44% mayores y la vida media de eliminación más prolongada (16.5 versus 12.3 horas) en las personas añosas (mayores de 75 años) versus los más jóvenes (mayores de 46 años).^16,18 Además las funciones renal y hepática afectaron la C_máx, que fue mayor en pacientes con insuficiencia renal en comparación con los controles (82% versus 39%) y en pacientes con insuficiencia hepática moderadamente grave versus la insuficiencia leve (48% vs. 30%).¹⁸ El olmesartán medoxomil tiene una biodisponibilidad del 26% luego de la administración oral y se elimina principalmente a través del tracto gastrointestinal y los riñones (50%-65% y 10%-16%, respectivamente).^16,19 La vida media final del olmesartán es de aproximadamente 13 horas, lo que lo hace adecuado para la administración en una sola toma diaria. El perfil farmacocinético del olmesartán medoxomil y de los otros miembros de su clase está enumerado en la tabla 1.

Tabla 1

Perfil farmacodinámico

Algunos estudios in vitro demostraron que el metabolito activo del olmesartán medoxomil (RNH 6270) es más potente que el metabolito activo del losartán (EXP 3174), debido a que bloquean el 95% y el 35%, respectivamente, de las contracciones de la aorta inducidas por Ang II en cobayos.²⁰ También, la duración del efecto inhibidor del RNH 6270 fue mayor que el del EXP 3174 (90 minutos vs. 60 minutos, respectivamente).

Algunos estudios in vivo en ratas, conejos y monos mostraron que el olmesartán medoxomil posee propiedades antihipertensivas, antiproteinúricas y antiaterogénicas debido a que bloquea la respuesta presora de la administración de Ang II, reduce la excreción urinaria de proteínas en ratas Zucker diabéticas, y previene la formación de la placa aterosclerótica en la aorta de conejos alimentados con alto contenido de colesterol y de macacos de cola larga, en comparación con controles.^14,20-22 Además, en voluntarios humanos, la administración de 10-40 mg/d de olmesartán medoxomil bloqueó la respuesta hipertensiva a la administración exógena de angiotensina I por más del 75% durante 24 horas, comparado con los controles.⁵

Mecanismo de acción

El olmesartán medoxomil ejerce sus efectos hemodinámico y estructural a través del bloqueo de los receptores AT1 para los cuales tiene una afinidad muy alta, en contraste con los receptores AT2, para los cuales no tiene afinidad alguna. El olmesartán medoxomil, al igual que otros BRA en el grupo, mediante el bloqueo de la Ang II, receptores AT1, es indiferente a la vía mediante la cual se generó la Ang II. En este tema, los BRA son superiores a los IECA, los cuales bloquean solamente la generación de Ang II, a través de la vía clásica de la ECA (figura 2). Estudios experimentales recientes indicaron que más del 40% de la Ang II en los vasos sanguíneos, corazón y riñones se genera a través de rutas alternativas, vía otras enzimas y especialmente quinasa.^23-25 El olmesartán medoxomil, mediante el bloqueo de los receptores AT1, interfiere con las acciones hemodinámicas y remodeladoras de la Ang II.²⁶ Los efectos beneficiosos de los BRA, a través del bloqueo de los receptores AT1, pueden ser realzados por la estimulación de los receptores AT2 no bloqueados por la Ang II libre. Esos receptores tienen efectos opuestos a los de los receptores AT1 (tabla 2). Los efectos clínicos del olmesartán medoxomil en pacientes con distintos grados de hipertensión arterial se investigaron en varios estudios multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego, contra placebo o drogas activas. La mayoría de los estudios incluyeron pacientes con un promedio de presión arterial diastólica en posición sentada (PPADPS) mayor de 100 y menor de 115 mm Hg.

Figura 2. Representación gráfica de la vía de generación de la angiotensina II y sus receptores (AT1, AT2). Reproducida con autorización del autor: Chrysant SG, Chrysant GS.²

Estudios comparativos con placebo

En este grupo los estudios compararon la droga activa olmesartán medoxomil en dosis que oscilaron entre 2.5 y 80 mg/d contra placebo. La duración de la mayoría de esos estudios fue corta (6-12 semanas) con algunos que se extendieron a 52 semanas. Se consideró una respuesta adecuada al tratamiento una reducción de la PPADPS a valores de 90 mm Hg o menores o una disminución en la PPADPS de 10 mm Hg o más con respecto a los valores basales. Los resultados de esos estudios se resumen en la tabla 3 y se discutirán brevemente aquí.

Pückler y col.³ analizaron los resultados en 3 055 pacientes provenientes de 7 estudios estadounidenses y europeos. En esas investigaciones, el olmesartán medoxomil se utilizó en una dosis diaria que varió entre 2.5 y 80 mg y produjo una reducción significativa, dependiente de la dosis, de la PA hasta la dosis de 40 mg/d con una falta de reducción de la PA con la dosis de 80 mg. La magnitud de la respuesta de la PA fue de 59% a 81% para 2.5 mg/d y 40 mg/d de olmesartán medoxomil, y 39% para el placebo. En un estudio similar, Brunner y Nussberger⁵ trataron con 2.5 a 80 mg/d de olmesartán medoxomil 790 pacientes con una PPADPS ≥ 100 ≤ 115 mm Hg en comparación con placebo. El olmesartán medoxomil produjo una disminución dependiente de la dosis de la PPADPS y de la PPASPS hasta la dosis de 40 mg/d sin una reducción mayor de la PA con dosis de 80 mg/d. La respuesta de la PPADPS al tratamiento activo varió desde 59% para la dosis de 2.5 mg/d hasta 77.8% para la dosis de 80 mg/d, mientras que la respuesta al placebo fue del 45.5%.

En otro estudio similar, Neutel y col.⁴ trataron 535 pacientes con PPADPS ≥ 100 ≤ 115 mm Hg con una dosis diaria similar de olmesartán medoxomil dado en una única dosis de 5, 20 y 80 mg o en dosis dividida de 2.5, 10 y 40 mg, comparado con placebo. La respuesta de la PA al tratamiento se monitoreó, además de en las visitas al consultorio, con monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA). La respuesta de la PA al tratamiento activo fue dependiente de la dosis y similar con la administración de la droga una o dos veces al día, lo que indica que el olmesartán medoxomil es un fármaco de una sola toma diaria verdadera.

Estudios activos comparativos

Se comparó la efectividad antihipertensiva del olmesartán medoxomil con otros miembros de su clase, como también con otras drogas antihipertensivas, en varios estudios multicéntricos aleatorizados; los resultados se resumen en la tabla 3. En tres estudios diferentes Ball y col.⁶ compararon el olmesartán medoxomil con atenolol, losartán y captopril.

En el priemr estudio, los pacientes con PPADPS de 100 a 120 mm Hg con 25 mg/d de hidroclorotiazida, fueron asignados al azar a 10 mg/d de olmesartán medoxomil o a 50 mg/d de atenolol. La dosis de las drogas en investigación podía duplicarse para un mejor control de la PA. De los 351 pacientes se aleatorizaron 328, y 318 completaron el estudio. Ambos fármacos disminuyeron la PPADPS/PPASPS en un grado similar, y solo el 26.2% del grupo asignado a olmesartán medoxomil y el 28.1% del asignado a atenolol recibieron la dosis más alta.

En el segundo estudio, 316 pacientes con PPADPS entre 95 y 114 mm Hg, fueron aleatorizados a recibir 10 mg/d de olmesartán medoxomil o 50 mg/d de losartán, con la duplicación de la dosis a las 4 semanas si era necesario. El olmesartán medoxomil produjo una respuesta mayor de la PA que el losartán y el 41.8% del grupo con olmesartán medoxomil versus el 63.2% del grupo losartán requirió la duplicación de la dosis.

En el tercer estudio, 291 pacientes con PPADPS entre 95 y 114 mm Hg, fueron aleatorizados a recibir 5 mg/d de olmesartán medoxomil o a 12.5 mg de captopril 2 veces por día. El olmesartán medoxomil produjo una reducción mayor en la PPADPS/PPASPS que el captopril.

En otro estudio, Stumpe y col.⁷ asignaron al azar 381 pacientes con PPADPS entre 100 y 120 mm Hg a recibir 20 mg/d de olmesartán medoxomil o 5 mg/d de felodipina. Ambas drogas rdujeron la PPADPS/PPASPS en la misma magnitud.

Chrysant y col.⁸ compararon los efectos sobre el descenso de la PA de 20 mg/d de olmesartán medoxomil con 5 mg/d de amlodipina en 440 pacientes con PPADPS entre 100 y 115 mm Hg. La PA se controló en las visitas al consultorio y con MAPA. Ambas drogas lograron un descenso similar de la PA, evaluada mediante los dos métodos aplicados. En un análisis secundario de los resultados del MAPA de este estudio,²⁷ se informó que un porcentaje mayor de pacientes tratados con 20 mg/d de olmesartán medoxomil alcanzó el objetivo de PA menor de 140/90 mm Hg (48%) en comparación con 5 mg/d de amlodipina (41.9%), y también que más pacientes con olmesartán alcanzaron la meta más agresiva de PA de menos de 130/85 mm Hg (30.4%) respecto de la amlodipina (14.0%) o aun un objetivo más agresivo de PA: menos de 130/80 mm Hg (18% vs. 7.0%) para olmesartán y amlodipina, respectivamente (figura 3). Oparil y col.¹⁰ estudiaron la efectividad antihipertensiva de olmesartán medoxomil contra otros miembros de su clase en 588 pacientes hipertensos. En ese estudio, las dosis iniciales de 20 mg/d de olmesartán medoxomil se compararon contra dosis iniciales de 50 mg/d de losartán, 80 mg/d de valsartán y 150 mg/d de irbesartán, tanto por control clínico como por MAPA. Los efectos sobre el descenso de la PA fueron mayores con olmesartán que con losartán y valsartán y similares a los del irbesartán. Sin embargo, el valor mínimo de la PPADPS en el consultorio fue significativamente más bajo en comparación con los otros BRA. En otro estudio similar, Brunner y col.¹³ estudiaron las propiedades antihipertensivas de olmesartán medoxomil contra el candesartán cilexetil mediante el control en consultorio y por MAPA en 645 pacientes con PPADPS entre 100 y 120 mm Hg. En ese estudio, 20 mg/d de olmesartán medoxomil redujeron la MSSB/MSDP clínica en 21.1/15.1 vs. 21.2/17.5 mm Hg para el candesartán cilexetil, pero los efectos sobre el descenso de la PA del olmesartán medoxomil medidos por MAPA fueron mayores que con 8 mg/d de candesartán cilexetil.

Figura 3. Representación del porcentaje de pacientes que alcanzan los objetivos de PA con monoterapia con olmesartán medoxomil y con amlodipina. OM = olmesartán medoxomil; AM = amlodipina. Adaptado de Chrysant SG y col.²⁷

Tratamiento combinado

Chrysant y col.⁹ estudiaron la eficacia antihipertensiva del olmesartán medoxomil solo y en combinación con hidroclorotiazida en un estudio con modelo factorial en 502 pacientes hipertensos con PPADPS ≥ 100 ≤ 115 mm Hg. En ese estudio se utilizaron 10, 20 o 40 mg/d de olmesartán medoxomil solo y en combinación con 12.5 y 25.0 mg/d de hidroclorotiazida (HCT). El olmesartán medoxomil en combinación con HCT produjo una reducción mayor en la PPADPS/PPASPS que la monoterapia con olmesartán medoxomil o con HCT. Además el porcentaje de respuesta al tratamiento fue mayor con la combinación de drogas que con las drogas individuales (tabla 4).

Tabla 4

En otro estudio, Selin y col.²⁸ agregaron 12.5 o 25.0 mg de HCT o de placebo en 535 pacientes hipertensos pretratados con 20 mg/d de olmesartán medoxomil con PA no controlada. La adición de 12.5 o 25 mg/d de HCT a los 20 mg/d de olmesartán medoxomil produjo una reducción mayor en la PA comparada con la adición de placebo al tratamiento (tabla 3).

Otra indicación para la utilización de BRA

Los BRA son una clase de drogas pleiotrópicas y se utilizan con efectividad para tratar otras enfermedades además de la hipertensión.²⁹ Aunque hasta el presente no existen grandes estudios clínicos sobre morbimortalidad con olmesartán medoxomil, se encuentran disponibles tales estudios para otros miembros de su clase. Se informó que los BRA revierten significativamente la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) comparados con los betabloqueantes en estudios clínicos pequeños y grandes,^30,31 reducen la morbilidad y la mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca^32-36 y con neuropatía diabética, mediante la disminución de la proteinuria y de la progresión a la insuficiencia renal terminal.^37-40

Ultimamente, los BRA se consideran agentes de importancia para la prevención del accidente cerebrovascular, de acuerdo con grandes estudios clínicos y experimentales.^31,41-46 En esos estudios el losartán, comparado con el atenolol, produjo una reducción del accidente cerebrovascular de 25%³¹ y 40%,⁴³ en la población total y en pacientes con hipertensión sistólica asilada (HSA), respectivamente. En otros estudios, el candesartán comparado con el tratamiento convencional produjo una reducción del 23.4%⁴⁴ y del 40%⁴⁵ del accidente cerebrovascular en la población del estudio y en los pacientes con HSA, respectivamente. En un estudio reciente⁴⁶ el eprosartán redujo la recurrencia de accidente cerebrovascular en un 25% comparado con nitrendipina para un control similar de la PA. Los resultados del estudio VALUE, donde el valsartán fue comparado con la amlodipina⁴⁷ inicialmente fueron decepcionantes debido al bajo control de la PA con valsartán. Sin embargo, a medida que el estudio progresaba y se reducían las diferencias en la PA entre los dos grupos de tratamiento, la incidencia de accidente cerebrovascular al final del estudio fue un 25% más baja en el grupo tratado con valsartán, aunque la PA fue 1.8/1.5 mm Hg más alta respecto del grupo tratado con amlodipina. A pesar de esto, la incidencia total de accidente cerebrovascular fue un 15% más alta en el grupo tratado con valsartán. Este estudio demuestra claramente el papel decisivo del control de la PA sostenido y desde el comienzo en la prevención del accidente cerebrovascular. Otros efectos beneficiosos de los BRA incluyen sus efectos a) antiaterogénico,^48,49 b) antioxidante,⁵⁰ c) antidiabético,⁵¹ d) antiagregante plaquetario⁵² y antifibrilación auricular.^53,54 Todas esas acciones de los BRA pueden contribuir a su efecto protector contra el accidente cerebrovascular, independientemente del control de la PA.

Perfil de seguridad del olmesartán medoxomil

El olmesartán medoxomil es una droga segura y bien tolerada, al igual que otros miembros de su clase. La incidencia de efectos adversos informados por los pacientes en varios estudios clínicos fue similar entre olmesartán medoxomil (51.5%) y placebo (47.2%). Los efectos adversos más frecuentemente informados provocados por la droga fueron dolor de cabeza, vértigo, síntomas similares a la gripe y bronquitis, los cuales no fueron diferentes en los pacientes tratados con placebo. También, el perfil metabólico del olmesartán medoxomil fue excelente y sin diferencias con el placebo.

Estudios futuros

Se están realizando varios estudios con BRA que al finalizar proporcionarán información clínica útil. El Ongoing Telmisartan Alone in combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) está evaluando los efectos de 80 mg/d de telmisartán, 10 mg/d de ramipril y su combinación en un estudio de grupos paralelos sobre morbilidad cardiovascular, mortalidad, accidente cerebrovascular y nuevo inicio de diabetes en 23 400 pacientes de alto riesgo.⁵⁵ Un estudio paralelo, el Telmisartan Randomized Assessment Study in ACEI intolerant patients with Cardiovascular Disease (TRANSCEND) está evaluando 80 mg/d de telmisartán versus placebo en la población del ONTARGET que no tolera los IECA.⁵⁵ Un estudio importante, que será complementario de los mencionados es el Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes (PROFESS), en el cual 15 500 pacientes con un accidente cerebrovascular previo se tratan con 80 mg/d de telmisartán o 20 mg de dipiridamol de liberación extendida más 75 mg/d de clopidogrel;⁵⁶ este estudió finalizará en 2007. Otro estudio muy importante es el Randomized Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention Study (ROADMAP), que evalúa los efectos antiproteinúrico y protector renal de 40 mg/d de olmesartán medoxomil en pacientes con diabetes tipo 2 sin proteinuria al ingreso al estudio.⁵⁷ Ese ensayo incluirá 4 400 pacientes y tendrá un seguimiento de 5 años. Se espera que los resultados del ONTARGET y del TRANSCEND sean comunicados en 2006, mientras que los del ROADMAP se conocerán en 2015.

Comentario

Actualmente está bien establecido que el sistema renina-angiotensina-aldosterona tiene una función importante en la homeostasis cardiovascular. Su hormona efectora, la Ang II, ejerce sus efectos hemodinámicos y de remodelación cardiovascular mediante la estimulación de los receptores AT1. Las drogas que interfieren con sus acciones mediante la inhibición de la producción (IECA) o mediante el bloqueo de su unión a los receptores AT1 (BRA) brindan la mayor protección contra los efectos perjudiciales de la Ang II. Algunos estudios pequeños, como también otros mayores de morbimortalidad, demostraron que los BRA producen beneficios más allá del control de la PA. El olmesartán medoxomil, un bloqueante de efecto prolongado de los receptores AT1, altamente selectivo, es efectivo en el tratamiento de la hipertensión, solo o en combinación con bajas dosis de diuréticos. La dosis más efectiva e importante clínicamente es de 20 a 40 mg una vez al día, solo o en combinación con 12.5 a 25 mg una vez al día de HCT. Aunque hasta la fecha no se publicaron estudios clínicos grandes con olmesartán medoxomil respecto de sus efectos protectores cardiovasculares y renales, algunos estudios clínicos de corta duración y experimentales demostraron sus propiedades antidiabéticas, antiproteinúricas y renoprotectoras.^58,59 Además, cuando finalice, el gran estudio clínico en curso (ROADMAP) proveerá información útil respecto de sus efectos renoprotectores y antiproteinúricos en pacientes con diabetes tipo 2.⁵⁷ Sin embargo, a pesar de los efectos cardioprotectores, renoprotectores y de prevención del accidente cerebrovascular de los BRA, más allá del control de la PA, se debería enfatizar aquí que la mayor protección es conferida mediante el control de la PA. De acuerdo con las normativas del JNC-7,⁶⁰ el control agresivo de la PA a menos de 140/90 mm Hg en pacientes con hipertensión no complicada, o a menos de 130/80 mm Hg en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 o enfermedad renal, es necesario para prevenir las complicaciones relacionadas a la PA. Debido a que la monoterapia sólo controla al 50% de los pacientes con hipertensión leve a moderada, frecuentemente es necesario un tratamiento con combinación de drogas para alcanzar los objetivos del control de la PA; en los pacientes con PA en consultorio en posición sentado de 160/100 mm Hg o más se debería iniciar con un tratamiento doble desde el comienzo. El tratamiento combinado más efectivo, de acuerdo con los estudios presentados en esta revisión, es un BRA o un IECA con bajas dosis de diuréticos. Si este tratamiento no es efectivo, se deberían agregar otros fármacos de diferentes clases con acción complementaria para alcanzar el objetivo de PA.

Bibliografía del artículo
1. Neutel JM. Clinical studies of CS-866, the newest angiotensin II receptor antagonist. Am J Cardiol 2001; 87(8A):37C-43C.
2. Chrysant SG, Chrysant GS. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil alone and in combination with hydrochlorothiazide. Expert Opin Pharmacother 2004; 5:657-667.
3. Puchler K, Laeis P, Stumpe KO. Blood pressure response, but not adverse event incidence correlates with dose of angiotensin II antagonist. J Hypertens 2001; 19 (suppl.1):S41-S48.
4. Neutel JM, Elliott WJ, Izzo JL, et al. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil, a new angiotensin II receptor antagonist, assessed by ambulatory blood pressure measurements. J Clin Hypertens 2002; 4:325-331.
5. Brunner HR, Nussberger J. Relevance of clinical pharmacological models for the evaluation of therapeutic dose range of an AT1 receptor antagonist. J Hypertens 2001; 19 (Suppl.1):S15-S20.
6. Ball KJ, Williams PA, Stumpe KO. Relative efficacy of an angiotensin II antagonist compared with other antihypertensive agents. Olmesartan medoxomil versus antihypertensives. J Hypertens 2001; 19 (Suppl.1):S49-S56.
7. Stumpe KO, Ludwig M. Antihypertensive efficacy of olmesartan compared with other antihypertensive drugs. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl 2): S24-S28.
8. Chrysant SG, Marbury TC, Robinson TD. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil compared with amlodipine for mild-to-moderate hypertension. J Hum Hypertens 2003; 17:425-432.
9. Chrysant SG, Weber MA, Wang AC, et al. Evaluation of antihypertensive therapy with the combination of olmesartan medoxomil and hydrochlorothiazide. Am J Hypertens 2004; 17:252-259.
10. Oparil S, Williams D, Chrysant, SG, et al. Comparative efficacy of olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hypertension. J Clin Hypertens 2001; 3:283-291.
11. Smith DH, Dubiel R, Jones M. Use 24-hour ambulatory blood pressure monitoring to assess antihypertensive efficacy: a comparison of olmesartan medoxomil, losartan potassium, valsartan and irbesartan. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5:41-50.
12. Stumpe KO. Olmesartan compared with other angiotensin II receptor antagonists: head-to-head trials. Clin Ther 2004; 26 (Suppl A) A33-37.
13. Brunner HR, Stumpe KO, Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension. Clin Drug Invest 2003; 23:419-430.
14. Koike H, Sada T, Mizuno M. In vitro and in vivo pharmacology of olmesartan medoxomil, an angiotensin II type AT1 receptor antagonist. J Hypertens 2001; 19 (Suppl. 1):S3-S14.
15. Schwocho LR, Masonson HN. Pharmacokinetics of CS-866, a new angiotensin II receptor blocker, in healthy subjects. J Clin Pharmacol 2001; 41:515-527.
16. Warner GT, Jarvis B. Olmesartan medoxomil. Drugs 2002; 62:1345-1353.
17. Mire DE, Silfani TN, Pugsley MK. A review of the structural and functional features of olmesartan medoxomil, an angiotensin receptor blocker. J Cardiovasc Pharmacol 2005; 46:585-593.
18. Von Bergman K, Laeis P Püchler K, et al. Olmesartan medoxomil: influence of age, renal and hepatic function on the pharmacokinetics of olmesartan medoxomil. J Hypertens 2001; 19 (Suppl. 1):S38-S40.
19. Laeis P, Püchler K, Kirch W. The pharmacokinetic and metabolic profile of olmesartan medoxomil limits the risk of clinically relevant drug interaction. J Hypertens 2001; 19 (Suppl. 1):S21-S32.
20. Mizuno M, Sada T, Ikeda W, et al. Pharmacology of CS-866, a novel nonpeptide angiotensin II receptor antagonist. Eur J Pharmacol 1995; 285:181-188.
21. Koike H. New pharmacologic aspects of CS-866, the newest angiotensin II receptor antagonist. Am J Cardiol 2001; 87:33-36.
22. Miyazaki M, Takai S. Antiatherosclerotic efficacy of olmesartan. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl. 2):S7-S12.
23. Takai S, Tin D, Sakaguchi M, et al. Chymase-dependent angiotensin II formation in human vascular tissue. Circulation 1999; 100:654-658.
24. Ihara M, Urata H, Kinsoshita A, et al. Increased chymase-dependent angiotensin II formation in human atherosclerotic aorta. Hypertension 1999; 33:1399-1405.
25. Hollenberg NK, Fisher ND, Price DA. Pathways for angiotensin II generation in intact human tissue: evidence from comparative pharmacological interruption of the renin system. Hypertension 1998; 32:387-392.
26. Chrysant SG. Vascular remodeling: the role of angiotensin converting enzyme inhibitors. Am Heart J 1998; 135:S21-S30.
27. Chrysant SG, Marbury TC, Silfani TN. Use of 24-hour ambulatory blood pressure monitoring to assess blood pressure control: a comparison of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate. Blood Press Monit 2006 (in press).
28. Sellin L, Stegbauer J, Laeis P, et al. Adding hydrochlorothiazide to olmesartan dose dependently improves 24-hour blood pressure and response rates in mild-to-moderate hypertension. J Hypertens 2005; 23:2083-2092.
29. Chrysant SG, Chrysant GS. The pleiotropic effects of angiotensin receptor blockers. J Clin Hypertens 2006 (in press).
30. Malmgvist K, Ohman KP, Lind L, et al. Long-term effects of irbesartan and atenolol on the renin-angiotensin-aldosterone system in human primary hypertension: the Swedish Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SYLVHIA). J Cardiovasc Pharmacol 2003; 42:719-726.
31. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) reduction hypertension study: a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359:995-1003.
32. Pitt B, Pool-Wilson PA, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: a randomized trial: the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000; 355:1582-1587.
33. Dicstein K, Kjekshus J, and the OPTIMAAL Steering Committee for the OPTIMAAL Study Group. Effects of losartan and captopril on mortality and morbidity in high risk patients after acute myocardial infarction: the OPTIMAAL randomized trial. Lancet 2002; 360:752-760.
34. Cohn JN, Tognoni G. Valsartan Heart Failure Trial investigators. A randomized trial of the angiotensin receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1667-1675.
35. Pfeffer MA, McMurray JT, Velasquez EJ, et al for the Valsartan Acute Myocardial Infarction Trial (VALIANT) investigators. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction or both. N Engl J Med 2003; 349:1893-1906.
36. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CD, et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-overall programme. Lancet 2003; 362:759-766.
37. Viberti G, Wheeldon NM, for the Micro-Albuminuria Reduction with VALsartan (MARVAL) Study Investigators. Micro-albuminuria reduction with valsartan in patients with type-2 diabetes mellitus. A blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106:672-678.
38. Parving HH, Lehert H, Brochner-Mortensen J, et al. The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type-2 diabetes. N Engl J Med 2001; 385:870-878.
39. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type-2 diabetes. N Engl J Med 2001; 345:851-860.
40. Brenner BM, Cooper ME, Dezeeuw D, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type-2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-869.
41. Chrysant, SG. Stroke prevention with losartan in the context of other antihypertensive drugs. Drugs Today 2004; 40:791-801.
42. Chrysant SG. Possible pathophysiologic mechanisms supporting the superior stroke protection of angiotensin receptor blockers compared to angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hum Hypertens 2005; 19:923-931.
43. Kjeldsen SE, Dahlof B, Devereux RB, et al. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension and left ventricular hypertrophy: A Losartan Intervention For Endpoint (LIFE) sub-study. JAMA 2002; 288:1491-1498.
44. Lithell H, Hansson L, Skoog I, et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): Principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens 2003; 21:875-886.
45. Papademetriou V, Farsang C, Elmfeldt D, et al. Stroke prevention with the angiotensin II type 1 receptor blocker candesartan in elderly patients with isolated systolic hypertension: The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). J Am Coll Cardiol 2004; 44:1175-1180.
46. Schrader J, Luders S, Kulschewski A, et al. Morbidity and mortality after stroke, eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention: principal results of a prospective randomized control study (MOSES). Stroke 2005; 36:1218-1226.
47. Julius S, Kjeldsen SE, Weber MA, et al. Outcomes in hypertensive patients at high risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363:2022-2031.
48. Morawietz H, Ruecksloss U, Duerschmidt N, et al. Angiotensin II induces LOX-1, the human endothelial receptor for oxidized low-density lipoprotein. Circulation 1999; 100:899-902.
49. Miyazaki M, Takai S. Antiatherosclerotic efficacy of olmesartan. J Hum Hypertens 2002; 16 (Suppl. 2):S7-S12.
50. Inukai T, Yoshida N, Wakabayashi S, et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers effectively and directly potentiate superoxide scavenging by polymorphonuclear-leukocytes from patients with type 2 diabetes mellitus. Am J Med Sci 2005; 329:222-227.
51. Kurtz TW, Pravenec M. Antidiabetic mechanisms and angiotensin II receptor antagonists: beyond the renin-angiotensin system. J Hypertens 2004; 22:2253-2261.
52. Guerra-Cuesta JL, Monton M, Rodriguezfeo JA, et al. Effect of losartan on human platelet activation. J Hypertens 1999; 17:447-452.
53. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45:1832-1839.
54. Wachtel K, Lehto M, Gerdts E, et al. Angiotensin II receptor blockade reduces new onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol. J Am Coll Cardiol 2005; 45:712-719.
55. Yusuf S. From the HOPE to the ONTARGET and the TRANSCEND studies: challenges in improving prognosis. Am J Cardiol 2002; 89:18A-25A.
56. Diener HC. Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes (PRoFESS): rationale and design. Cerebrovasc Dis 2000; 10:147-150.
57. Halimi S. Prévention primaire cardio-rénale chez le diabetique de type 2. Et ude ROADMAP. Press Med 2005; 34:1300-1302.
58. Fliser D, Wagner KK, Loos A, et al. Chronic angiotensin II receptor blockade reduces intrarenal vascular resistance in patients with type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1135-1140.
59. Mizuno M, Sada T, Kato M, Koike H. Renoprotective effects of blockade of angiotensin II AT1 receptors in an animal model of type 2 diabetes. Hypertens Res 2002; 25:271-278.
60. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. The JNC-7 report. JAMA 2003; 289:2560-2571.