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INMUNOTERAPIA, NUEVAS PERSPECTIVAS Y NUEVOS INTERROGANTES
(especial para SIIC © Derechos reservados)
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Autor:
Khusru Asadullah
Columnista Experto de SIIC

Institución:
Corporate Research Business Area Inflammation, Schering AG

Artículos publicados por Khusru Asadullah 
Coautores Robert Sabat*  Markus Friedrich*  Wolf-Dietrich Döcke**  Hans Dietrich Volk***  Wolfram Sterry**** 
Interdisciplinary Group of Molecular Immnunopathology, Dermatology / Medical Immunology*
Corporate Research Business Area Inflamation, Schering AG,**
Insititute of Medical Immunology, University Hospital Charité***
Departments of Dermatology and Allergology, University Hospital Charité****


Recepción del artículo: 29 de diciembre, 2005
Aprobación: 30 de diciembre, 2005
Conclusión breve
La IL-10 recombinante humana ha sido evaluada en muchos ensayos clínicos de fases I y II en patologías como artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, trasplante de órganos y hepatitis C. Los resultados clínicos han sido heterogéneos y sugieren que la IL-10 se adecua mejor a prolongar la remisión y prevenir la recurrencia de enfermedades inflamatorias que a tratar las exacerbaciones agudas.

Resumen

La interleuquina (IL) 10 es una citoquina importante que es producida por muchas poblaciones celulares. Numerosas investigaciones, incluidas los análisis de expresión, sugirieron la importancia fisiopatológica de la IL-10. Esta molécula está sobreexpresada en muchos tumores y se considera que promueve el crecimiento tumoral. Por el contrario, en algunos trastornos inflamatorios caracterizados por un patrón de citoquinas de tipo 1 como la psoriasis, se observó un déficit relativo de IL-10, el cual adquirió importancia fisiopatológica. En este sentido, la capacidad de la IL-10 de limitar y terminar las respuestas inflamatorias y regular la diferenciación y proliferación de una variedad de células inmunes la han vuelto una droga de interés. La IL-10 recombinante humana ha sido evaluada en muchos ensayos clínicos de fases I y II en artritis reumatoidea, enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis, trasplante de órganos y hepatitis C. Los resultados clínicos son heterogéneos y muestran que la IL-10 se adecua mejor a prolongar la remisión y prevenir la recurrencia de enfermedades inflamatorias que a tratar las exacerbaciones agudas. Se necesitan más estudios que determinen mejor el perfil de acciones y efectos colaterales de esta molécula, así como las indicaciones terapéuticas adecuadas.

Palabras clave
citoquina, interleuquina, inmunoterapia, inflamación, psoriasis

Clasificación en siicsalud
Artículos originales> Expertos del Mundo>
página www.siicsalud.com/des/expertos.php/77907

Especialidades
Principal: Inmunología
Relacionadas: BioquímicaDermatologíaFarmacologíaGastroenterologíaMedicina FarmacéuticaMedicina InternaTrasplantes

Enviar correspondencia a:
Khusru Asadullah, Corporate Research Business Area Inflammation, Schering AG, 13342, Berlín, Alemania


Patrocinio y reconocimiento
Los autores agradecen a Stefanie Schoepe por la revisión del manuscrito. Los autores analizaron este tema previamente en otras publicaciones.
INTERLEUKIN-10 THERAPY AS A NEW THERAPEUTIC APPROACH - UPDATE

Abstract
Interleukin (IL)-10 is an important cytokine produced by many cell populations. Numerous investigations, including expression analyses in patients suggested a major physiological and pathophysiological impact of IL-10. It is overexpressed in many tumors and considered to promote tumor development. In contrast, a relative IL-10 deficiency has been observed and is regarded to be of pathophysiological relevance in certain inflammatory disorders characterized by a type 1 cytokine pattern such as psoriasis. In particular IL-10s ability to limit and terminate inflammatory responses and to regulate the differentiation and proliferation of several immune cells made it to an interesting drug candidate. Recombinant human IL-10 has been tested in several clinical phase 1 and 2 trials, including rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, organ transplantation, and hepatitis C. The clinical results are heterogeneous, and indicate that IL-10 is rather suited to prolong the remission / to prevent the reoccurrence of inflammatory diseases than to treat exacerbated acute disease stages. Further investigations are needed to better determine the effect / side effect profile as well as it suitable target indications.


Key words
cytokine, interleukin, immunotherapy, inflammation, psoriasis


INMUNOTERAPIA, NUEVAS PERSPECTIVAS Y NUEVOS INTERROGANTES

(especial para SIIC © Derechos reservados)
Artículo completo
Características generales de la interleuquina 10

La interleuquina 10 (IL-10) fue descubierta en 19891 y se la denominó “factor de inhibición de la síntesis de citoquinas” (CSIF). La proteína IL-10 humana es un homodímero con un peso molecular de 37 kD. Cada monómero consta de 160 aminoácidos que pesan 18.5 kD. El gen de la IL-10 se localiza en el cromosoma 1 y codifica 5 exones (5.1 kB).2 Su promotor es muy polimórfico y posee dos microsatélites informativos, IL10.G y IL10.R.3,4

La mayor fuente de IL-10 in vivo parecen ser los macrófagos. Sin embargo, se informó que muchas poblaciones celulares sintetizan IL-10 (tabla 1). Los macrófagos son estimulados para producir IL-10 a través de varios factores como la endotoxina (vía receptor 4 tipo toll dependiente del factor nuclear kB [NF-κB]), factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa (a través del receptor p55 del TNF dependiente del NF-κB), catecolaminas y drogas que aumentan el AMPc (ambas a través de la proteína quinasa A dependiente de CREB-1/ATF-1).5-10


Tabla 1

La inflamación del sistema nervioso central o la activación indirecta del eje del estrés a través de la endotoxemia o bacteriemia promueve la liberación de catecolaminas que aumentan la síntesis de IL-10 en los macrófagos.9,11,12 Así, el sistema nervioso central y los macrófagos controlan la inflamación sistémica en donde las vías de señalización en las que intervienen AMPc/proteína quinasa A/REB-1/ATF-1 parecen desempeñar un papel fundamental en la inducción de IL-10. Por otra parte, la liberación sistémica del TNF-alfa también induce la IL-10 a través de una retroalimentación negativa que utiliza una vía dependiente del NF-κB.8,11 Otros datos sugieren que la vía de la quinasa activada por el mitógeno p38 también regula al promotor de la IL-10 mediante la activación del factor de transcripción sp1.13

Los efectos de la IL-10 están mediados por un complejo específico del receptor de la superficie celular (IL-10R) que está compuesto por dos cadenas diferentes, alfa14 y beta (CRFB4).15 Ambas son miembros de la familia de receptores de citoquinas de clase II. La interacción entre hIL-10R con la hIL-10 es muy compleja.14,16,18 Mientras IL-10R-alfa es fundamental para la unión del ligando, la cadena beta media la señalización.19 Solamente en las células que expresan tanto IL-10R-alfa como beta se observó un patrón de activación transcripcional STAT (transductor de señales y activador de la transcripción) para la señalización de IL-10.15,19 Se describieron polimorfismos dentro de la secuencia del gen ADNc del receptor IL-10 humano,20 pero su importancia fisiológica no está clara. La expresión de IL-10R es variable y solamente unas pocas copias se expresan en la superficie celular.21,22 Las endotoxinas y fármacos como los glucocortidoides, vitamina D3 y calcipotriol aumentan la expresión del IL-10R23-25 y la estimulación de las células T disminuye la expresión del gen para este receptor.26 La transducción de señales intracelulares del IL-10R y las bases moleculares de sus efectos son bastante complejas y han sido muy estudiadas. La unión de IL-10 a su receptor activa las tirosina quinasas Jak1 y Tyk2.27 Esta unión y la fosforilación de la tirosina activan los factores de transcripción STAT 1, 3 y 5 intracitoplasmáticos, lo que induce el traslado al núcleo y la activación de genes.28 La señalización del IL-10R resulta en la activación transcripcional de varios cientos de genes, algunos de los cuales son regulados en menos.29 La IL-10 bloquea el traslado nuclear del factor de transcripción NK-kB clásico30,31 y parece inhibir su actividad al impedir la translocación mediante la inhibición de la actividad de la quinasa IKK, la unión al ADN y la inducción selectiva de la translocación nuclear mediada por p50.32 Otros estudios27,33,34 demostraron que la IL-10 inhibe la transcripción de genes inducida por interferón (IFN). La IL-10 estimula moléculas de la familia del supresor de síntesis de citoquinas (SOCS), especialmente la 3, y desempeña un papel crítico como mediador de los efectos inhibitorios de la IL-10 en la activación de los macrófagos.27,33-36 También se vio que la IL-10 induce la hemooxigenasa-1 (HO-1).37 El bloqueo de la HO-1 atenúa la protección mediada por IL-10 contra el shock séptico inducido por endotoxinas en los ratones, lo que sugiere que HO-1 podría ser un efector posterior importante de la IL-10.37


Expresión de IL-10 en la enfermedad

Se observó la sobreexpresión de IL-10 en muchos procesos malignos como linfoma, melanoma y carcinoma.38 En diferentes linfomas, el aumento de la producción de IL-10 parece asociarse con un pronóstico negativo.39-42 La elevación plasmática de los niveles de esta molécula también se describió como un factor pronóstico desfavorable en relación con la respuesta al tratamiento, los períodos sin enfermedad y el tiempo de supervivencia global de pacientes con melanoma y tumores sólidos, especialmente cáncer pulmonar, gastrointestinal y renal. La sobreexpresión de IL-10 también se observa en enfermedades autoinmunes graves como lupus eritematoso, esclerosis sistémica y patologías ampollares. Esto se contrapone con el déficit relativo de la expresión de IL-10 observado en enfermedades inflamatorias crónicas caracterizadas por el predominio de un patrón de citoquinas de tipo 1, como la psoriasis, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, rechazo de trasplante de órganos y dermatitis por contacto alérgica. La sobreexpresión de IL-10 se considera el factor causal de la desviación inmune hacia una respuesta tipo 2, el sello distintivo de enfermedades como la dermatitis atópica y el asma alérgica. En relación con esto, se encontró que el ARNm de la IL-10 está muy sobreexpresado en la dermatitis atópica.43 Sorprendentemente, se comunicó un descenso relativo de la síntesis de IL-10 en los macrófagos alveolares y en el esputo de individuos asmáticos atópicos.44,45

Muchos estudios direon cuenta de la asociación existente entre la sobreexpresión de IL-10, la depresión inmune y la disminución de la resistencia a las infecciones.45-61 Incluso algunos virus codifican sus propios homólogos IL-10, como el Epstein-Barr,52 el herpes virus tipo 253 y citomegalovirus (CMV).54,55 Otros virus, como el sincitial respiratorio, han elaborado estrategias para inducir IL-10 celular en los macrófagos del huésped. Sorprendentemente, la IL-10 celular puede activar una variedad de virus al inducir promotores como el denominado temprano inmediato del CMV.56 De la misma manera, bacterias intracelulares específicas pueden replicarse en macrófagos e inducir IL-10 celular.57,58

Ya que la expresión inadecuada de IL-10 parece ser fisiopatológicamente crítica para muchas enfermedades y sus niveles tener un origen genético, se llevaron a cabo análisis en relación con estas observaciones. Se comunicó una asociación entre muchos haplotipos del promotor de IL-10 y la susceptibilidad o gravedad de las enfermedades.27 Sin embargo, se debe tener en cuenta la posibilidad de que la falta de regulación de la IL-10 observada en algunas patologías y la asociación entre el marcador del gen del locus de esta IL y la enfermedad estudiada son complementarias más que relacionadas. Estudios previos comunicaron que la predisposición genética al aumento de la expresión de IL-10 se asocia con una tasa de mortalidad aumentada en la enfermedad meningocócica.59 También se describió una asociación entre el polimorfismo IL-10 y la recurrencia de hepatitis C en los pacientes sometidos a trasplante hepático.60 Algunos grupos observaron una relación entre este polimorfismo y la gravedad –no la susceptibilidad– del asma.61 Varias comunicaciones sugieren que los factores genéticos del gen de la IL-10 pueden modificar la incidencia y pronóstico de los tumores.62,63 Algunos haplotipos promotores de los microsatélites IL-10.G protegen contra el progreso de la artritis reactiva64 y los polimorfismos de los microsatélites IL-10 también influyen la susceptibilidad a la artritis reumatoidea.65 También se informó una asociación significativa entre estos polimorfismos y el pronóstico de los pacientes sometidos a trasplante de órganos o injerto de médula ósea, aunque con resultados diferentes entre las distintas poblaciones.66-70 El aumento de la expresión de IL-10 en el lupus eritematoso sistémico71,72 parece tener un origen genético.73-76 La presencia del alelo IL10.G13 fue correlacionada positivamente con la psoriasis familiar, aunque esto no se vio confirmado por otros estudios.77,78


Estudios in vitro de los efectos de la IL-10

Las células inmunes como las presentadoras de antígenos y los linfocitos parecen ser los objetivos principales de la IL-10. Los efectos directos observados en estas poblaciones explican el impacto inmunológico fundamental de esta citoquina, incluida la regulación del equilibrio Th1/Th2. Las células Th1 son conocidas por ser esenciales para una inmunidad celular efectiva (lisis de las células T citotóxicas [CTL], inflamación mediada por células, anticuerpos anti-complemento/Fc-γR), especialmente contra los organismos intracelulares, mientras que el patrón de citoquinas Th2 es especialmente responsable de la producción efectiva de IgE, IgA e IgG unida a moléculas distintas del complemento/Fc-γR, particularmente para la neutralización de microorganismos y sus toxinas y la inmunidad de la mucosa.79 A través de la supresión de la síntesis de IL-12 en las células adyacentes, la IL-10 promueve la inducción de un patrón de citoquinas de tipo 2 al inhibir la síntesis de IFN-γ, particularmente de los linfocitos T. En consecuencia, la IL-10 estimula conjuntamente la proliferación y diferenciación de las células B, las cuales son importantes para una defensa apropiada contra los parásitos intestinales, la neutralización de toxinas bacterianas y la inmunidad de la mucosa local.79 Además, la IL-10 suprime la producción de citoquinas proinflamatorias y la capacidad de presentación de antígenos de los monocitos/macrófagos y células dendríticas79-82 y es considerada como un inhibidor significativo de la inmunidad celular.2 Los efectos más importantes de la IL-10 sobre las células inmunes se resumen en la tabla 2. La figura 1 describe los efectos de la IL-10 sobre el equilibrio Th1/Th2.


Tabla 2







Figura 1. Efecto de IL-10 sobre el equilibrio Th1/Th2. La desviación hacia un patrón de citoquinas del tipo 1 es un hallazgo frecuente en muchas enfermedades inmunes como la psoriasis, artritis reumatoidea, enfermedad intestinal inflamatoria, rechazo de trasplantes y esclerosis múltiple. La IL-10 revierte el patrón de citoquinas Th1 presente; promueve la presentación de un patrón de citoquinas del tipo 2, al inhibir la síntesis de IFN-γ de los linfocitos T, especialmente a través de la supresión de la síntesis de IL-12 en las células adyacentes. Además, inhibe la clase II del complejo mayor de histocompatibilidad y la expresión de moléculas coestimulantes.155




Efectos de la IL-10 en modelos animales

Los ratones deficientes en IL-10 desarrollaron una inflamación letal del intestino.83 La administración de IL-10 en los modelos animales de colitis resultó en la prevención de la inflamación intestinal pero solamente cuando los animales fueron medicados antes del inicio del cuadro patológico.84-86 En otros modelos inflamatorios animales, la IL-10 mostró ser efectiva en la encefalitis autoinmune experimental,87 pancreatitis,88 diabetes mellitus,89 endotoxemia experimental90 y artritis.91,92

Sin embargo, algunos de los datos son controvertidos. También se observaron diferentes resultados según el modo de administración de IL-10 (por ej.: vectores de genes terapéuticos).93-95 La acción de la IL-10 puede diferir según el microambiente local, el estadio de la enfermedad y la concentración de esta citoquina. La mayor parte de los datos experimentales sugieren que la aplicación de IL-10 podría resultar beneficiosa en algunas enfermedades inflamatorias autoinmunes restringidas a ciertos órganos. Con respecto a las enfermedades autoinmunes sistémicas, el cuadro es más complejo. El tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-IL-10 de ratones inmunodeficientes graves combinados (SCID) con células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con lupus eritematoso sistémico inhibe significativamente la síntesis de autoanticuerpos in vivo;74 por otra parte, el tratamiento de ratones NZB/W con anticuerpos monoclonales anti-IL-10 retrasó considerablemente el comienzo de la autoinmunidad.96

Los experimentos en animales sugieren un papel dual de la IL-10 en la infección. Por un lado, inhibe la respuesta inmune protectora frente a las infecciones.27 Se vio que los traumatismos, quemaduras y la cirugía mayor inducen una inmunodepresión que predispone a las complicaciones de las infecciones y se relacionan con la sobreexpresión de la IL-109,97,98 y que la prolongación de esta expresión aumenta el riesgo de dichas complicaciones.99 Por otra parte, la IL-10 también ejerce acciones de protección frente a las infecciones debido a que previene las respuestas inflamatorias no controladas que se desencadenan ante estos cuadros. Así, los ratones deficientes en IL-10 mostraron la prolongación de la respuesta inflamatoria frente al modelo de infección (prueba de provocación) aguda con Pseudomonas.100

La sobreexpresión de IL-10 previene en los ratones el shock séptico inducido por endotoxinas o bacterias y la falta de la citoquina aumenta la susceptibilidad a las toxinas asociadas a este cuadro.27 La IL-10 también es útil en la artritis experimental por estreptococos del grupo B101 y en las infecciones intestinales gastrointestinales por helmintos.102

Los experimentos animales realizados para analizar el papel de la IL-10 en la aparición de tumores mostraron resultados diversos. En relación con el modelo experimental empleado, la IL-10 podría favorecer o inhibir la existencia y progresión de los tumores (revisado en ref. 103). La IL-10 es capaz de promover el crecimiento tumoral tanto en forma directa –al actuar sobre las células tumorales– como indirectamente, al inhibir la respuesta inmune antitumoral. Por el contrario, en algunos modelos, la IL-10 disminuye como mímimo las tasas de crecimiento y metástasis al inhibir parcialmente la angiogénesis tumoral.


Administración de IL-10 a voluntarios sanos

En 1995 se llevó a cabo la primera administración de IL-10 humana recombinada (Ilodecakin/Tenovil, Schering-Plough Corp.) a voluntarios sanos.104 Entretanto, esta molécula fue evaluada en numerosos estudios para determinar su seguridad y características farmacocinéticas y farmacodinámicas.

Globalmente, los estudios clínicos de fase I o de múltiples dosis de IL-10 mostraron que la droga es bien tolerada y no presenta efectos colaterales significativos a dosis de hasta 25 μg/kg, si bien se observaron síntomas similares a la gripe, leves a moderados, en algunos voluntarios medicados con dosis de hasta 100 μg/kg.27 En algunas poblaciones de glóbulos blancos se mostraron cambios momentáneos dependientes de la dosis,105,106 como neutrofilia, linfocitopenia y monocitosis y una disminución retrasada en recuento de plaquetas.107

Luego de la administración intravenosa, los niveles plasmáticos de IL-10 disminuyen rápidamente, con una t1/2 de 2-3 horas. Los parámetros de exposición principales (concentración sérica máxima [Cmáx] y área bajo la curva [ABC]) se relacionan linealmente con la dosis y la droga tiende a permanecer en el compartimiento vascular. La IL-10 se elimina principalmente por los riñones.108 La administración subcutánea resultó en una absorción lenta desde los depósitos de IL-10 formados en el sitio de inyección y se obtuvo una Cmáx a las 2-6.5 horas posteriores y una t1/2 terminal promedio de 2.7-4.5 horas. Los parámetros de exposición principales se relacionaron linealmente con la dosis.109 La administración de IL-10 no alteró significativamente el metabolismo de drogas mediado por el citocromo P450 (CYP).110

También se evaluaron los efectos farmacodinámicos en voluntarios sanos. La administración de IL-10 inhibió ex vivo la producción de IL-6, IL-1 y TNF inducidas por lipopolisacáridos (LPS) en pruebas de sangre entera y disminuyó las respuestas proliferativas y síntesis de IFN-gamma tras el estímulo con fitohemaglutinina (PHA) de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Las dosis requeridas para obtener el 50% de la inhibición máxima de la síntesis de TNF indicaron que la IL-10 inhibió la producción de mediadores proinflamatorios in vivo en concentraciones similares a las utilizadas en los experimentos in vitro.109 La administración intravenosa de 25 μg/kg de IL-10 inhibió los aumentos de temperatura y la liberación de TNF, IL-6, IL-8 e IL-1RA inducidos por LPS en voluntarios sanos, cuando se aplicó 2 minutos antes –pero no 1 hora después– de la endotoxina.111


Tratamiento con IL-10

La IL-10 ha sido evaluada en muchos estudios de fase II en enfermedades inflamatorias e infecciosas. La primera indicación clínica fue en pacientes sometidos a trasplante de órganos que recibieron un tratamiento anti-células T como terapia de inducción. El anticuerpo anti-T OKT3 es un poderoso agente inmunosupresor aunque estimula significativamente la liberación de citoquinas al activar casi todas las células T en la fase inicial del tratamiento. El tratamiento previo con IL-10 disminuye la liberación de TNF inducida por OKT3 pero las dosis elevadas de la primera podrían sensibilizar tempranamente a este anticuerpo y observarse reacciones adversas reversibles en relación con la aceptación del injerto.112,27 Por otra parte, la IL-10 no puede alterar la síntesis de citoquinas proinflamatorias asociada con la reacción de Jarisch-Herxheimer, la respuesta inflamatoria sistémica aguda que sigue al tratamiento antibiótico de la infección por Borrelia recurrentis.113

La terapia con IL-10 también ha sido estudiada en la enfermedad de Crohn (EC), patología intestinal inflamatoria frecuente. Los datos provenientes del primer estudio con IL-10 en la enfermedad de Crohn refractaria a los corticoides fueron bastante esperanzadores. Los ensayos multicéntricos que siguieron y evaluaron dosis múltiples de este fármaco en pacientes con EC refractaria leve a moderada y otros sometidos a resecciones ileales o ileocolónicas curativas para prevenir la aparición posquirúrgica endoscópica de la EC tras la administración sistémica115-117 mostraron resultados decepcionantes. Los datos indican que el tratamiento con IL-10 es seguro y bien tolerado pero que no resulta en tasas de remisión significativamente más elevadas o una mejoría clínica superior a la obtenida con placebo. Resultados similares se encontraron cuando se analizó la prevención de la recurrencia posquirúrgica de la enfermedad de Crohn. A las 12 semanas posteriores de la resección curativa ileal o ileocolónica y anastomosis primaria, la incidencia de recurrencia endoscópica grave fue similar en los grupos tratados con IL-10 o con placebo.117

El tratamiento con IL-10 también fue evaluado en la artritis reumatoidea (AR).27 Se observó que la terapia fue bastante segura pero levemente eficaz cuando se administró durante 28 días. La asociación de IL-10 y metotrexato mostró también ser poco eficaz en un estudio multicéntrico con escalamiento de dosis controlado con placebo en pacientes con AR. En conjunto, los datos clínicos de pacientes con RA han sido bastante desalentadores y mostraron solamente una actividad mínima de la droga.119

Los efectos terapéuticos de la IL-10 han sido estudiados en la psoriasis y mostraron ser más prometedores.125 La tabla 3 resume estos resultados. Los efectos de la administración de IL-10 en el largo plazo relacionados con la duración de la remisión de la psoriasis fueron estudiados recientemente125 en pacientes con placas crónicas en vías de curación. Casi todos los pacientes que recibieron placebo (90%) tuvieron recaídas durante el período de observación (4 meses), mientras que solamente se produjeron en el 28% de los tratados con IL-10. El promedio del intervalo libre de recaídas fue significativamente prolongado –101 días– en este grupo en relación con los 66 días observados en los que recibieron placebo, lo que sugiere la eficacia de la IL-10 para aumentar este intervalo en los pacientes con psoriasis.


Tabla 3

Debido a que la IL-10 inhibe significativamente mediadores inflamatorios como el TNF, el que a su vez es conocido por promover la replicación del HIV, se estudiaron los efectos de IL-10 sobre la carga viral y recuento de células CD4 en pacientes infectados con este virus que no respondieron completamente al tratamiento antiviral. No obstante, la terapia con IL-10 durante 10 semanas no mostró beneficios virológicos o inmunes.126 En modelos experimentales de cirrosis hepática, la IL-10 mostró propiedades antifibróticas,127 por lo que se la estudió en la hepatitis C crónica. Aunque no mostró actividad antiviral aparente, normalizó los niveles plasmáticos de la alanina aminotransferasa (ALT), mejoró la histología hepática y redujo la fibrosis en un porcentaje importante de pacientes (63% a 86%128-130).


Conclusión

La IL-10 es una citoquina inmunorreguladora pluripotencial. Sus mecanismos de acción moleculares no están completamente aclarados y deben evaluarse mejor, ya que su estudio puede llevar a la identificación de nuevos blancos farmacológicos. Si bien la sobreexpresión de IL-10 posee relevancia fisiopatológica en algunas enfermedades (tumores, SLE), en otras, sus niveles disminuyen (enfermedad inflamatoria intestinal, psoriasis). La neutralización podría constituir un enfoque prometedor para el tratamiento de las enfermedades del primer grupo (actualmente en investigación),131 y se ha postulado que la administración de IL-10 podría resultar beneficiosa en el segundo grupo. Sin embargo, muchos estudios clínicos mostraron resultados desalentadores, si bien alguna efectividad de la aplicación de IL-10 se observó en patologías inmunes exacerbadas, especialmente la psoriasis. No obstante, parece que la potencia de la IL-10 es menor que la de otros enfoques terapéuticos, como la utilización de moléculas anti TNF-alfa.

En un único estudio se encontraron respuestas clínicas significativas en relación con la prevención de la recaída de la psorioasis, las cuales aún se deben analizar. Además, debe determinarse por qué algunos individuos presentan respuestas favorables y otros no, de manera tal que se pueda establecer una estratificación de pacientes más adecuada.
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