EVALUACION DE NUEVOS AGENTES PARA EL CANCER DE PANCREAS

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Introducción
El carcinoma de páncreas exocrino es la quinta causa más frecuente de cáncer y la cuarta causa de muerte por cáncer en el Reino Unido.¹ Los métodos terapéuticos convencionales, como cirugía, radioterapia y quimioterapia, ofrecen una expectativa de curación limitada con una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 1% y con una mediana de supervivencia de pocos meses en pacientes con enfermedad metastásica.² De esta manera, el desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento sistémico efectivas es una necesidad crítica para detener la progresión de la enfermedad.El cáncer de páncreas responde muy poco a casi todos los regímenes quimioterapéuticos que utilizan un agente único. Antes de la introducción de la gemcitabina, las mejores tasas de respuesta se habían observado con 5-fluoruracilo (5-FU) (21% a 26%),^3,4 ifosfamida (26%),⁵ epirrubicina (22%)⁶ y cisplatino (21%).⁷ Los resultados de los regímenes quimioterapéuticos combinados han sido decepcionantes, con respuestas objetivas de tan solo el 10% cuando se utilizó una combinación de 5-FU con BCNU,⁸ 10% con 5-FU y mitomicina C,⁹ 14% con FAM (5-FU, doxorrubicina y mitomicina C) o SMF (5-FU, estreptozotocina y mitomicina C) y del 17% con una combinación de una infusión continua de 5-FU, epirrubicina y cisplatino.¹¹ Además, muchos de estos estudios fueron realizados antes de la introducción de métodos sólidos que permitieran evaluar las respuestas objetivas, tales como los criterios RECIST, y es posible que dichos estudios puedan haber resultado en mejores tasas de respuesta, obtenidas por lo general en ensayos no aleatorizados con pacientes seleccionados. Es más, antes de la introducción de la gemcitabina, el agente más estudiado era el 5-FU, considerado el fármaco de elección, aunque no se demostraron efectos importantes sobre los síntomas relacionados con la enfermedad ni sobre la supervivencia.¹² Sin embargo, dos estudios pequeños de la misma época que los anteriores habían demostrado una mejoría global de la supervivencia con la quimioterapia combinada en comparación con la falta de tratamiento, lo que estimuló a los investigadores a continuar estudiando nuevas estrategias terapéuticas.^3,14
Criterios de valoración en el cáncer de páncreas
Los pasos tradicionales del desarrollo de las nuevas terapias oncológicas incluyen las tres fases de los estudios clínicos. En los estudios de fase I se determinan la dosis óptima y la posología del nuevo fármaco, sobre la base de pruebas de toxicidad, seguridad y análisis farmacocinéticos. Los objetivos de los estudios de fase II son establecer el nivel de eficacia de la droga en cuestión y compararla con las terapias de referencia analizadas en los ensayos de fase III.¹⁵ El criterio clásico de valoración de eficacia es la reducción objetiva del tamaño del tumor utilizando técnicas radiológicas basadas en imágenes anatómicas y no funcionales. Sin embargo, las valoraciones reproducibles y fiables del cáncer pancreático son generalmente difíciles de llevar a cabo en ausencia de metástasis a distancia. Los pacientes con metástasis mensurables –por ej. hepáticas– por lo general presentan mal estado general y pronóstico ominoso, de tal manera que quizá no sea ésta la población adecuada de pacientes sobre los cuales se pueda determinar la eficacia de un nuevo agente farmacológico. Es más, las bases estadísticas de muchos de los diseños de los ensayos clínicos de fase II se preparan en función de la detección de un umbral para la tasa de respuesta, generalmente del 20%, por encima del cual se garantice su continuación en los ensayos clínicos de fase III. Sin embargo, desde que comenzaron a utilizarse criterios de valoración de respuesta más resistentes y técnicas radiológicas más apropiadas, muy raramente se han observado tasas de respuesta objetiva del 20% con un único agente quimioterapéutico durante el tratamiento del cáncer pancreático avanzado, por lo que los fármacos que quizás exhiban un efecto paliativo en esta enfermedad pueden ser abandonados durante la fase II debido a que se consideran “inactivos” a través de los criterios de valoración clásicos.
El concepto del efecto paliativo inducido por la quimioterapia sobre la sintomatología relacionada con la enfermedad fue introducido cuando varios regímenes con 5-FU fueron estudiados en los cánceres gástrico y pancreático y se cuantificaron las mejorías en el estado general, aumento de peso o los síntomas asociados con el tumor.¹⁶ Posteriormente se desarrolló la mejoría de la respuesta clínica como un método para evaluar el efecto paliativo de la quimioterapia, la cual fue definida como la valoración conjunta del dolor, estado general y aumento de peso,¹⁷ y un paciente que responde clínicamente es aquel que mejora sustancialmente estos parámetros. Utilizando estos criterios se demostró la efectividad de la gemcitabina en el cáncer de páncreas avanzado.¹⁷
Gemcitabina: el agente de elección en la enfermedad avanzada
La gemcitabina (difluorodesoxicitidina, dFdC) es un análogo de nucleósido con un amplio espectro de actividad antitumoral, según lo observado en modelos preclínicos de tumores sólidos.^18,19 La gemcitabina requiere la fosforilación intracelular, lo que resulta en la acumulación de trifosfato de difluorodesoxicitidina (dFdCTP).²⁰ El dFdCTP compite con el trifosfato de desoxicitidina (dCTP) por la incorporación al ADN, lo que a su vez inhibe la síntesis de éste.^20,21 La gemcitabina también disminuye el conjunto de trifosfato de desoxinucleósidos, aparentemente por inhibir la reductasa ribonucleótida.²² El estudio inicial de fase II de la gemcitabina mostró que en un número de pacientes, incluidos algunos en los que no se había cuantificado una reducción sustancial del tumor, presentaron estabilización o mejoría de su estado general así como disminución del dolor y del consumo diario de analgésicos.²³ El efecto de la gemcitabina sobre los síntomas relacionados con la enfermedad fue posteriormente evaluado de manera formal en un estudio de fase II llevado a cabo en 74 pacientes, de los cuales 63 completaron un período de estabilización del dolor y fueron tratados posteriormente con gemcitabina.¹⁷ La respuesta de mejoría clínica, definida como disminución ≥ 50% de la intensidad del dolor, disminución ≥ 50% del consumo diario de analgésicos y mejoría ≥ 20% en el índice de Karnofsky, sostenida al menos durante 4 semanas consecutivas, fue observada en 27% de los pacientes, con una mediana de duración de la respuesta de mejoría clínica de 14 semanas.¹⁷ La importancia de esta respuesta del 27% en un estudio no aleatorizado de fase II es poco clara. Sin embargo, estas observaciones permitieron el diseño racional de un ensayo de fase III para determinar el papel de la gemcitabina en el tratamiento paliativo de la enfermedad avanzada.²⁴
En ese estudio aleatorizado de fase III,²⁴ 126 pacientes con síntomas de cáncer de páncreas avanzado completaron un período de inclusión para caracterizar y estabilizar el dolor y fueron asignados para recibir gemcitabina o 5-fluoruracilo en un bolo intravenoso semanal de 600 mg/m².
La medida de eficacia primaria, la respuesta de mejoría clínica, fue superior en los pacientes tratados con gemcitabina (23.8%) comparados con los pacientes tratados con 5-FU (4.8%, p = 0.0022).
Aunque la tasa de respuesta objetiva con gemcitabina fue de tan sólo 5.4%, este modesto valor fue suficiente para resultar en una mediana de supervivencia significativamente superior (5.64 vs. 4.41 meses; p = 0.0025), así como una supervivencia a 1 año del 18% en el grupo tratado con gemcitabina comparado con el 2% de los medicados con 5-FU. Sobre la base de este estudio decisivo, la gemcitabina es actualmente considerada el patrón de referencia para el cáncer pancreático avanzado, a pesar del hecho de que la dosis y la forma de administración del 5-FU utilizadas en dicho estudio no hayan sido las más adecuadas. De esta manera, todos los estudios de fase III que se realicen de ahora en más deben utilizar la gemcitabina como el grupo de tratamiento a comparar, y el criterio de valoración principal debe ser la mejoría en lo que queda de una mediana global de supervivencia peligrosa.Estudios de combinación con gemcitabina
En un intento por lograr estrategias terapéuticas que mejoren la supervivencia general en el cáncer de páncreas avanzado, se han evaluado muchos nuevos agentes, únicos o en combinación con la gemcitabina. Se vio actividad de agente único con capecitabina, una fluoropirimidina oral, con una tasa de respuesta objetiva del 7%;²⁵ con el anticuerpo para el receptor del factor de crecimiento antiepidérmico IMC-C225²⁶ y con el virus oncolítico ONYX-015²⁷ (respuesta objetiva = 10%), este último en combinación con gemcitabina. También se llevaron a cabo numerosos estudios de fase II con regímenes quimioterapéuticos combinados con dicha droga, de los cuales el más frecuentemente evaluado ha sido la asociación de gemcitabina con una fluoropirimidina, obteniéndose así tasas de respuesta de 12% a 29% con la asociación de 5-FU;^28-30 21% a 26% con 5-FU y leucovorina;^31-33 19% con capecitabina;^34,35 22% a 33% con UFT,^36,37 y del 17% con UFT y leucovorina.³⁸ Las tasas de respuesta de estas asociaciones son variables, aunque prometedoras. Sin embargo, la mediana de supervivencia general de estos pacientes es de 5 a 11 meses. En un ensayo aleatorizado de fase III de gemcitabina asociada con 5-FU comparada con gemcitabina sola en pacientes con cáncer de páncreas inoperable, demostrado mediante biopsia (n = 327), las respuestas objetivas fueron poco frecuentes en ambas ramas del tratamiento.³⁹ Aunque hubo mejoría de la supervivencia libre de progresión con el tratamiento combinado (3.4 vs. 2.2 meses; p = 0.09), no hubo mejoría en el criterio de valoración principal de la mediana de supervivencia general (6.7 meses para gemcitabina más 5-FU; 5.4 meses para gemcitabina sola; p = 0.09) y es improbable que los estudios ulteriores de esta asociación mejoren la modesta supervivencia de estos pacientes.³⁹
También se han obtenido respuestas objetivas con otros regímenes quimioterapéuticos combinados con gemcitabina, como la asociación con oxaliplatino (11% a 34%),40-42 irinotecan (24%),^43,44 taxotere (12% a 27%),^45-47 cisplatino (9% a 26%),^48,49 epirrubicina (20% a 25%),^50,51 y se observaron tasas de respuesta similares cuando se asoció gemcitabina con raltitrexed (12%),⁵² tamoxifeno (11%)⁵³ o flutamida (15%).⁵⁴
Además, varios grupos de investigación informaron tasas de respuesta en estudios de fase II con regímenes que combinaron 3 o 4 drogas como G-FLIP (24% a 27%),^55,56 gemcitabina con cisplatino y 5-FU (19% a 26%)^57,58 y MCF (46%).⁵⁹ Sin embargo, la tasa de supervivencia de los pacientes incluidos en estos ensayos continuó siendo baja. Por otra parte, en una comparación aleatorizada de fase III (n = 107), la asociación de gemcitabina y cisplatino mostró tasas de respuesta objetiva superiores a la gemcitabina sola (26% vs. 9%; p = 0.02), así como una mejor mediana del tiempo de progresión (20 semanas vs. 8 semanas; p = 0.048), pero sin mostrar ninguna mejoría clínica ni sobre la supervivencia global.⁶⁰ En la actualidad se están llevando a cabo otros ensayos de fase III de regímenes combinados con gemcitabina.
Sin embargo, a pesar de las prometedoras tasas de respuesta observadas en los pacientes seleccionados en los estudios de fase II, ningún estudio de fase III demostró hasta el momento ventajas en relación con la supervivencia en comparación con gemcitabina asociada con otros fármacos. En dichas tasas de respuesta, cualquier superioridad observada que no mejore el beneficio clínico ni el índice de supervivencia global es de por sí cuestionable, dada la toxicidad adicional de estos fármacos dentro del contexto de una población de pacientes con tan mal pronóstico.
Si bien con tasas de dosis fijas de gemcitabina se observaron tasas de supervivencia prometedoras, comparadas con la infusión estándar de 30 minutos (8 meses vs. 5 meses, p = 0.013) y un incremento del doble de la concentración intracelular de trifosfato de gemcitabina en pacientes a los que se les había administrado dichas dosis fijas,⁶¹ es probable que profundizar nuestros conocimientos de la biología del cáncer de páncreas, nos permitirá diseñar terapias que mejoren la supervivencia en esta enfermedad.
Explorando la biología del cáncer pancreático
El carcinoma pancreático ductal resulta de la acumulación de mutaciones adquiridas. Se ha desarrollado un modelo de progresión que describe la carcinogénsis pancreática ductal: el epitelio pancreático ductal progresa desde estadios normales hasta distintos grados aumentados de neoplasia intraepitalial y cáncer invasivo.⁶²
Las mutaciones activas de los genes ras son las aberraciones genéticas más conocidas en humanos⁶³ y más del 85% de los cánceres ductales pancreáticos presentan una mutación activa puntual en el gen k-ras en estadios muy precoces de la aparición de la enfermedad.⁶⁴ También se inactivan varios genes supresores de tumores como el p16 (95% de los casos),^65,66 el p53, el MADH4,⁶⁷ y otras alteraciones genéticas menos frecuentes que continúan describiéndose en la actualidad.^68,69
Los mecanismos moleculares que vinculan los cambios genéticos con la naturaleza agresiva de la enfermedad todavía se desconocen. Muchos estudios muestran que los cánceres ductales pancreáticos expresan en más muchos factores de crecimiento y sus receptores, como la familia del factor de crecimiento epidérmico,⁷³ el factor de crecimiento endotelial vascular,^71,72 el factor de crecimiento fibroblástico⁷³ y muchas otras citoquinas como el factor de crecimiento transformador β,⁷⁴ el factor de necrosis tumoral alfa (FNTα)⁷⁵ y las interleuquinas IL-1,⁷⁶ IL-6⁷⁷ e IL-8.⁷⁸ La expresión de los factores promotores del crecimiento y la alteración de factores inhibidores del crecimiento pueden inducir angiogénesis, autosuficiencia de señales de crecimiento, elusión de la apoptosis y diseminación metastásica de las células tumorales.
Actualmente es factible la intervención terapéutica con agentes específicos dirigidos hacia estas alteraciones moleculares. Una de las primeras estrategias fue inhibir las vías activadas por el gen ras en el efector hacia el extremo 3’ del gen que media la proliferación, la adhesión y la apoptosis celulares. Se requiere la farnesilación de las proteínas ras para su asociación con las membranas, la cual, a su vez, es crítica para las funciones biológicas de la célula.⁷⁹ La supresión de este paso, por inhibición de la farnesiltransferasa,⁸⁰ puede ser suficiente para anular la señalización celular y transformar la función de los genes ras activados constitutivamente en células tumorales. Sin embargo, no se observaron mejorías en la mediana libre de progresión o en la supervivencia global a los 6 meses o a 1 año cuando se utilizó la asociación de gemcitabina y el inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI) tipifarnib (zarnestra) en un ensayo clínico de fase III (n = 688).⁸¹ Pero es posible que los blancos determinantes de los FTI no sean proteínas ras y quizás incluyan otros polipéptidos además de las ras.^82-84 Se identificadron más de 100 proteínas que tienen una secuencia “CAAX” que pueden ser potencialmente farnesiladas.⁸⁴ En la actualidad se han identificado al menos 3 proteínas cuya inhibición puede estar implicada en las acciones citotóxicas de los FTI y esto incluye al rhoB,⁸⁵ las proteínas centroméricas CENP-E y CENP-F⁸⁶ y las proteínas asociadas con la fosfoinosítido 3-OH quinasa de la vía AKT.⁸⁷ Por lo tanto, los blancos moleculares de los FTI, aunque poco claros, quizás incluyan algunas o todas las isoformas de las proteínas ras. Queda aún mucho por descubrir en cuanto a la farmacología molecular de los supuestos nuevos agentes para que éstos puedan ser evaluados adecuadamente en la práctica clínica.
Otro grupo de drogas con aplicación terapéutica potencial son los inhibidores de la metaloproteinasa de matriz (MMPI), los cuales fueron diseñados para inhibir las enzimas degradantes fundamentales para la invasión de la célula cancerosa pancreática y quizá para la angiogénesis tumoral. Sin embargo, los resultados de los estudios preliminares han sido desalentadores,^88-90 sin que se encontraran pruebas que avalen la asociación de marimastat con gemcitabina en comparación con gemcitabina y placebo,⁸⁴ además de una supervivencia inferior observada con BAY12-9566 solo en comparación con la gemcitabina sola.⁹⁰ Nuevamente, ha habido cierto grado de preocupación en cuanto a que el mecanismo de acción del marimastat no haya estado a la altura del diseño del ensayo clinico,⁹¹ ya que casi el 65% de los pacientes tenían enfermedad metastásica⁵⁹ y, en algunos de ellos, los procesos metastásicos se habían desencadenado completamente.
En conclusión, la gemcitabina se mantiene como el patrón de referencia para el tratamiento de los pacientes con cáncer de páncreas (exocrino) avanzado. Los nuevos agentes citotóxicos u otras asociaciones con gemcitabina pueden aportar modestos resultados sobre el control del tumor y posiblemente sobre la supervivencia general. La profundización de nuestros conocimientos sobre la biología de esta enfermedad con el fin de diseñar nuevas estrategias terapéuticas constituye un enfoque prometedor, pero se requieren ensayos clínicos cuidadosamente diseñados para evaluar adecuadamente estos nuevos agentes.
El autor no manifiesta conflictos.

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