LESIONES SILENTES DE SUSTANCIA BLANCA CEREBRAL EN INDIVIDUOS DE MEDIANA EDAD AFECTADOS POR HIPERTENSION ARTERIAL ESENCIAL

Artículo completo
Introducción
La etiopatogenia y el significado clínico de las lesiones cerebrales de la sustancia blanca (LSB) no están todavía completamente aclarados. La hipótesis más probable en la patogenia de estas lesiones es la mediada por un mecanismo vascular.¹ Así, en la mayoría de los estudios, la edad y la hipertensión arterial (HTA) son los factores que más se relacionan con la presencia de LSB.² La elevación de la presión arterial (PA) es capaz de inducir cambios funcionales y estructurales en las arteriolas terminales que irrigan la sustancia blanca cerebral, con la consecuente producción de isquemia. Sin embargo, algunos estudios pusieron de minifiesto que los factores vasculares explican sólo una parte de la incidencia y variabilidad de las LSB, sugiriendo así la existencia de otros factores, probablemente genéticos, relacionados con el desarrollo de LSB. De esta manera, Carmelli y col.³ mostraron en un estudio realizado en gemelos de sexo masculino (74 monocigotos y 71 dicigotos) que la susceptibilidad de presentar LSB estaba, en gran parte, determinada genéticamente (concordancia del 61% en gemelos monocigotos y 38% en dicigotos). La importancia de la presencia de estas lesiones es que aumenta el riesgo para el desarrollo posterior de ictus⁴ y también que cuanto mayor es la extensión de la LSB el deterioro de la función cognitiva es más probable.^5-7
La relación entre las LSB y los diferentes parámetros clínicos y biológicos asociados a la HTA no está suficientemente definida. En la población hipertensa, la presencia de LSB se asocia con la gravedad de las cifras de PA y la ausencia de control de la PA en hipertensos tratados, puesto en evidencia tanto en estudios transversales^2,5,6,8 como longitudinales,^9-11 así como la redución nocturna de la PA.^12,13 Sin embargo, la mayoría de estudios realizados hasta la fecha se efectuaron en población anciana^5,6,10,11 o en un amplio rango de edades o se incluyeron pacientes hipertensos con tratamiento antihipertensivo,^6,12,13 factores todos ellos que podrían actuar como factores de confusión.
El presente trabajo pretende resumir y contextualizar algunos de los principales hallazgos provenientes de un estudio de evaluación de los factores relacionados con la presencia de LSB en una cohorte de pacientes de mediana edad con HTA esencial que no habían recibido tratamiento previo. Resultados parciales de alguna de dichas asociaciones se publicaron previamente en forma de originales.^14-17
Pacientes y métodos
Selección de pacientes
Se estudiaron 71 pacientes de ambos sexos (43 hombres, 28 mujeres) afectados por HTA esencial, grados I o II, nunca tratada y de edades comprendidas entre 50 y 60 años. Los pacientes fueron seleccionados de forma consecutiva de la Unidad de Hipertensión del Hospital Clínic de Barcelona en su primera visita, a la que habían sido remitidos para diagnóstico y tratamiento de HTA, si cumplían con los criterios de inclusión. Todos los pacientes tenían PA sistólica (PAS) ≥ 140 mm Hg, PA diastólica (PAD) ≥ 90 mm Hg o ambas, en al menos tres mediciones diferentes separadas una semana. El diagnóstico de HTA esencial se consideró si no se detectaba ninguna causa secundaria de elevación de la PA después de exploración clínica, analítica y radiológica completa. Los criterios de exclusión comprendían: diabetes mellitus tipo 2 (glucosa plasmática basal > 110 mg/dl), estenosis carotídea > 50% determinada por eco Doppler, ingesta enólica > 30 g/día, evidencia clínica de enfermedad cerebrovascular o coronaria, insuficiencia cardíaca, fibrilación auricular, papiledema e insuficiencia renal (cretinina plasmática > 1.3 mg/dl).
El estudio fue aprobado por el Comité Etico del Hospital y todos los pacientes dieron su consentimiento por escrito.
Resonancia magnética cerebral y clasificación de LSB
Las resonancias magnéticas (RM) cerebrales se realizaron con el aparato 1.5 Tesla Siemens Magneton SP (Siemens AG, Erlangen, Alemania). En cada paciente se realizaron los siguientes cortes: plano axial T1 (técnica spin-eco: tiempo de repetición [TR] 608 ms, tiempo eco [TE] 14 ms), T2 (TR 2 500 ms, TE 90 ms) y densidad protón (TR 2 500 ms, TE 15 ms). Asimismo se realizaron imágenes en el plano sagital con frecuencias cortas (técnica spin-eco TR/TE 608/14 ms) y en el plano coronal (técnica spin-eco rápida TR/TE 4 600/90 ms). El grosor de los cortes radiológicos fue de 5 mm. Los datos fueron analizados por dos investigadores que desconocían los datos clínicos de los pacientes. El diagnóstico de LSB se realizó por consenso. El protocolo utilizado para la valoración y clasificación de LSB fue el mismo que el del estudio de Rotterdam.⁶ La presencia de infartos lacunares silentes no se consideró en el estudio por resultar marginal en esta cohorte de pacientes de mediana edad. Los pacientes fueron clasificados en dos grupos en función de la presencia o ausencia de LSB.
Medida de la presión arterial
La PA clínica se determinó en tres ocasiones, tras un período de descanso de 10 minutos, con un esfigmomanómetro de mercurio. Se consideró la media de las dos últimas medidas de PA. La monitorización ambulatoria de la PA (MAPA) durante 24 horas se realizó mediante un aparato oscilométrico no invasivo (SpaceLabs 90207; SpaceLabs Inc., Redmond, Washington, EE.UU.). Las determinaciones de PA se realizaron cada 15 minutos durante todo el período de 24 horas. Dado que durante la MAPA los pacientes se hallaban hospitalizados, las actividades y horarios eran similares para todos ellos. Se evaluaron los siguientes parámetros obtenidos con la MAPA: media de 24 horas, diurna (de 8 h a 23 h) y nocturna (de 23 h a 8 h) de la PAS, PAD, presión de pulso (PP) y frecuencia cardíaca (FC). El descenso nocturno de la PA se calculó mediante la diferencia entre la media diurna y la nocturna. La variabilidad de la PA se determinó mediante las desviaciones estándar de 24 horas de la PAS y la PAD.
Determinaciones bioquímicas, hormonales y genéticas
Las muestras de sangre se extrajeron por la mañana, en ayunas, después de 1 hora de reposo en cama. Se utilizaron técnicas de laboratorio estándar para la determinación del perfil bioquímico en suero y orina, así como para la medida de la actividad de renina plasmática, aldosterona y noradrenalina plasmáticas. La insulinemia se determinó mediante radioinmunoensayo.
Las muestras para el análisis del ADN procedían de leucocitos de sangre periférica, según metodología previamente descrita.¹⁸ Se determinaron los siguientes polimorfismos genéticos mediante la técnica de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR): polimorfismo inserción/deleción (I/D) del gen de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA), polimorfismo M235T del gen del angiotensinógeno y polimorfismo A1166C del gen que codifica el receptor tipo 1 de la angiotensina (AT₁). En función del genotipo, los pacientes fueron clasificados como II, ID o DD para el polimorfismo del gen de la ECA, como MM, MT o TT, para el gen del angiotensinógeno, y como AA, AC o CC, para el gen del receptor tipo 1 de la angiotensina.
Estudio ecocardiográfico
Se realizó ecocardiograma bidimensional en modo M con el paciente en decúbito lateral izquierdo, después de un descanso de 10 minutos. Se determinaron los siguientes parámetros de acuerdo con la Sociedad Americana de Ecocardiografía:¹⁹ diámetro telediastólico del ventrículo izquierdo (DTdVI), grosor de la pared posterior (PP) y grosor del tabique interventricular (TIV). La masa del VI (MVI) se calculó según el criterio de la convención de Penn²⁰ y se dividió por la superficie corporal para calcular el índice de masa del VI (IMVI) en gramos/m². Se diagnosticó HVI cuando el IMVI era superior a 110 g/m² en mujeres y superior a 130 g/m²en varones.²¹ El grosor relativo de la pared (GRP) se obtuvo según la fórmula estándar: 2 x PP/DtdVI.²² Se consideraron los siguientes patrones geométricos del VI: normal (IMVI normal y GRp < 0.45), remodelado concéntrico (IMVI normal y GRP ≥ 0.45), hipertrofia concéntrica (IMVI aumentado y GRP ≥ 0.45) e hipertrofia excéntrica (IMVI aumentado y GRp < 0.45).
Evaluación neuropsicológica
El test neuropsicológico incluía una estimación del coeficiente intelectual (vocabulario y cubos de Kohs de la adaptación española de la Wechsler Adult Intelligence Scale [WAIS]),²³ pruebas de atención y de memoria de trabajo (series de dígitos directa e inversa del WAIS-revisado),²⁴ así como pruebas de valoración de memoria lógica y visual (revisión de Rusell de la subescala de memoria lógica y subescala de reproducción visual de la Wechsler Memory Scale).²⁵ Las pruebas fueron realizadas por un neuropsicólogo. También se realizaron pruebas para valorar grado de ansiedad o depresión.²⁶
Análisis estadístico
La comparación de los diferentes parámetros entre pacientes hipertensos con LSB y sin LSB se realizó mediante la prueba de la t de Student y la prueba U de Mann-Whitney, para variables cuantitativas. La prueba de χ² o la prueba exacta de Fisher se utilizaron para las variables categóricas. Un análisis de regresión logística se utilizó para valorar la asociación entre la HVI y el patrón geométrico y las LSB, así como para valorar un posible efecto sinérgico entre los tres polimorfismos genéticos y la presencia de LSB. Los datos se expresan mediante su media (desviación estándar).
Resultados
En relación con la presencia y la gravedad de LSB en la RM, 43 pacientes no mostraron LSB (grado 0); 21 pacientes tenían LSB grado I (moderado) y 7 pacientes grado II (grave). Debido al pequeño número de pacientes que tenían LSB de grado II y para una mejor identificación de posibles diferencias entre pacientes con LSB y sin LSB, los pacientes hipertensos se dividieron en dos grupos en función de la presencia (28 pacientes hipertensos; 39.4%) o ausencia (43 hipertensos; 60.6%) de LSB en la RM cerebral. Las principales características demográficas no eran diferentes entre ambos grupos, tal y como se muestra en la tabla 1. Asimismo, tampoco se encontraron diferencias en relación con parámetros bioquímicos y hormonales (tabla 1).

Presión arterial
En relación con la PA clínica, los pacientes hipertensos con LSB presentaban cifras de PAS, PAD y PP significativamente superiores a las observadas en los hipertensos sin LSB, tal y como se muestra en la figura 1. En referencia a los parámetros obtenidos mediante la MAPA de 24 h también se observaron las mismas tendencias determinadas en la clínica en relación con la PAS, la PAD y la PP (tabla 2). Con respecto al perfil circadiano y a la variabilidad de la PA no se hallaron diferencias entre pacientes hipertensos con LSB y sin LSB (tabla 2).

Estudio de los polimorfismos genéticos del sistema renina-angiotensina
Se determinaron los polimorfismos I/D del gen de la ECA, M235T del gen del angiotensinógeno y A1166C del gen que codifica el receptor AT₁ en 60 pacientes. La distribución de los genotipos en el conjunto de pacientes, así como las frecuencias de los alelos de los tres polimorfismos se mantuvo en equilibrio de Hardy-Weinberg. La distribución de los diferentes genotipos entre pacientes con LSB y sin LSB se muestra en la figura 2. No se observaron diferencias en relación con los polimorfismos M235T del gen del angiotensinógeno y A1166C del gen que codifica el receptor AT₁. En relación con el polimorfismo I/D del gen de la ECA, los pacientes con LSB mostraron una significativa (p = 0.022) mayor frecuencia del genotipo DD (64%) que los pacientes sin lesiones (28.6%), y esta asociación permaneció significativa tras ajustar para los valores de PAS y PAD (p = 0.049). Asimismo, la proporción del alelo D en los hipertensos con LSB (74%) fue significativamente superior (p = 0.014) que la observada en pacientes sin lesiones (51.4%). La odds ratio del genotipo DD para la presencia de LSB fue de 4.44 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 1.48-13.32).

Al analizar un posible efecto sinérgico de los tres polimorfismos del sistema renina-angiotensina y la presencia de LSB no se encontró tal asociación.
Estudio ecocardiográfico
Se completó el estudio ecocardiográfico en 62 pacientes. Los pacientes hipertensos con LSB presentaron valores significativamente superiores de PP, TIV, MVI, IMVI y GRP en comparación con los pacientes sin lesiones, tal y como se muestra en la tabla 3. La prevalencia de HVI fue significativamente superior (p = 0.01) entre los pacientes con LSB (88.4%) que en los pacientes sin lesiones (58.3%). La odds ratio de HVI para la presencia de LSB fue de 5.5 (IC 95%: 1.4-31.6). Al analizar la pauta geométrica del ventrículo izquierdo se observó que los pacientes con LSB presentaban mayor prevalencia de HVI de tipo concéntrico que los pacientes sin lesiones (54% vs. 11%; p = 0.002). La odds ratio de hipertrofia concéntrica del VI para la presencia de LSB fue 9.3 (IC 95%: 2.5-34).

Dado que los pacientes con LSB tenían PA superior a los pacientes sin LSB se realizó un análisis de regresión logística para valorar la relación entre la HVI y el patrón geométrico del VI con la presencia de LSB, ajustando para los valores de PAS y PAD. De este modo, la odds ratio de HVI para la presencia de LSB perdió significación estadística 3.42 (IC 95%: 0.79-14.84). Sin embargo, la odds ratio de hipertrofia concéntrica permaneció estadísticamente significativa: 8.22 (IC 95%: 2.06-32.78).
Evaluación neuropsicológica
Se completó el estudio neuropsicológico en 60 pacientes. Los pacientes con LSB mostraron una puntuación significativamente peor en la prueba de las series de dígitos directa, medida estándar de la capacidad de atención, que los pacientes sin lesiones (4.86 ± 1.14 vs. 5.51 ± 0.97; p = 0.027). Esta diferencia permaneció significativa tras ajustarla por la edad (p = 0.030). No se hallaron diferencias en la memoria de trabajo ni en la memoria visual y lógica (tabla 4). No se encontraron diferencias entre ambos grupos en relación con coeficiente intelectual, nivel de educación o nivel de ansiedad/depresión.

Discusión
Los resultados del presente estudio muestran que la prevalencia de LSB en un grupo de pacientes hipertensos de mediana edad es de 39.4%. La presencia de LSB se relaciona con la gravedad de la HTA y no con el perfil circadiano ni la variabilidad de la PA. Asimismo, la existencia de estas lesiones se asocia con deterioro leve de la capacidad de atención y con mayor presencia de hipertrofia concéntrica del VI y del genotipo DD del gen que codifica la ECA.
La prevalencia de LSB en los distintos estudios realizados hasta la fecha oscila entre 5% y 55%.^5,6,8,27 Esta gran discordancia está ocasionada, probablemente, por las caracteristícas de los pacientes incluidos en cada estudio, así como por el criterio utilizado para la valoración de la presencia de LSB. La mayoría de estudios incluyeron una mezcla de sujetos normotensos e hipertensos o sólo individuos de más de 65 años.^5,6 Asimismo, en algunos estudios se consideró el diagnóstico de HTA cuando las cifras de PA eran > 160/95 mm Hg,⁶ o bien se incluían pacientes hipertensos tratados farmacológicamente,^6,27 añadiendo así mayor confusión en relación con la posible influencia del tratamiento antihipertensivo o del control de la PA en la incidencia de LSB.
Los resultados del presente trabajo confirman lo observado en anteriores estudios con respecto a la relación entre la gravedad de las cifras de PA y la existencia de LSB.^2,9-11 En efecto, los pacientes hipertensos con PA clínica más elevada, tanto sistólica como diastólica, muestran mayor presencia de LSB. Otra de las características que otorga más importancia a la relación entre la presencia de LSB y la gravedad de la HTA es la confirmación de dicha relación con la MAPA. Es conocido el hecho de que la PA obtenida durante un período de 24 horas se correlaciona mejor con otros marcadores de lesión de órgano diana como la HVI o la microalbuminuria. El presente estudio enfatiza este hecho al encontrar una asociación entre las cifras de PA obtenidas por MAPA y la presencia de LSB.
Otro de los datos interesantes del estudio es la asociación entre la elevación de la presión de pulso y la presencia de LSB. Para algunos autores, la PP es un mejor predictor de riesgo cardiovascular que las propias cifras de PAS y PAD por separado y, en los últimos años, surgieron datos muy convincentes para considerar la PP como un factor de riesgo independiente para la morbimortalidad cardiovascular.²⁸ Hasta la fecha sólo un estudio había relacionado la PP en la consulta con la gravedad de las LSB en una muestra de individuos de mayor edad (55-72 años).²⁹El perfil circadiano de la PA no se asoció con la existencia de LSB en el presente trabajo. El estudio de Shimada y col.^12,13 sí mostró asociación entre la presencia de lesiones silentes cerebrovasculares (que incluían tanto lacunares como LSB) y el ritmo circadiano. Así, los pacientes con un perfil non-dipper y los extreme-dipper presentaban más lesiones cerebrales que los pacientes con un perfil dipper. Esta discordancia podría estar relacionada por las características de las muestras, como se mencionó anteriormente. En este sentido es preciso comentar que los individuos del estudio de Shimada y col.^12,13 tenían más edad y algunos de ellos recibían tratamiento antihipertensivo. Asimismo, en el estudio de Shimada y col. las lecturas de PA durante la monitorización se realizaban cada 30 minutos. En el presente trabajo las determinaciones de la PA se efectuaban cada 15 minutos para obtener mayor número de medidas y mejor valoración del perfil circadiano.
Al igual que el perfil circadiano, la variabilidad de la PA a largo plazo no se relacionó con la presencia de LSB en el presente estudio. Goldstein y col.³⁰ mostraron asociación entre la variabilidad de la PAS, sólo durante el período diurno y la existencia de LSB. Por el contrario, el estudio de Shimada y col.,^12,13 realizado en 73 individuos normotensos e hipertensos de edad avanzadano encontró relación entre la variabilidad de la PA y la presencia tanto de infartos lacunares como de LSB.
La prevalencia de HVI en hipertensos con LSB es superior a la observada en pacientes sin lesiones. No obstante, al realizar el ajuste estadístico, dado que los hipertensos con LSB presentan cifras de PA significativamente mayores, este dato no es independiente de los valores de la PA. Algunos estudios previos sobre la relación entre la presencia de HVI y LSB son contradictorios, ciertos estudios sí mostraron tal asociación^5,31 y otros no.^27,32 La heterogeneidad de los resultados también podría estar en consonancia con la heterogeneidad de las muestras en los diferentes estudios (edad avanzada,^5,27,32 antecedentes de cardiopatía previa,⁵ tratamiento antihipertensivo concomitante^27,31,32) o con el método utilizado para la evaluación de la HVI. En el presente trabajo se incluyeron pacientes hipertensos que nunca habían recibido tratamiento antihipertensivo. De esta manera, se intentaba evitar la posible influencia que el tratamiento puede ejercer en la aparición tanto de LSB^8,10 como de HVI.³³ Además se utilizó ecocardiografía, método con mayor sensibilidad, y no el electrocardiograma para la evaluación de la HVI.³⁴
Al analizar el patrón geométrico de la MVI se halló que los pacientes hipertensos con LSB muestran mayor prevalencia de hipertrofia concéntrica del VI que los pacientes sin lesiones, independientemente de las cifras de PA. Hasta la fecha se había relacionado la hipertrofia concéntrica con mayor repercusión de órgano diana a nivel renal y retiniano,^35,36 pero no existían estudios que hubieran relacionado este tipo de hipertrofia con la presencia de LSB.
En el presente estudio observamos que la presencia de LSB está asociada con el polimorfismo I/D del gen de la ECA en pacientes hipertensos de mediana edad. De este modo, los pacientes hipertensos con LSB muestran mayor prevalencia del genotipo DD del gen de la ECA que los hipertensos sin lesiones, independientemente de las cifras de PA. Del mismo modo, los hipertensos con lesiones presentan mayor frecuencia del alelo D que los pacientes sin lesiones. Previamente, un estudio realizado en un grupo de individuos ancianos afectados por demencia encontró asociación entre el genotipo DD del gen de la ECA y la presencia de LSB sólo en aquellos pacientes con antecedentes de ictus.³⁷
Al analizar otros polimorfismos relacionados con el sistema renina-angiotensina, como el gen M235T del angiotensinógeno o el gen A1166C del receptor tipo 1 de la angiotensina II, no hallamos ninguna relación con la presencia de LSB. Por el contrario, Schmidt y col.³⁸ sí observaron asociación entre el genotipo TT del gen del angiotensinógeno y la presencia de LSB. Es preciso destacar que en el estudio de Schmidt y col.³⁸ la muestra estaba compuesta por individuos normotensos e hipertensos de edad más avanzada (50 a 75 años) y que 37% de ellos tenían antecedentes de enfermedad cardíaca, factores que pueden influir la presencia de LSB. Por el contrario, en el estudio de Takami y col.³⁹ tampoco se demostró asociación entre el polimorfismo del gen del angiotensinógeno y la presencia de lesiones periventriculares en un grupo de individuos normotensos e hipertensos. Por lo que respecta a la asociación entre el gen A1166C del receptor tipo 1 de la angiotensina II y la presencia de LSB, en un estudio³⁹ previo se encontró que individuos de mediana edad (51 a 60 años) normotensos e hipertensos con el genotipo AC mostraban mayor grado de lesiones periventriculares que los individuos con el genotipo AA, mientras que esta asociación no existía en los individuos de mayor edad (61 a 70 años). Es preciso destacar que en este estudio no se incluyeron individuos con el genotipo CC.
Tampoco encontramos un posible efecto sinérgico entre estos tres genes y la presencia de LSB. Hasta la fecha sólo un estudio⁴⁰ detectó interacción positiva entre el genotipo TT del gen del angiotensinógeno y el genotipo DD del gen de la ECA con la presencia de ictus. Sin embargo, no se realizaron estudios que valoren la presencia o ausencia de un efecto sinérgico entre estos tres genes y las LSB.
En relación con la evaluación neuropsicológica, hemos observado que los pacientes con LSB mostraban una puntuación significativamente peor en la prueba de la serie de dígitos directa, que es una medida de la capacidad de atención. La relación entre la presencia de LSB y un deterioro de la función cognitiva es un dato ya conocido, tanto en estudios transversales como longitudinales.^7,41 Sin embargo, el presente estudio, a diferencia de otros, se realizó en pacientes de mediana edad para intentar valorar posibles asociaciones entre LSB y deterioro cognitivo en etapas tempranas. El presente estudio sólo encuentra diferencias en la capacidad básica de atención. Se desconoce todavía si la alteración de la capacidad de atención es una característica típica asociada con la presencia de LSB, y si es el área que primero se afecta como consecuencia de la existencia de LSB. En un estudio realizado también en pacientes hipertensos, Schmidt y col.⁴² no encontraron diferencias en las series de dígitos directa e indirecta pero sí en pruebas que valoraban concentración y velocidad de procesamiento mental. Al igual que en el presente estudio, Schmidt y col. tampoco encontraron diferencias en las pruebas de memoria. Las diferencias entre los estudios podrían ser explicadas por las distintas carcterísticas de las muestras: la población hipertensa de Schmidt y col. era mayor y el 50% estaba en tratamiento antihipertensivo. Van Swieten y col.⁴³ encontraron en ancianos hipertensos con LSB (n = 10) peores puntuaciones en las pruebas de concentración, procesamiento y de memoria visual que ancianos hipertensos sin LSB (n = 24) y no hallaron diferencias en las series de dígitos. En ese estudio, algunos pacientes tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular previa y se definía la HTA con valores > 160/95 mm Hg.
A pesar de las posibles limitaciones del presente estudio, como el tamaño de la muestra o el diseño transversal, la inclusión de un grupo homogéneo de pacientes de mediana edad, asintomáticos, sin antecedentes de enfermedad cardiovascular y sin otros factores de riesgo hacen que los factores de confusión se limiten y que las relaciones halladas tengan más interés.
En conclusión, la presencia de LSB en pacientes asintomáticos de mediana edad afectados por HTA esencial se relaciona con la gravedad de la elevación de la PA, así como con deterioro cognitivo incipiente y con mayor afectación de órgano diana, en forma de HVI de tipo concéntrico. Asimismo, la aparición de LSB en la HTA esencial puede estar relacionada con determinados factores genéticos, como el genotipo DD del gen de la ECA.
Los autores no manifiestan conflictos.

Bibliografía del artículo

Van Swieten JC, Van den Hout JH, Van Ketel BA, Hijdra A, Wokke JH, Van Gijn J. Periventricular lesions in the white matter on magnetic resonance imaging in the elderly: a morphometric correlation with arteriolosclerosis and dilated perivascular spaces. Brain 1991;114:761-774.
Pantoni L, García JH. The significance of cerebral white matter abnormalities 100 years after Binswanger’s report. A review. Stroke 1995;26:1293-1301.
Carmelli D, DeCarli C, Swan GE, Jack LM, Reed T, Wolf PA, Miller BL. Evidence for genetic variance in white matter hyperintensity volume in normal elderly male twins. Stroke 1998;29:1177-1181.
Van Swieten JC, Kapelle LJ, Algra A, Van Latum JC, Koudstaal PJ, Van Gijn J. Hipodensity of the cerebral white matter in patients with transient ischemic attack or minor stroke: influence on the rate of subsequent stroke. Duth TIA Trial Study Group. Ann Neurol 1992;32:177-183.
Longstreth WT, Manolio TA, Arnold A, Burke GL, Bryan N, Jungreis ChA, et al. Clinical correlates of white matter findings on cranial magnetic resonance imaging of 3301 elderly people: The Cardiovascular Health Study. Stroke 1996;27:1274-1282.
Breteler MMB, Van Swieten JC, Bots ML, Grobbee DE, Claus JJ, Van den Hout JHW, et al. Cerebral white matter lesions, vascular risk factors, and cognitive function in a population-based study: The Rotterdam Study. Neurology 1994;44:1246-1252.
De Groot JC, de Leeuw FE, Oudkerk M, Van Gijn J, Hofman A, Jolles J, Breteler MMB. Periventricular cerebral white matter lesions predict rate of cognitive decline. Ann Neurol 2002;52:335-341.
Liao D, Cooper L, Cai J, Toole JF, Bryan NR, Hutchinson RG, et al. Presence and severity of cerebral white matter lesions and hypertension, its treatment, and its control: The ARIC Study. Stroke 1996;27:2262-2270.
Schmidt R, Fazekas F, Kapeller P, Schmidt H, Hartung HP. MRI white matter hyperintensities. Three-year follow-up of the Austrian Stroke Prevention Study. Neurology 1999;53:132-139.
Dufouil C, De Kersaint-Gilly A, Besançon V, Levy C, Auffray E, Brunnereau L et al. Longitudinal study of blood pressure and white matter hyperintensities. The EVA MRI Cohort. Neurology 2001;56:921-926.
De Leeuw FE, De Groot JC, Oudkerk M, Witteman JCM, Hofman A, Van Gijn J et al. Hypertension and cerebral white matter lesions in a prospective cohort study. Brain 2002;125:765-772.
Shimada K, Kawamoto A, Matsubayashi K, Nishinaga M, Kimura S, Ozawa T. Diurnal blood pressure variations and silent cerebrovascular damage in elderly patients with hypertension. J Hypertens 1992;10:875-878.
Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, Imiya M, Matsuo M, Shimada K. Nocturnal fall of blood pressure and silent cerebrovascular damage in elderly hypertensive patients. Advanced silent cerebrovascular damage in extreme dippers. Hypertension 1996;27:130-135.
Sierra C, Coca A, Gómez-Angelats E, Poch E, Sobrino J, De la Sierra A. Renin-angiotensin system genetic polymorphisms and cerebral white matter lesions in essential hypertension. Hypertension 2002;39:343-347.
Sierra C, De la Sierra A, Mercader J, Gómez-Angelats E, Urbano-Márquez A, Coca A. Silent cerebral white matter lesions in middle-aged essential hypertensive patients. J Hypertens 2002;20:519-524.
Sierra C, De la Sierra A, Paré JC, Gómez-Angelats E, Coca A. Correlation between silent cerebral white matter lesions and left ventricular mass and geometry in essential hypertension. Am J Hypertens 2002;15:507-512.
Sierra C, De la Sierra A, Salamero M, Gómez-Angelats E, Sobrino J, Coca A. Silent cerebral white matter lesions and cognitive function in middle-aged essential hypertensive patients. Am J Hy pertens 2004;17:529-534.
Leadon SA, Cerutti PA. A rapid and mild procedure for the isolation of DNA from mammalian cells. Anal Biochem 1982;120:282-288.
Sahn DJ, De Maria A, Kisslo J. Weyman A. The Committee on M-Mode Standardization of the American Society of Echocardiography: recommendations regarding quantitation in M-mode echocardiography: results of a survey of echocardiographic measurements. Circulation 1978;58:1072-1083.
Devereux RB, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method. Circulation 1977;55:613-618.
Devereux RB, Casale PN, Kligfield P, Eisenberg RR, Miller D, Campo E, Alonso DR. Performance of primary and derived M-mode echocardiographic measurements for detection of left ventricular hypertrophy in necropsied subjects and in patients with systemic hypertension, mitral regurgitation and dilated cardiomiopathy. Am J Cardiol 1986;57:1388-1393.
Reichek N, Devereux RB. Reliable estimation of peak left ventricular systolic pressure by M-mode echocardiographic-determined end-diastolic relative wall thickness: identification of severe valvular aortic stenosis in adult patients. Am Heart J 1982;103:202-203.
Wechsler D. WAIS. Escala de inteligencia de Wechsler para adultos. New York. The Psychological Corporation. Tea Ediciones. Madrid. 1990.
Kaplan E, Fein D, Morris R. Delis DC. WAIS-R as a neuropsychological instrument. New York. The psychological corporation. 1991.
Rusell EW. A multiple scoring method for the assessment of complex memory functions. J Consult Clin Psycol 1975;43:800-809.
Zigmond AS, Snaith RP. The Hospital Anxiety and Depression Scale. Acta Psychiatr Scand 1983;67:361-370.
Shimada K, Kawamoto A, Matsubayashi K, Ozawa T. Silent cerebrovascular disease in the elderly. Correlation with ambulatory pressure. Hypertension 1990;16:692-699.
Benetos A, Rudnichi A, Safar M, Guize L. Pulse pressure and cardiovascular mortality in normotensive and hypertensive subjects. Hypertension 1998;32:560-564.
Liao D, Cooper L, Cai J, Toole J, Bryan N, Burke G, et al. The prevalence and severity of white matter lesions, their relationship with age, ethnicity, gender, and cardiovascular disease risk factors: the ARIC study. Neuroepidemiology 1997;16:149-162.
Goldstein IB, Bartzokis G, Hance DB, Shapiro D. Relationship between blood pressure and subcortical lesions in healthy elderly people. Stroke 1998;29:765-772.
Lindgren A, Roijer A, Rudling O, Norrving B, Larsson E, Eskilsson J, et al. Cerebral lesions on magnetic resonance imaging,heart disease, and vascular risk factors in subjects without stroke. A population-based study. Stroke 1994;25:929-934.
Kario K, Matsuo T, Kobayashi H, Hoshide S, Shimada K. Hyperinsulinemia and hemostatic abnormalities are associated with silent lacunar cerebral infarcts in elderly hypertensive subjects. J Am Coll Cardiol 2001;37:871-877.
Schmieder RE, Martus P, Klingbeil A. Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. JAMA 1996;275:1507-1513.
Devereux RB, Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method. Circulation 1977;55:613-618.
Shigematsu Y, Hamada M, Ohtsuka T, Hashida H, Ikeda S, Kuwahara T, et al. Left ventricular geometry as an independent predictor for extracardiac target organ damage in essential hypertension. Am J Hypertens 1998;11:1171-1177.
Pontremolli R, Ravera M, Bezante GP, Viazzi F, Nicolella C, Berruti V, et al. Left ventricular geometry and function in patients with essential hypertension and microalbuminuria. J Hypertens 1999;17:993-1000.
Amar K, MacGowan S, Wilcock G, Lewis T, Scott M. Are genetic factors important in the etiology of leukoaraiosis Results from a memory clinic population. Int J Geriatric Psychiatry 1998;13:585-590.
Schmidt R, Schmidt H, Fazekas F, Launer LJ, Niederkorn K, Kapeller P, et al. Angiotensinogen polymorphism M235T, carotid atherosclerosis, and small-vessel disease-related cerebral abnormalities. Hypertension 2001;38:110-115.
Takami S, Imai Y, Katsuya T, Ohkubo T, Tsuji I, Nagai K, et al. Gene polymorphism of the renin-angiotensin system associates with risk for lacunar infarction. Am J Hypertens 2000 ;13 :121-127.
Nakata Y, Katsuya T, Rakugi H, Takami S, Sato N, Kamide K, et al. Polymorphism of angiotensin converting enzyme, angiotensinogen, and apolipoprotein E genes in a Japanese population with cerebrovascular disease. Am J Hypertens 1997;10:1391-1395.
De Groot JC, de Leeuw FE, Oudkerk M, Van Gijn J, Hofman A, Jolles J, Breteler MMB. Cerebral white matter lesions and cognitive function: The Rotterdam Scan Study. Ann Neurol 2000;47:145-151.
Schmidt R, Fazekas F, Koch M, Kapeller P, Augustin M, Offenbacher H, Fazekas G, Lechner H. Magnetic resonance imaging cerebral abnormalities and neuropsychologic test performance in elderly hypertensive subjects. Arch Neurol 1995;52:905-910.
Van Swieten JC, Geyskes GG, Derix MMA, Peeck BM, Ramos LMP, Van Latum JC, Van Gijn J. Hypertension in the elderly is associated with white matter lesions and cognitive decline. Ann Neurol 1991;30:825-830.