GLOMERULOPATIA COLAPSANTE

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La glomerulopatía colapsante (GC) es una forma agresiva de enfermedad renal que fue primero diagnosticada en pacientes con infección por HIV y posteriormente en forma creciente en pacientes sin HIV como una enfermedad idiopática o asociada con diferentes cuadros clínicos. Cuando se diagnostica en pacientes infectados por este virus, este patrón de lesión renal se denomina nefropatía asociada con el HIV (NAHIV), antiguamente denominada nefropatía asociada con el sida. En los casos de GC en pacientes sin indicios de infección por HIV u otros trastornos médicos asociados, se la denomina glomerulopatía colapsante idiopática. También se considera la GC como una de las variantes morfológicas de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GSFS).
La historia de la GC es interesante. Este tipo de patología renal no había sido descrita antes de la era del sida en el mundo occidental, aunque pueden encontrarse descripciones de GSFS celular semejantes a la GC en artículos previos de la década de 1970.^1,2 La nefropatía asociada con el sida fue reconocida en 1984 como GSFS con proteinuria masiva y rápida progresión a enfermedad renal en estadio terminal (ERET).^3,4 Estudios adicionales exploraron las peculiaridades morfológicas de la enfermedad renal: el colapso generalizado de los capilares glomerulares acompañado por prominencias de las células epiteliales glomerulares, junto con una frecuente inflamación intersticial y cambios degenerativos tubulares graves.^5-8 Ya que algunos casos de nefropatía asociada con el sida se presentaron en pacientes HIV+ antes de la aparición del sida, esta entidad fue finalmente renombrada como NAHIV. Debido a la predominancia significativa de hombres negros con antecedentes de drogadicción endovenosa en los informes iniciales de NAHIV, se planteó la hipótesis de que la NAHIV podía ser una expresión de la nefropatía asociada con la heroína en pacientes HIV+. Sin embargo, estudios posteriores confirmaron que la NAHIV era independiente de la adicción a las drogas. En 1986, Weiss y col. notificaron seis pacientes negros con síndrome nefrótico grave, progresión rápida a la insuficiencia renal irreversible y “colapso” glomerular, y sugirieron que este síndrome podría representar una nueva entidad clínico-patológica independiente de la infección por HIV.⁹ En 1992, Foster y col. publicaron el caso de 3 niños con GSFS e inmunodeficiencias congénitas, lo que sugirió que la nefropatía asociada al sida no estaba limitada sólo a los pacientes infectados por HIV.¹⁰ En 1994, Detwiler y col. publicaron un informe sobre 16 pacientes sin indicios de infección por HIV o de abuso de drogas endovenosas.¹¹ Ellos introdujeron el término glomerulopatía colapsante y propusieron que fuese una variante diferente de la GSFS caracterizada por el predominio en la raza negra, proteinuria masiva, insuficiencia renal rápidamente progresiva y hallazgos patológicos característicos. En 1996, Valeri y col. publicaron un extenso trabajo clínico-patológico sobre 43 pacientes que padecían GSFS colapsante y la caracterizaron como una variante agresiva de GSFS con incidencia en aumento, características clínico-patológicas distintivas, con predominio en la raza negra, curso rápidamente progresivo y relativa resistencia a los esteroides.¹² En nuestro estudio comparamos las características de la GC en pacientes HIV+ y HIV-, y encontramos similitudes clínicas y patológicas llamativas de la GC “idiopática” y la NAHIV.¹³ También observamos varias asociaciones posibles entre la GC “idiopática” y las enfermedades autoinmunes, los trastornos linfoproliferativos y las infecciones virales. La cuestión de las asociaciones etiológicas de la GC es de importancia particular ya que, hasta la fecha, se desconoce el origen de esta patología. La acumulación de datos disponibles demuestra que la GC debería considerarse más que como una enfermedad específica, como un patrón de lesión renal que puede aparecer en diversos cuadros clínicos. Sin embargo, la evolución histórica del trastorno desde su ausencia completa (o quizás su ignorancia) hace dos décadas, su reconocimiento en pacientes HIV+ en los Estados Unidos y su incidencia en aumento en la población sin HIV en todo el mundo, mantiene vigente la posibilidad de que existan agentes etiológicos aún no reconocidos de la enfermedad.
Características patológicas
En un principio la GC fue reconocida de acuerdo con la presencia de lesiones glomerulares colapsantes típicas, acompañadas con frecuencia por una lesión tubulointersticial característica visible a través de microscopia óptica.^11-13 El diagnóstico patológico de GC generalmente no es difícil en los casos clínicos floridos, sin embargo se necesita un análisis cuidadoso de la patología y de los datos clínicos del paciente cuando los hallazgos patológicos son algo ambiguos o limitados.^14-16
Las lesiones glomerulares características se reconocen mejor a través de la microscopia óptica en cortes teñidos con ácido periódico de Schiff (PAS) o con tinción de metenamina de plata de Jones para contrastar las membranas basales glomerulares. Dos características histológicas fundamentales de las lesiones glomerulares colapsantes, como la contracción de los capilares glomerulares y la prominencia de las células epiteliales viscerales glomerulares, son hallazgos diagnósticos importantes, aunque su extensión relativa y su gravedad pueden variar. El colapso o la contracción de los capilares glomerulares puede reconocerse por la desaparición global o segmentaria de la luz, lo cual usualmente se acompaña de arrugas y pliegues de las membranas basales. El segundo componente de la lesión glomerular es la prominencia de las células epiteliales viscerales glomerulares, la cual puede variar desde una leve prominencia y amontonamiento o agrupamiento de los podocitos en los capilares colapsados (figuras 1 y 2) hasta la hiperplasia, lo que determina hipercelularidad significativa en el espacio de Bowman (figura 3). Esta hipercelularidad puede producir un agrupamiento de las células, algunas veces formando estructuras con aspecto de medialuna, también denominadas “seudomedialunas”.¹⁷ Sin embargo, las medialunas tienden a acumularse sobre los capilares colapsados y aparentan estar más o menos separadas de la cápsula de Bowman y ser menos cohesivas (figura 3). Los podocitos pueden presentar un citoplasma vacuolado prominente, que con frecuencia contiene grandes “gotas de reabsorción” positivas para PAS (figura 1). En la actualidad se acepta que un solo glomérulo con la lesión colapsante característica es suficiente para el diagnóstico de GC.^15,16

Figura 1. Glomérulo con colapso segmentario de los capilares (flechas). Hay una prominencia de las células epiteliales glomerulares, algunas de las cuales contienen gotas de reabsorción proteica positivas para PAS en el citoplasma (puntas de flechas). Se observa daño tubular agudo con adelgazamiento de las células epiteliales y formación de cilindros (tinción con PAS).

Figura 2. Glomérulo con colapso global avanzado. Los capilares glomerulares se encuentran contraídos. Hay agrupamiento de las células epiteliales glomerulares sobre los capilares colapsados y relativo ensanchamiento del espacio de Bowman (tinción con PAS).

La inmunofluorescencia y la microscopia electrónica permiten descartar depósitos de sustancias inmunes y otras formas de lesión glomerular. No deberían encontrarse depósitos significativos de inmunoglobulinas o de componentes del complemento en la GC, con excepción de una posible superposición de GC y enfermedades mediadas por inmunocomplejos, como fuera publicado en la nefropatía membranosa y en la nefropatía por IgA.^13,18 Tanto los capilares glomerulares abiertos como los colapsados en los glomérulos afectados muestran cómo se han borrado los mecanismos del pie del podocito, lo cual es similar a las lesiones que se observan en la enfermedad por cambios mínimos y en la GSFS primaria. Sin embargo, la extensión de la pérdida o borramiento de los glomérulos mejor conservados parece ser más variable en la GC: la presencia de glomérulos con procesos del pie completamente normales no es infrecuente.^12,13,19 La microscopia electrónica puede revelar también inclusiones tubulorreticulares intraendoteliales, visualizadas con mayor frecuencia en pacientes con HIV.¹⁴

Figura 3. Glomérulos con colapso segmentario de los capilares y formación de seudomedialunas. Las células en la seudomedialuna (flechas) no son cohesivas; hay una brecha entre las células parietales y viscerales y no hay fibrina ni células inflamatorias en el espacio de Bowman (tinción con PAS).

La lesión tubulointersticial es un componente frecuente de la GC. Tanto la frecuencia como la extensión de la enfermedad tubulointersticial son variables; se presenta en aproximadamente la mitad a dos tercios de los pacientes.^8,12,13 Los infiltrados mononucleares intersticiales focales, la fibrosis intersticial y la atrofia tubular pueden verse en otras formas de GSFS; sin embargo, en el caso de la GC la lesión tubulointersticial parece exceder la extensión del daño glomerular.¹⁷ La forma más característica de lesión tubular está representada por la dilatación focal microquística de los túbulos con cilindros proteináceos grandes y densos (figura 4). Los cilindros frecuentemente se ven algo tortuosos y son, por lo general, positivos para PAS. Existen cambios tubulares adicionales menos específicos: con frecuencia se observa hipertrofia variable de los túbulos con gotas de reabsorción prominentes, características locales de necrosis tubular aguda y atrofia.

Figura 4. Dilatación microquística de los túbulos que contienen grandes cilindros (tinción con PAS).

Puede ser difícil establecer el diagnóstico de GC en casos con lesiones muy focales o cuando la muestra de tejido renal es escasa. Se han estudiado en detalle los diagnósticos diferenciales que se presentan con otras variantes morfológicas de GSFS, como la contracción glomerular de la enfermedad vascular grave del riñón, que a su vez incluye la angiopatía trombótica, la enfermedad renal ateroembólica, la ERET y la arteriopatía postrasplante.^14-16
Una vez que se ha establecido el diagnóstico patológico de GC pueden surgir nuevas cuestiones con los diagnósticos diferenciales entre la NAHIV y la GC idiopática. En algunos pacientes con HIV, el NAHIV puede ser la primera manifestación clínica de la infección. En general, la GC en pacientes HIV+ y sin HIV comparte varias similitudes clínico-patológicas y no es posible realizar una predicción certera del estado del paciente con HIV a partir de los hallazgos patológicos. Sin embargo, la dilatación tubular microquística y las inclusiones tubulorreticulares intraendoteliales de los capilares glomerulares se ven con mayor frecuencia en pacientes con HIV.¹³
Manifestaciones clínicas y evolución
La manifestación clínica de GC se caracteriza principalmente por un comienzo más o menos abrupto de proteinuria masiva, frecuentemente combinada con insuficiencia renal aguda y progresión relativamente rápida a ERET.^12,13,20 En algunos pacientes las manifestaciones iniciales de la enfermedad incluyen un cuadro similar a la gripe, fiebre, síntomas gastrointestinales y pérdida de peso no explicable por otras causas.
La evolución de la GC tanto en pacientes HIV+ como en aquellos sin esta infección es desfavorable. En pacientes con HIV el promedio de supervivencia renal informado desde el momento de la biopsia renal hasta la ERET es de entre 11 semanas y 6 meses; sin embargo, el tiempo de supervivencia del paciente se determinó más por el estadio de la infección por HIV que por la enfermedad renal en sí misma.^13,21,22 Se ha informado que el promedio de supervivencia renal de pacientes sin HIV oscila entre 13 y 16 meses.^12,13 La probabilidad de supervivencia renal a dos años luego de la biopsia fue de 33% y 41% en pacientes HIV+ y sin HIV, respectivamente.¹³ El pronóstico malo esta enfermedad se acompaña además de una mortalidad global relativamente elevada debido a complicaciones no renales y a la potencial recurrencia de GC en los pacientes con trasplante renal.^{11,13,19,23-25}
La evolución y la velocidad de progresión de la GC pueden predecirse por variables clínicas y patológicas. La fibrosis intersticial extensa y el aumento de la creatinina plasmática son los mejores predictores aislados de muerte prematura por causa renal, mientras que el estado de la infección por HIV no lo es.¹³ Es importante observar que la raza, el sexo o la edad no predijeron la supervivencia renal.^12,13 Un modelo de variables múltiples reveló que la fibrosis intersticial extensa, el aumento de la creatinina plasmática al inicio de la enfermedad, valores elevados de proteinuria y una pequeña proporción de glomérulos con lesiones colapsantes activas fueron factores de riesgo independientes para la muerte renal.¹³ La tasa de pérdida de la función renal, medida como la pendiente del paciente en cuanto a los valores decrecientes también de la creatinina plasmática puede predecirse mejor por el grado de proteinuria diaria al momento de la biopsia o por la gravedad de los cambios degenerativos tubulares.^12,13
El tratamiento de la GC no está aún definido. Mientras que los pacientes HIV con GC parecen beneficiarse con el tratamiento antirretroviral, un análisis retrospectivo de los datos publicados sobre el tratamiento de la GC idiopática demuestra que las drogas citotóxicas frecuentemente utilizadas para el tratamiento de la GSFS tienen eficacia dudosa.^26,27
Incidencia y demografía
La incidencia de NAHIV en pacientes HIV es relativamente infrecuente; la enfermedad se diagnostica casi exclusivamente en personas de raza negra. En un estudio publicado sobre autopsias, se informó NAHIV en 6.9% de los pacientes con HIV; 93% de estos pacientes eran negros.²⁸ La prevalencia de NAHIV en personas de raza negra en este estudio fue del 12%. Se estimó que la NAHIV es la tercera causa principal de ERET en personas de raza negra cuyas edades oscilan entre 20 y 64 años y el NAHIV representó 20% de las ERET de reciente diagnóstico en adultos jóvenes de raza negra.²⁹
La incidencia publicada de GC idiopática constituye alrededor de un 4.7% de los pacientes con GSFS o un 18% de los pacientes con GSFS idiopática diagnosticada por biopsia.^12,30 La incidencia de la enfermedad disminuyó durante las últimas décadas: en las series de biopsias renales estudiadas en el Columbia Presbyterian Medical Center, la GC constituyó el 11% y el 24% de los casos de GSFS idiopática durante los períodos de 1979-1985 y 1990-1993, respectivamente.^12,16 La raza negra fue menos predominante en las publicaciones sobre biopsias de GC idiopática y comprendió 57% a 86% de los pacientes.^11-13,30 En un informe de Macedonia, los 16 pacientes que presentaron este trastorno eran de raza blanca.¹⁹
Hay una predominancia de hombres en la población de pacientes HIV+ y sin HIV con GC.^5,8,11 La GC puede afectar pacientes de todas las edades, incluso a los niños.^10,31,32
Patogenia
Estudios recientes demuestran el papel central de una lesión característica en los podocitos en la patogenia de la GC. Normalmente, los podocitos son células bien diferenciadas y no proliferativas. Esto se logra al mantener niveles altos de inhibidores de ciclina quinasa para evitar el ingreso en el ciclo celular. Los estudios inmunohistoquímicos demostraron que en la GC hay disminución en la expresión de los inhibidores dependientes de la ciclina quinasa (p27,p57), lo que provoca la expresión de ciclina A y del marcador proliferativo Ki-67.^33,34 Se observa que los podocitos reingresan en el ciclo celular de proliferación, el cual irrumpe en su citoarquitectura. Este fenómeno de pérdida de su diferenciación también se refleja en estudios inmunohistoquímicos ya que los podocitos pierden sus marcadores de maduración, como la proteína del tumor de Wilms-1 (WT1), el antígeno de la leucemia linfoblástica aguda común (CALLA), el receptor C3b, podocalixina, vigmentina y sinaptopodina.^33,35-39 Además, los podocitos pueden adquirir el inmunofenotipo macrofágico, agruparse, desarmarse y liberarse dentro del espacio urinario.³⁵ Es importante destacar que este tipo de lesión característica de los podocitos se observa tanto en pacientes HIV+ como en aquellos sin esta infección con GC, lo que avala la evidencia clínico-patológica de su similitud. Por otro lado, la naturaleza proliferativa de la lesión de los podocitos en la GC es cualitativamente diferente de los mecanismos de lesión de los podocitos establecidos en la enfermedad por cambios mínimos y otras formas de GSFS idiopática (a excepción del tipo celular de GSFS).^40,41
El papel de la proliferación aberrante de los podocitos está sustentado por datos experimentales de que el inhibidor dependiente de la ciclina quinasa CYC202 (R-roscovitina), mejoró la nefropatía existente en modelos de ratones transgénicos HIV-1 con GC.⁴² Sin embargo, las mejorías en la GC en este ensayo no se correlacionaron con los descensos en la expresión transgénica en riñones HIV-1, lo que indicó que la supresión de la transcripción del HIV-1 no es un requisito previo para la actividad antiproliferativa del CYC202.
En forma similar a la sustancia previamente descrita en la circulación de pacientes con GSFS clásica, en el suero de los pacientes con GC se observó un aumento de la permeabilidad a las proteínas en los glomérulos.^43,44
Etiología
Parece claro que la GC en pacientes con HIV es causada por un efecto directo de la infección de las células renales por el HIV-1. La evidencia proviene tanto de datos in vivo como experimentales. En 1989, Cohen y col. detectaron ADN HIV-1 por hibridación in situ en un túbulo de un único paciente HIV.⁴⁵ El hallazgo fue finalmente confirmado por otros estudios: se demostró recientemente que las células glomerulares renales y epiteliales tubulares contienen ARNm del HIV-1 y ADN así como ADN viral circularizado, lo cual sugiere replicación activa en el tejido renal de los pacientes con NAHIV y un papel potencial del riñón como reservorio de la infección por HIV.^46,47 Marras y col. aportaron más datos sobre la replicación localizada de HIV-1 en el riñón y la existencia de un reservorio viral renal a través de la demostración de la evolución viral específica del tejido en las secuencias HIV-1 derivadas del riñón.⁴⁸ Los datos experimentales en ratones transgénicos muestran el papel directo de la expresión del HIV-1 en el riñón y el desarrollo de lesiones semejantes a NAHIV.^49,50
Por otro lado, no todos los pacientes con infección por HIV-1 en el riñón y, de igual forma, no todos los ratones transgénicos con expresión transgénica de HIV-1 desarrollan NAHIV. Esto sugiere que la presentación de NAHIV también puede depender de algunas situaciones debilitantes relacionadas con la vulnerabilidad del huésped a la enfermedad. El papel de la predisposición genética está sugerido por el hecho que la NAHIV se desarrolla casi exclusivamente en pacientes de raza negra con HIV. Recientemente se observó asociación familiar con la ERET debida a la presentación de la NAHIV en las familias de casi un 25% de los pacientes negros que habían iniciado terapia de reemplazo renal para NAHIV.⁵¹ Esta asociación familiar de la ERET pareció ser independiente de la infección por HIV.
El surgimiento de GC en pacientes sin HIV sugirió la posibilidad de que otros agentes sean responsables de la enfermedad renal, tanto en pacientes HIV como en aquellos sin HIV. Además, varios agentes podrían producir un patrón similar de lesión renal en un huésped inmunocomprometido o genéticamente predispuesto. Aunque la GC en pacientes sin HIV se atribuye principalmente a una causa idiopática, hay datos recabados sobre enfermedades concurrentes notificadas e infecciones virales potencialmente asociadas.
Otros virus, además del HIV-1, se asociaron con GC. Publicaciones recientes muestran el potencial papel del parvovirus B19 en la patogénesis de la GC idiopática y la GSFS.^52,53 Los datos están basados en una significativa prevalencia del ADN viral en las biopsias renales de pacientes con GC, lo cual sugiere una asociación específica entre la infección y la GC. La infección por parvovirus B19 también se detectó como causa posible de GC en el riñón trasplantado.⁵⁴ En una publicación se encontró una prevalencia relativamente alta de ADN viral simiano 40 (VS40) en el tejido de la biopsia renal de los pacientes con GC y GSFS. Se informaron dos pacientes que desarrollaron GC en el contexto de una infección activa por citomegalovirus.^55,56 En nuestro estudio retrospectivo se diagnosticó un paciente con infección por HTLV-1 y unos pocos se hallaban infectados por el virus de hepatitis C antes de comenzar con su GC.¹³
Se publicaron casos aislados de GC asociados a leishmaniasis visceral, filariasis loa loa (loiasis) y tuberculosis pulmonar.^57-59 Los datos sugieren, sin embargo, que el descontrol inmunológico por sí mismo es importante, más que los efectos directos del agente infeccioso.
La GC puede también presentarse en el contexto de trastornos autoinmunes. Con mayor frecuencia se observa la asociación con el síndrome similar al lupus eritematoso sistémico (símil-LES). Esto fue observado en varios pacientes en estudios retrospectivos.^12,13 En una familia mexicana con cuatro hermanos que habían desarrollado GC, dos de ellos también presentaron este trastorno.⁶⁰ Se informaron recientemente dos casos de GC en pacientes con enfermedad de Still de inicio en la adultez.^61,62 Uno de los pacientes también presentó características del síndrome similar al LES.⁶¹ En nuestro estudio también hallamos pacientes aislados con enfermedad mixta del tejido conectivo y arteritis cerebral granulomatosa.¹³
Hasta el momento tenemos conocimientos de tres pacientes con mieloma múltiple que desarrollaron GC sin depósitos de paraproteínas en el riñón.^13,63,64 Dos de estos pacientes desarrollaron ERET a pesar de la quimioterapia para su enfermedad hematológica.^13,63 En un paciente se produjo la remisión luego de quimioterapia exitosa.⁶⁴ En nuestra serie, a un paciente con GC se le diagnosticó leucemia aguda monoblástica.¹³
La terapia con pamidronato (un bisfosfonato empleado para el tratamiento de la hipercalcemia del cáncer y de las metástasis osteolíticas) se asoció con GC. Markowitz y col. informaron seis pacientes con mieloma múltiple y un paciente con carcinoma de mama metastásico que desarrollaron GC bajo tratamiento con altas dosis de pamidronato.⁶⁵ Un paciente presentó GC en un tratamiento a largo plazo con dosis estándar de pamidronato para el mieloma múltiple.⁶⁶ Se sospecha que el tratamiento con pamidronato induce no sólo GC sino también GSFS y enfermedad por cambios mínimos en pacientes con mieloma múltiple.⁶⁷
Se informó que dos pacientes desarrollaron GC en el contexto de tratamiento con interferón por infecciones por los virus de hepatitis C y B, retrospectivamente.^68,69
En resumen, hoy la GC puede interpretarse mejor como un patrón de lesión renal que está fuertemente asociado con la infección por HIV-1 y que con mayor probabilidad está producido por la infección viral del riñón. En la población de pacientes sin HIV, la GC aún no tiene un origen definido; sin embargo, están surgiendo posibles asociaciones etiológicas con infecciones virales, trastornos autoinmunes y linfoproliferativos, así como con agentes terapéuticos.
Los autores no manifiestan conflictos.

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