POSIBLE PAPEL DEL FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS SECRETADO POR EL EMBRION COMO REGULADOR DEL TRANSPORTE EMBRIONARIO HUMANO AL UTERO

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En esta revisión se abordará en primer lugar los mecanismos generales que regulan el transporte oviductal, haciendo especial énfasis en los mecanismos de regulación endocrina, embrionaria y paracrina. Finalmente abordaremos el problema del transporte oviductal centrado específicamente en la especie humana, tomando en cuenta los pocos trabajos que hay en el campo y las potenciales implicaciones clínicas del tema.
Regulación del transporte ovular
El endometrio y el embrión deben haber alcanzado un estado de desarrollo óptimo para hacer posible la implantación, ya que, en roedores y conejos, si los embriones entran prematuramente en la cavidad uterina disminuyen su tasa de implantación o bien son expulsados a la vagina. Si los embriones son retenidos en el oviducto por manipulaciones mecánicas u hormonales pierden viabilidad. Por lo tanto, no es de extrañar que el transporte de oocitos y embriones esté sujeto a control o regulación fisiológica.
La duración del transporte ovular por el oviducto difiere cuando se comparan individuos de la misma especie que se encuentran en condiciones fisiológicas distintas.¹ En equinos y murciélagos, dos especies que ovulan espontáneamente, si no hay coito y los oocitos no son fecundados, éstos permanecen en el oviducto hasta desintegrarse. En la rata, el ratón y el hámster, tanto oocitos como embriones pasan al útero, pero no al mismo tiempo.² En ratas y ratones no apareados, los oocitos pasan al útero antes que los embriones de hembras apareadas, mientras que en el hámster los embriones pasan al útero antes que los oocitos. Por lo tanto, el programa que sigue el oviducto para transportar los huevos que entran por el infundíbulo es flexible, ya que puede ser modificado en respuesta a señales propias del contexto reproductivo de cada especie.
Por otra parte, es posible acortar o prolongar la duración del transporte ovular por manipulaciones del ambiente endocrinológico de la hembra.³ Este conjunto de observaciones lleva a la conclusión de que el transporte oviductal está sujeto a regulación fisiológica y que los mecanismos que lo regulan difieren de una especie a otra.
En la rata predomina el mecanismo a través del equilibrio estradiol/progesterona (E₂/P₄), hormonas que aceleran y retardan, respectivamente, el transporte ovular en esta especie.² En la yegua⁴ y en el hámster,⁵ el paso de los huevos al útero está regulado por productos hormonales secretados por el propio embrión. Es interesante notar que en estas dos especies es la condición de los huevos y no el coito mismo lo que determina si éstos pasan o no al útero, o cuándo pasan.
En el hámster, la inseminación artificial, sin la estimulación sensorial asociada al coito, es suficiente para que los embriones entren al útero antes que los oocitos. En la rata, en cambio, el estímulo sensorial asociado al coito tiene un papel decisivo, por cuanto a partir del tercer día posovulatorio dicho estímulo determina un cambio en el equilibrio E₂/P₄ que posterga casi por un día el paso de los embriones al útero. Este efecto del coito se debe en parte al cambio en el patrón de secreción de prolactina.⁶
Regulación endocrina
Los esteroides ováricos pueden jugar diversos papeles en la regulación del transporte oviductal, ya que según la naturaleza del esteroide, la dosis, el día de la administración y la especie estudiada pueden acelerar, retrasar o no tener efecto sobre el transporte oviductal.
Estrógenos y progestinas tienen efectos opuestos sobre el transporte oviductal. Los estrógenos lo aceleran en la rata y lo retardan en el conejo.^3,7 Las progestinas lo retardan en la rata³ y lo aceleran en el ratón.⁸ La administración de altas dosis de E₂ o P₄ a mujeres en peróodo posovulatorio no altera la recuperación de oocitos desde el oviducto, respecto de los controles,⁹ lo cual sugiere que los esteroides ováricos no juegan un papel predominante en la regulación a corto plazo del transporte oviductal en la mujer.
Regulación por señales embrionariasSe describieron marcadas diferencias en el transporte oviductal de oocitos y embriones en murciélagos, ratones, caballos y hámsters.² Estas diferencias en las tasas de transporte se utilizaron como evidencia indirecta de que en esas especies el embrión es capaz de producir señales que regulan su transporte.^4,10-13 (tabla I).

Tabla I. Ejemplo de algunas especies en las cuales se determinó el sistema predominante de control del transporte ovular. Nótese que hasta el momento sólo se describieron dos sistemas: uno en el cual predominan los esteroides ováricos y otro en el cual predominan señales de origen embrionario.

Los embriones equinos producen PGE₂ en cantidades crecientes hasta el día 5 después de la ovulación. Este eicosanoide actúa localmente sobre el oviducto, induciendo cambios en su actividad que determinan la entrada del embrión al útero.^4,13 En el hámster, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF) retrasan el paso de los embriones al útero, pero no el de los oocitos, y la administración de PAF adelanta el paso de los oocitos al útero.⁵ Los embriones de hámster secretan al medio de cultivo, desde los estadios de dos células hasta el de mórula, un factor con las características biológicas e inmunológicas del PAF.¹ Estos hallazgos llevan a la conclusión de que la señal embrionaria que provoca el paso de los embriones de hámster al útero es el PAF. En el hámster, el ARNm del receptor de PAF se expresa en el oviducto preferentemente en las células subepiteliales localizadas en las crestas de los pliegues de la mucosa.¹⁴ Esta localización es muy favorable para la acción que parece tener el PAF de origen embrionario en el oviducto. Si el PAF es la señal que acelera el transporte oviductal hacia el útero y esto se realiza como en la rata, por un incremento en la frecuencia de las contracciones del miosálpinx,¹⁵ es posible especular que el endosálpinx puede ser una estación de relevo entre el embrión y la capa muscular.
En el hámster y en el ratón, la producción de PAF por parte de los embriones está asociada con la aparición de trombocitopenia sistémica durante los primeros días de preñez. Se describió que células que expresan receptores para PAF, al ser estimuladas con PAF, responden liberando más PAF al medio, y de esta forma se produce una amplificación de la señal original.¹⁶ Esto podría tener lugar en la trompa de Falopio por el alto número de receptores que se expresan en el endosálpinx (figura 1). Mediante este sistema se podría amplificar la señal del embrión y producir la trombocitopenia sistémica (figura 2).

Figura 1. Inmunofluorescencia del receptor de PAF en trompa de Falopio humana, detectada mediante microscopia confocal. Los núcleos celulares se encuentran rojos por la contratinción con yoduro de propidio (magnificación original 280 X). Nótese la abundante expresión del receptor en el epitelio luminal y en el estroma del endosálpinx. Esta es una localización compatible para el papel propuesto del PAF liberado por el embrión. L = lumen; Ep = epitelio; Es = Estroma.

Figura 2. Modelo del sistema de control del transporte ovular en la especie humana. En este sistema el PAF podría jugar un papel predominante que sería la señal de origen embrionario que actuaría sobre receptores localizados en el endosálpinx de la trompa de Falopio. Esta interacción podría afectar el batido ciliar, la contracción muscular en la trompa de Falopio o ambos, en forma directa o indirecta a través de señales que aun se encuentran sin identificar, que podrían producir la liberación de ET y NO en el miosálpinx. Esto finalmente determinaría el paso de los embriones hacia el útero. Este sistema también explicaría la trombocitopenia asociada a la preñez temprana, ya que las células que expresan receptores para PAF en el endosálpinx, amplificarían la señal embrionaria, produciendo este efecto a nivel sistémico.

Además, el PAF de origen embrionario, en el rango nanomolar, aumenta la frecuencia de batido ciliar a través de un incremento del calcio intracelular, el cual activa algunas enzimas que median la síntesis de PGE₂ en el epitelio oviductal.¹⁷
En la especie humana nadie comparó el transporte oviductal de oocitos y embriones, y posiblemente nunca se realice, por razones éticas. La escasa información disponible sugiere que su sistema de regulación se acerca más al del hámster que al de la rata (tabla II).

Tabla II. Resumen de eventos fisiológicos relacionados directa o indirectamente con el transporte oviductal del hámster. Ya que estos eventos permitieron discernir las claves del transporte oviductal en el hámster, se pueden utilizar para reconocer fenómenos similares en la especie humana. Las coincidencias entre el hámster y la especie humana son evidentes en esta tabla, lo que permite suponer que ambas especies utilizan sistemas semejantes.

Una pequeña dosis de E₂ administrada a la rata en cualquier momento después de la ovulación acelera el transporte oviductal y los huevos pasan prematuramente al útero, mientras que el hámster es casi refractario a este tratamiento. En la mujer, la administración de altas dosis de E₂ después de la ovulación no acelera el transporte oviductal. Tampoco altas dosis de P₄ tienen este efecto.⁹ Por otra parte, el embrión preimplantacional humano libera PAF al medio de cultivo y el endosálpinx humano expresa el receptor de PAF y la enzima PAF acetilhidrolasa,¹⁸ dos elementos cruciales en la acción de PAF. Esto lleva a proponer que, en la mujer, la mórula temprana controla su paso al útero por medio de la secreción de este agente, cuestión que se discutirá más adelante.
Regulación paracrina por factores derivados del endosálpinxHay numerosos ejemplos de interacción paracrina entre epitelio o endotelio y células estromales o musculares lisas subyacentes, en órganos tubulares. Esta situación parece darse también en el oviducto. Se informó que las células epiteliales del oviducto de bovino producen endotelina (ET),¹⁹ el oviducto de la rata expresa receptores para ET en su capa muscular²⁰ y la trompa humana produce endotelina-1 y expresa el receptor tipo B en el epitelio, mientras que en el miosálpinx expresa el receptor tipo A.²¹ La endotelina-1 produce contracción del oviducto de bovino in vitro y transitoriamente reduce su contractilidad espontánea porque induce liberación de óxido nítrico (NO).¹⁹ En esta especie, el oviducto ipsilateral al lado ovulatorio presenta niveles más altos de ET-1 que el contralateral, lo cual pone en evidencia la complejidad de la regulación de estos factores y permite sugerir una interacción paracrina entre el huevo y el oviducto, la que determinaría una mayor liberación de ET-1.²² La ET producida en las células epiteliales del oviducto puede actuar como factor paracrino en las células del músculo liso induciendo relajaciones transitorias, que serían mediadas por la liberación de NO.²³
Por lo tanto, la ET y el NO podrían controlar las contracciones y relajaciones del miosálpinx en forma paracrina/autocrina y de este modo contribuirían a regular el transporte oviductal.Esta posibilidad está respaldada por el hecho de que la administración de un antagonista del receptor de endotelina retarda el transporte oviductal en roedores.²⁴ Por otra parte, los esteroides ováricos cambian el patrón de expresión y los niveles de actividad de los diferentes tipos de óxido nítrico sintetasa (NOS) en el oviducto de la rata,²⁵ y la administración de inhibidores de NOS acelera el transporte oviductal en esta especie.²⁶
Se describió que el PAF, la ET y el NO liberados por células epiteliales o endoteliales pueden interactuar en forma paracrina regulando las contracciones de la musculatura lisa de los vasos sanguíneos^23,27 y de las vías respiratorias,^28,29 lo cual es compatible con lo antes descrito.
Papel del factor activador de plaquetas como principal regulador del transporte oviductal en humanosEl PAF es un potente fosfolípido que presenta diversos efectos a nivel fisiológico y patológico.^30,31 Estos diversos y potentes efectos sugieren la existencia de sistemas de control muy precisos para la síntesis y el metabolismo del PAF con el fin de regular la concentración del PAF en los tejidos y en los fluidos corporales, ya que altos niveles de PAF producen daños titulares graves. De hecho, el daño inducido por el PAF se utiliza como inductor de daño en la mucosa gástrica y otros sistemas³² al estudiar el papel del PAF durante la inflamación.
El mecanismo más importante para la remoción del PAF es su hidrólisis por la enzima PAF-acetil hidrolasa (PAF-AH), la cual convierte el PAF en su forma inactiva liso-PAF.^33,34
El PAF aparece involucrado en una serie de procesos reproductivos como la función espermática, la ovulación y la implantación.³⁰ Sin embargo, en este trabajo nos centraremos en el papel del PAF como regulador principal del transporte embrionario en la especie humana.
Como se mencionó anteriormente, hasta el momento se describieron dos sistemas reguladores del transporte oviductal; uno en el cual predominan los esteroides ováricos y otro en el que predominan señales embrionarias.
En el hámster, el PAF es la señal que producen los embriones y que actúa sobre receptores en el oviducto para inducir su paso hacia el útero.^5,14 En la especie humana, a pesar de existir muy pocos estudios sobre el transporte ovular, se estima que el tránsito del huevo por la trompa de Falopio dura alrededor de 80 horas. La mayor parte de ese tiempo el huevo permanece en el segmento ampular, atraviesa el istmo en menos de 10 horas. ^.Las células musculares, ciliadas y secretoras del oviducto son los efectores mecánicos del transporte tubario ya que generan las fuerzas que mueven o que inmovilizan el huevo en el lumen de este órgano.⁹
Embriones humanos preimplantacionales producen PAF y en mujeres sometidas a procesos de fertilización asistida se observa que entre los días 1 al 6 de embarazo existe trombocitopenia sistémica sólo en aquellas mujeres en las cuales se produce un embarazo exitoso. Esta caída en el número de plaquetas nunca fue observada en las mujeres en las que el proceso de fertilización asistida fracasa.³⁵ Recientemente se propuso utilizar la liberación de PAF embrionario como indicador de la viabilidad embrionaria y como índice que permitiría predecir el curso del embarazo.³⁶ Este efecto benéfico sobre la viabilidad embrionaria estaría mediado por factores liberados en respuesta al PAF por las células oviductales o por un efecto autocrino del PAF embrionario.³⁷Además, recientemente nosotros demostramos que en el epitelio y el estroma de la trompa de Falopio humana se expresan receptores para PAF y la enzima PAF-AH. La expresión a nivel epitelial de ambas proteínas es compatible con un posible papel paracrino del PAF liberado por el embrión al lumen de la trompa¹⁸(Figura 1).
Estos receptores para PAF son funcionales, ya que la administración de PAF a cultivos polarizados de células epiteliales cambia las corrientes de cloruro en estos cultivos³⁸ y, como mencionamos anteriormente, se asocian con la trombocitopenia vinculada a la preñez temprana.
Si el PAF es la señal embrionaria que regula el paso de los embriones al útero es posible que cumpla algún papel en el desarrollo de patologías de la trompa de Falopio, en especial en aquellas que se podrían en algunos casos relacionar con el transporte oviductal, como los embarazos ectópicos, en los que por una falla en el sistema de transporte los embriones no se encontrarían en la cavidad uterina al momento de la implantación.
El PAF podría inducir daño en la mucosa tubaria mediante la inducción de necrosis celular, tal como se describió para la mucosa gástrica^39,40 y la mucosa nasal,⁴¹ por lo que es posible sugerir que por un mecanismo similar el PAF podría inducir cicatrices y adherencias de la trompa de Falopio que afecten la salud reproductiva de la mujer.
Por todo lo antes descrito podemos concluir que existe evidencia indirecta de que en nuestra especie el transporte oviductal podría ser regulado por la liberación de PAF embrionario. El modelo propuesto se presenta en la figura 2.
Es posible pensar que este sistema de regulación fisiológica podría estar relacionado directa o indirectamente con varias alteraciones del sistema reproductivo femenino. Sin embargo, esto último y las pruebas definitivas del papel del PAF deben ser comprobadas experimentalmente.
Los autores no manifiestan conflictos.

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