EL PAPEL TROMBOGENICO DE UN SISTEMA FIBRINOLITICO ANORMAL

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Introducción
Una función primaria fisiológica del sistema fibrinolítico es la de mantener el flujo sanguíneo circulante. La insuficiencia en esta función podría resultar en un aumento en el riesgo de trombosis. Por otro lado, un exceso de actividad fibrinolítica podría resultar en una diátesis hemorrágica. Esto fue descubierto tempranamente, cuando Mole estudiaba la fibrinólisis post mortem.¹ Mole primero observó que un hombre que había muerto acuchillado en el corazón, no presentaba coágulos post mortem debido a la presencia de la fibrinolisina cadavérica. Posteriormente observó que la fibrinólisis no aparecía en pacientes que morían por infecciones y caquexia. Desde los artículos iniciales, se observó que cierto número de pacientes con déficit heredado del sistema fibrinolítico presentaban alto riesgo de trombosis. En este artículo se consideran tanto las condiciones heredadas como las adquiridas.
El sistema fibrinolítico
Aunque la lisis de fibrina es una de las funciones principales del sistema fibrinolítico, sus componentes se encuentran involucrados es varios procesos biológicos adicionales.^2-4 Por eso, resulta más preciso denominarlo sistema plasminógeno-plasmina. Los componentes de este sistema se muestran en la figura 1. La enzima proteolítica plasmina se deriva de la activación de su precursor, el plasminógeno, a través de varios activadores. En el hombre, hay dos activadores del plasminógeno (AP), el AP tipo uroquinasa (APu) y el AP tipo tisular (APt). Los receptores respectivos para el plasminógeno, APu y APt se encuentran presentes en las superficies celulares, facilitando así el ensamblaje del sistema. Sus inhibidores respectivos modulan las actividades proteolíticas de la plasmina y de los AP. Los inhibidores de la plasmina incluyen la alfa 2-antiplasmina y la alfa 2- macroglobulina. Los inhibidores de la AP (IAP) incluyen el tipo 1 (IAP-1), tipo 2 (IAP-2), tipo 3 (IAP-3, idéntico al inhibidor de la proteína C activada) y la nexina de la proteasa. Además, una proteína que se activa durante la formación del trombo, denominada inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (IFAT), también podría inhibir el sistema fibrinolítico.^5,6 El IFAT produce una demora en la lisis del coágulo, pero la relevancia clínica de esto es incierta.⁷

Figura 1. Componentes del sistema plasminógeno-plasmina. La plasmina se forma cuando el plasminógeno se activa por APu o por APt. Esta acción se inhibe por IAP-1, IAP-2 y IAP-3, siendo este último también conocido como inhibidor de la proteína C activada. La plasmina se inhibe por alfa 2-antiplasmina y por alfa 2-macroglobulina.

Una vez producida la brecha en el interior del vaso, la hemostasia normal requiere equilibrio entre la formación de fibrina y su eventual destrucción. Es claro que si la respuesta fibrinolítica tiene lugar demasiado temprano o si hay una excesiva cantidad de proteasa fibrinolítica presente, se producirá una hemorragia. Por otro lado, con el fin de mantener intacto el flujo vascular, el nivel de actividad fibrinolítica debe mantenerse constante a niveles fisiológicos y no puede disminuir. Hay tanto desórdenes congénitos como adquiridos asociados con trastornos de la fibrinólisis en los que el riesgo de trombosis está notablemente aumentado.
Defectos hereditarios
Los defectos hereditarios del sistema fibrinolítico son infrecuentes. Investigaciones recientes que utilizaron ratas knock-out sugieren que una deleción genética de varios componentes de este sistema es compatible con una fisiología funcional y relativamente normal en estos animales.^2,8 Esto en parte se debe al concepto “redundante” de que la naturaleza dotó al organismo con más de un sistema de reserva para determinadas funciones. En algunas deficiencias congénitas como el déficit de la alfa 2-antiplasmina, las hemorragias se manifiestan sólo cuando el paciente está estresado, presumiblemente al momento de la liberación de los activadores del plasminógeno en respuesta al estrés. Otros defectos hereditarios se asocian con riesgo aumentado para trombosis o trombofilia. Estos son defectos que pueden involucrar diferentes componentes del sistema, incluyendo el plasminógeno, el activador del plasminógeno y el inhibidor del activador del plasminógeno.
Defectos del plasminógeno
Displasminogenemia tipo I (defecto cuantitativo): El déficit homocigota del plasminógeno se expresa como ausencia de plasminógeno en sangre y tejidos.⁹ Esto podría resultar en una insuficiencia del organismo para remover los depósitos de fibrina en diversos órganos. Se manifiesta como una conjuntivitis leñosa o seudomembranosa, hidrocefalia (debido a la obstrucción fibrinosa al flujo del LCR), enfermedad obstructiva de las vías respiratorias y trastornos en la cicatrización de las heridas. La terapia de reemplazo con plasminógeno corrige estos defectos, permitiendo la lisis de los depósitos de fibrina. Llamativamente, los niños con el defecto homocigótico no presentan mayor incidencia de eventos tromboembólicos. De igual forma, no hay evidencia convincente que asocie lo heterocigota con el aumento en el riesgo de trombosis. Los heterocigotas afectados presentan disminución de los niveles plasmáticos de plasminógeno. El riesgo de trombosis en la displasminogenemia tipo I es desconocido, así como los reportes presentados en la bibliografía son conflictivos.
Displasminogenemia tipo II (defecto cualitativo): En este trastorno heredado, el nivel de antígenos del plasminógeno es usualmente normal, sin embargo esta proenzima fracasa en su activación. Se hereda como una mutación de varios loci en la molécula de plasminógeno llevando a anormalidades funcionales y a una falta en la activación del plasminógeno. Aunque en varios de los informes originales el defecto en la mutación se detectó cuando el probando se manifestó con eventos tromboembólicos, la mayoría de los miembros afectados en una familia fueron asintomáticos. De esta forma, si la deficiencia congénita del plasminógeno tipo I o II se asocia o no con aumento en la incidencia de trombosis, es algo que aún no pudo comprobarse.
Defectos en el activador del plasminógeno
Hay numerosos artículos previos de familias que presentan trastornos en la liberación de la actividad fibrinolítica luego del esfuerzo o de la oclusión venosa. Se vio que algunos miembros de estas familias presentaban propensión a la trombosis. En lo que respecta a nuestros conocimientos, no se informaron deficiencias congénitas de APu o APt.
Defectos en el inhibidor del activador del plasminógeno
Se observaron tres variaciones polimórficas en el gen humano IAP-1, donde alelos específicos se asociaron con cambios en los niveles de IPA-1 plasmático.¹⁰ El primero es un polimorfismo de la longitud del fragmento de restricción Hind III, el segundo es un polimorfismo por repetición de dinucleótidos (C-A)n y el tercero es un polimorfismo por inserción-deleción de nucleótido único (4G/5G). En estudios que evalúan la asociación del polimorfismo del IAP-1 (4G/4G) con la trombosis se publicaron resultados discrepantes. Un metaanálisis indicó que el polimorfismo 4G se asoció con un aumento 1.3 veces mayor en eventos trombóticos coronarios¹¹ a pesar de que no hubo correlación con la trombosis venosa.¹²
Defectos adquiridos
Diabetes mellitus
Entre pacientes diabéticos la incidencia de enfermedad arterial coronaria, accidentes cerebrovasculares y enfermedad arterial periférica es de 2 a 4 veces mayor que la que se observa en la población no diabética,^13,14 transformándola en la causa principal de muerte en diabetes.¹⁵ Las anormalidades en la función plaquetaria, los factores de la coagulación y las actividades fibrinolíticas contribuyen globalmente a la patogénesis de la lesión vascular, la aterosclerosis y la trombosis en la diabetes. En especial, la IAP-1 es señalada cada vez más como un factor preponderante de riesgo en la enfermedad vascular.¹⁶ Inhibe la apoptosis¹⁷ y junto con la APu facilita la migración celular.^3,4,18 Cuando son estimuladas por citoquinas, incluyendo IL-1,TNF-alfa, e insulina, muchas células normales, incluso las epiteliales y hepáticas, expresan grandes cantidades de IAP-1.^19,20 Datos experimentales tanto in vitro como in vivo indican que el IAP-1 es aterogénico, ya que promueve la migración de células del músculo liso e inhibe la apoptosis. La actividad fibrinolítica plasmática, medida por pruebas globales como el tiempo de lisis de la euglobulina, se ve disminuida principalmente por los niveles elevados de IAP-1. Estudios in vitro demostraron que la insulina, las moléculas tipo proinsulina, la glucosa y las VLDL estimulan la producción de IAP-1.^21-23 Los niveles plasmáticos de IAP-1 se correlacionaron fuertemente con la resistencia a la insulina y los valores plasmáticos de insulina. En un estudio multicéntrico que involucró 1 551 individuos se halló correlación estadísticamente significativa entre IAP-1 y los niveles de fibrinógeno y los valores de insulina y sus precursores.²⁴
Variaciones circadianas²⁵
El nivel plasmático de IAP-1 presenta una variación diurna en individuos normales, con valores más elevados en las últimas horas de la mañana. Esto se correlaciona bien con la mayor incidencia de infarto agudo de miocardio,²⁶ accidente vascular²⁷ y muerte súbita cardíaca²⁸ en el mismo período del día. Esta variación circadiana se ve, sin embargo, alterada en los pacientes diabéticos, en los que no presenta aumentos en las horas matutinas²⁵ y sí, en cambio, mayor frecuencia de infartos de miocardio durante las horas de la tarde.^29,30
Resistencia a la trombólisis
Se señaló mayor resistencia a la trombólisis en pacientes diabéticos en varios ensayos clínicos sobre terapia trombolítica para el infarto agudo de miocardio y la oclusión arterial periférica.^31-33 Las tasas de reperfusión incompleta y de reoclusión fueron mayores en los pacientes diabéticos. Se cree que el aumento de la IAP-1 y la mayor agregación plaquetaria en la diabetes son factores causales en la resistencia a la trombólisis. Sin embargo, debido a que numerosos factores participan de la terapia trombolítica, el papel de los factores trombofílicos permanece poco claro. Igualmente, la evolución de un infarto agudo de miocardio en pacientes diabéticos, tanto a corto como a largo plazo, es peor que en los individuos no diabéticos.
Efecto de las medidas de control metabólico en las anormalidades hemostáticas y fibrinolíticas
No hay ensayos clínicos prospectivos diseñados para disminuir los valores de IAP-1 en diabetes y en síndromes resistentes a la insulina.
Cáncer
Desde las agudas observaciones de Trousseau sobre “phlegmasia alba dolens” en pacientes con “tumores cancerígenos internos”,³⁴ los cambios en los factores hemostáticos de la sangre circulante de los pacientes con cáncer han sido bien demostrados. Estos cambios incluyen niveles anormalmente aumentados de factores de la coagulación y alteraciones de los componentes fibrinolíticos.^35-41 En el sistema fibrinolítico se observaron cambios tanto en la prueba global del tiempo de lisis de la euglobulina como en los componentes específicos de los activadores del plasminógeno, el plasminógeno, el IAP-1 y la alfa 2-antiplasmina, al enfrentarse con una actividad fibrinolítica deficitaria. Es de interés comentar que un aumento de los niveles de IAP-1, tanto en sangre como en tejidos tumorales, fue un indicador de mal pronóstico en cánceres de mama, próstata y pulmón.^3,42,43 En términos de riesgo trombogénico, el IAP-1 tiene doble efecto. Por un lado dificulta la activación del plasminógeno, aumentando de esa forma el riesgo de tromboembolismo; por otro lado inhibe la apoptosis.¹⁷ Recientemente se observó que las células apoptóticas generan trombina,⁴⁴ este acto de IAP-1 indirectamente disminuye la trombogenicidad de las células tumorales.
Las células tumorales frecuentemente contienen inhibidores de la fibrinólisis. Esto se observó primero en el carcinoma hepatocelular.⁴⁵ Más recientemente se vio que el IAP-1 era uno de los inhibidores en varios tipos tumorales, incluidos los cánceres de mama, próstata, colon y el carcinoma de células escamosas de la piel.³ No está comprobado si las anormalidades celulares contribuyen o no al riesgo trombótico en los pacientes con cáncer. Sin embargo, la actividad fibrinolítica aumentada contribuye a las complicaciones hemorrágicas en la leucemia promielocítica aguda.⁴⁶
Clínicamente, el tromboembolismo es la segunda causa más frecuente de muerte en los pacientes con cáncer.⁴⁷ Entre la multitud de factores trombogénicos, juegan un papel primordial la expresión del factor tisular y los procoagulantes cancerígenos de las células tumorales. En más de tres cuartos de los pacientes estudiados se hallaron evidencias de coagulación activa, como indica la presencia de niveles de fibrinopéptido A.⁴⁸ Como resultado, se requiere una adecuada respuesta fibrinolítica para prevenir la trombosis. De esta forma, los niveles de inhibidores de la fibrinólisis que se encontraron en paciente con cáncer podrían ser esenciales para determinar la aparición de esta complicación. En el cáncer se presentan trastornos del equilibrio fisiológico entre los activadores del plasminógeno y sus inhibidores, tanto a nivel celular como en sangre circulante.³ El desequilibrio presente favorece la trombosis. Tanto el activador del plasminógeno tipo uroquinasa (APu) como el inhibidor del activador de plasminógeno tipo I (IAP-1) se expresan en forma importante en varios tumores y son indicadores de mal pronóstico. Las células mieloides normales cambian su producción de activadores del plasminógeno de APt a APu cuando maduran.⁴⁹ En la leucemia mielocítica aguda, tanto el APu como el APt pueden hallarse en las células leucémicas, pero una expresión elevada del APt indica mal pronóstico. Los cambios fibrinolíticos fueron estudiados más ampliamente en la leucemia promielocítica aguda. La sangre de estos pacientes presenta evidencias de coagulación intravascular diseminada (descenso de fibrinógeno y antitrombina, aumento de los productos de la degradación de la fibrina-dímero-D, fibrinopéptido A, fragmento 1+2 de protrombina, complejo trombina-antitrombina) y fibrinólisis (aumento de APt y APu),⁵⁰ y descenso de alfa 2-antiplasmina.⁵¹ El descenso de alfa 2-antiplasmina se cree que se debe a su inhibición por las elastasas leucocitarias.⁵² Se halló recientemente que el IAP-1 se encontraba elevado en la leucemia promielocítica aguda, agregando así otro factor a la compleja coagulopatía que se observa en esta enfermedad.⁵³ Así, hay hipercoagulabilidad que lleva a coagulacion intravascular diseminada y a aumento de la fibrinólisis, lo que resulta en complicaciones hemorrágicas. El aumento de IAP-1 tiene lugar al momento del diagnóstico de la enfermedad y es probablemente secundario a la respuesta del organismo a las citoquinas inflamatorias, y podría desempeñar un papel en la supresión de la fibrinólisis, al contribuir a la trombofilia en una etapa posterior de la enfermedad.
Tanto el APu como el APt tienen efectos adicionales sobre el sistema fibrinolítico. Estos activadores del plasminógeno activan varias citoquinas latentes, incluyendo bFGF y TGF-beta.⁵⁴ Estas citoquinas aumentan por etapas la producción de IAP-1. Un nivel elevado de IAP-1 en sangre incrementa el riesgo de trombosis. En los linfomas, especialmente en el subtipo escleronodular de la enfermedad de Hodgkin, las células tumorales producen grandes volúmenes de TGF-beta, llevando a niveles elevados de IAP-1, que favorecen así la trombosis. Las citoquinas inflamatorias, como el FNT-alfa y la IL-1-beta también aumentan el IAP-1 y el TF en las células endoteliales, agregando otro factor al riesgo trombótico. La actividad fibrinolítica disminuida también podría ser resultado del uso de la L-asparaginasa en el tratamiento del cáncer linfoideo.
La L-asparaginasa utilizada en el tratamiento del cáncer linfocítico, incluida la leucemia linfoblástica aguda y algunos casos de linfoma no Hodgkin, se vio implicada como factor de riesgo en la enfermedad tromboembólica. Se piensa que se produciría a través de la inhibición de la síntesis proteica, disminuyendo así los niveles plasmáticos de plasminógeno, antitrombina y varios factores de la coagulación.^55,56 Kucuk y col.⁵⁷ describieron un caso de leucemia linfoblástica aguda en el cual una mujer de 18 años presentó ACV y trombosis de la vena subclavia asociado al catéter, luego de haber recibido L-asparaginasa. Se observó al momento de los eventos tromboembólicos, que presentaba bajos niveles de plasminógeno y antitrombina. La terapia trombolítica para la trombosis venosa con un activador del plasminógeno no fue exitosa debido a los bajos valores del plasminógeno y hasta su corrección por infusión de plasma fresco congelado.
Inflamación aguda y crónica
El riesgo de enfermedades tromboembólicas está aumentado tanto en los trastornos inflamatorios agudos como crónicos. La incidencia de eventos tromboembólicos en la enfermedad intestinal inflamatoria crónica ha sido descrita con una amplitud del 0.4% al 39%.⁵⁸ Estos eventos son característicamente recurrentes, con un margen del 10% al 13%.⁵⁹ A pesar de que los factores trombogénicos principales son el aumento de los factores de la coagulación (factores V, VIII, XIII) con un descenso en los inhibidores de la coagulación (proteínas C y S, antitrombina), el sistema fibrinolítico también se ve afectado. Esto es debido a un aumento en el IAP-1 y la antiplasmina,⁶⁰ mediante un aumento en la expresión de IAP-1 a través de las citoquinas inflamatorias (TNF alfa e IL-1b).
Efectos hormonales
La terapia de reemplazo hormonal con dosis fisiológicas de estrógenos se asocia con descenso de los eventos cardiovasculares y ACV.⁶¹ Hay un aumento de APt junto con la disminución de los valores de IAP-1 que resulta en un aumento global de la actividad fibrinolítica.⁶² Por otro lado, está claro que las dosis farmacológicas de estrógeno⁶³ y los modificadores de los receptores selectivos de estrógenos (SERMS) utilizados en pacientes con cáncer se asocian con aumento en el riesgo de eventos tromboembólicos,^64,65 principalmente cuando se utilizan combinados con quimioterapia.⁶⁶ El papel del sistema fibrinolítico en esto es poco claro. Los estrógenos ejercen efectos sobre la pared vascular, pudiendo afectar de esta forma en dosis fisiológicas la liberación de los activadores del plasminógeno de las células endoteliales. Es interesante observar que con el uso de anticonceptivos orales los cambios en el nivel de varios componentes del sistema fibrinolítico, incluidos el plasminógeno, el activador del plasminógeno tisular, el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 y los complejos plasmina-antiplasmina indicaron que está aumentada la actividad fibrinolítica global.^65,67-70 Llamativamente, los valores del inhibidor de la fibrinólisis activable por trombina (IFAT) están aumentados en mujeres que toman anticonceptivos que contienen desorgestrel,⁷¹ lo cual sugierie que cuando se produce la coagulación, el IFAT desempeña un papel al inhibir la fibrinólisis. Esto lo confirman los estudios que demuestran incidencia aumentada de trombosis en las mujeres con el gen mutante del factor V de Leiden, que toman compuestos que contienen desorgestrel.⁷²
Manejo
Cuando se sospecha que un evento trombótico está vinculado con una alteración del sistema fibrinolítico, el manejo es generalmente sintomático. Ya que múltiples factores de riesgo tromboembólico podrían presentarse en un paciente determinado, es prudente determinar cualquier causa reversible, así como instituir una anticoagulación apropiada.
Conclusión
El sistema fibrinolítico desempeña un papel fundamental en la regulación de la hemostasis y en la prevención de la trombosis. Hasta el momento no hay drogas disponibles que puedan aumentar en forma efectiva la actividad fibrinolítica del plasma por tiempo prolongado como para prevenir eventos trombóticos. A pesar de la habilidad de los agentes vasoactivos como el ácido nicotínico y la metformina para liberar el activador del plasminógeno de las paredes vasculares, este efecto terapéutico no fue evaluado adecuadamente. Los activadores del plasminógeno son todos de acción breve y están indicados sólo para la trombólisis y no para profilaxis. Los estudios futuros se orientan hacia el hallazgo de agentes que puedan tanto aumentar la liberación de los activadores del plasminógeno como inhibir la actividad del PAI-1.
Los autores no manifiestan conflictos.

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