CITOCINAS. SU PAPEL EN LA INFECCION POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS B

Conclusión breve
Se considera que el comportamiento de las citocinas en la hepatitis B es diferente de acuerdo con el sistema de detección utilizado y con la condición clínico-patológica del paciente. La resolución de la infección dependerá más de las peculiaridades de la respuesta inmunitaria de la persona afectada, que de la cepa viral involucrada.

Resumen

La relación presente entre respuesta inmunitaria y la expresión clínico-patológica durante la infección por el virus de hepatitis B (VHB) ha sido tema de muchas investigaciones. El sistema inmunitario actúa durante enfermedades infecciosas a través de células linfoides y de secreción de citocinas. Los linfocitos T CD8+ secretan proteínas efectoras citotóxicas (perforina y granzyme) o citocinas como INF-γ, TNF-α y TNF-β, entre otras. Los linfocitos T CD4+ a través de los fenotipos Th1 y Th2 secretan citocinas que activan macrófagos y linfocitos B destruyendo patógenos intracelulares y extracelulares, incluyendo virus. Estudios realizados en pacientes con hepatitis B (HB) aguda demuestran un predominio del patrón Th1, otras investigaciones revelan un patrón similar al fenotipo Th0. Mientras que pacientes con HB que evolucionaron a la remisión se caracterizaron por una respuesta Th2 con predominio de la IL-10, la cual actúa como potenciador de la respuesta inmunitaria humoral y supresora de la respuesta inmunitaria celular. Se considera que el comportamiento de las citocinas en HB es diferente de acuerdo con el sistema de detección utilizado y con la condición clínico-patológica del paciente. La resolución de la infección dependerá más de las peculiaridades de la respuesta inmunitaria de la persona afectada, que de la cepa viral involucrada.

Palabras clave
Infección, hepatitis B, citocinas, respuesta inmunitaria

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Especialidades

Principal: Infectología, Inmunología,

Relacionadas: Gastroenterología, Medicina Interna,

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Francisca Monsalve C. Calle 14 Nº 15A-198. Lago Marbeach. Maracaibo. Estado Zulia. Venezuela Monsalve de Castillo, Francisca Mercedes

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Agradecimientos: Los autores agradecen a la FONACIT por el apoyo económico a la presente investigación, igualmente agradecen al Laboratorio Regional de Referencia Virológica y a su personal por la asistencia técnica.

CYTOKINES: ITS ROLE IN HEPATITIS B VIRUS INFECTION

Abstract
The relationship between immunity response and pathological clinical expression during an infection involving the Hepatitis B virus (HBV) is subject of several investigations. The immunity system acts on infectious diseases through out lymphoid cells and secretion of cytokine. CD8+T cells produce cytotoxic effecter proteins (perforine and granzyme) and cytokines such as INF-γ, TNF-α and TNF-β, among others, while CD4+T cells produce cytokines, according to the cellular phenotypes patterns (Th1 and Th2), which activate macrophages and lymphoid B cells. These cells eliminate intra and extra-cellular pathogens, including a variety of viruses. Some studies performed on hepatitis B (HB) patients showed a Th1 pattern. Other investigations determined a pattern similar to phenotype Th0, while some patients with HB, who evolved after remission, showed a Th2 response where IL-10 predominated, which potentates the humoral immunity response suppressing the cellular immunity response. The behavior of cytokines in HB is different according to the used detecting system and, the clinical and pathological condition of patient. The resolution of this type of infection will depend more on the peculiarities of the individual immunity response of each patient than on the viral strain involved.

Key words
Infection, hepatitis B, cytokines, immunity response

Artículo completo
Desde hace muchos años es tema de interés para muchos investigadores la relación existente entre la respuesta inmunitaria y la expresión clínico-patológica de la infección por el virus de la hepatitis B (VHB), la cual puede ser categorizada en: hepatitis aguda, hepatitis fulminante, hepatitis crónica y estado de portador, determinadas por respuesta efectiva del sistema inmunitario, respuesta efectiva pero inadecuada, respuesta defectuosa y estados de tolerancia.¹
En este contexto, el sistema inmunitario tiene diferentes estrategias celulares directas y a través de citocinas con actividad antiviral para eliminar los agentes infecciosos. Las células infectadas por virus, los cuales viven en el citoplasma, son eliminadas por células T citotóxicas CD8+; estos linfocitos reconocen péptidos derivados de patógenos unidos a moléculas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) y secretan perforina, granzyme y frecuentemente las citocinas IFN-γ, entre otros (TNF-α, TNF-β, enlace del Fas).² Los linfocitos TCD4+, por su parte, reconocen péptidos unidos a las moléculas clase II del MHC y comprenden dos tipos funcionales: las células Th1 y las Th2. El fenotipo Th1 participa en la activación de macrófagos infectados o que han fagocitado patógenos y secretan proteínas reguladoras como: IL-2, IFN-γ, GM-CSF, TNF-α, TNF-β, IL-3, enlace del CD48 y del Fas. El fenotipo Th2 esta constituido por células que secretan citocinas (IL-4, IL-5, IL-3. GM-CSF, IL-10, TGF-β, eotoxina y enlace del CD40) inductoras de la activación de linfocitos B.^3,4 La principal molécula efectora expresada por células Th2 es el enlace del CD40, el cual se une a su receptor (CD40) expresada por el linfocito B y estimula la proliferación de estas células. La respuesta mediada por linfocitos CD4+ Th1 es efectiva en la resistencia contra patógenos intracelulares, en cambio los linfocitos CD4+ Th2 favorecerán una respuesta humoral^4,5 cuyos efectos pueden ser benéficos hacia agentes extracelulares pero también suelen encontrarse asociados con el progreso de enfermedades por patógenos intracelulares.⁶
Existe un tipo de célula conocida como Th0, la cual tiene el potencial de transformarse en Th1 y Th2 y presenta algunas de las funciones efectoras características de estas células.^3,7 Jian y col.⁶ refieren un patrón de células Th3, la cual secreta factor transformante del crecimiento β, que ejerce una acción inmunorreguladora negativa sobre la respuesta inmune.
La infección causada por el VHB se caracteriza por un infiltrado celular mononuclear y polimorfonuclear con evidencia de activación de macrófagos hepáticos.⁸ Estas células inflamatorias producen citocinas tales como TNF-α, IFN-γ, IFN-α, IL-1α e IL-6,^8,9 las cuales median el proceso inflamatorio y pueden contribuir a la clarificación viral, a la evasión de la respuesta inmunitaria o la progresión y persistencia del virus.¹³
Algunos estudios en pacientes con HB aguda demuestran un predominio del patrón de citocinas Th1 con aumento en la producción de IFN-γ e IL-2.^3,7,10 Otras investigaciones revelan la presencia de IFN-γ, IL-4 e IL-5, en sobrenadante de cultivo de células mononucleares de sangre periférica (CMSP), patrón similar al fenotipo celular Th0,^3,7 años más tarde luego de la resolución de la infección.
El predominio de las células con patrón Th0 sin diferenciación posterior puede representar un mecanismo que involucre disminución de las citocinas del patrón Th1, lo cual puede determinar daño en el huésped y cronicidad de la enfermedad por inhibición progresiva de la población de células T con efecto antiviral.^6,7 Por otro lado, se observó disminución en la síntesis de INF-γ, IL-2, TNF-α, IL-4 e IL-5 e incremento en los niveles IL-1 y del receptor soluble de IL-2 (RsIL-2) en pacientes con enfermedad hepática crónica por el VHB.^10,11 Asimismo, Xing y col.¹² demostraron un aumento en la expresión del fenotipo Th2 en estudios realizados en CMSP en pacientes con hepatitis crónica por el VHB.
Con el fin de dilucidar el comportamiento de ciertas citocinas (IL-2, IL-10, INF-γ y TNF-α) en pacientes con HB se seleccionaron 15 pacientes con edades comprendidas entre 20 y 60 años, a los cuales se les tomaron muestras sanguíneas para obtención de suero y medición de las proteínas reguladoras en los casos de infección aguda por el VHB que evolucionaron hacia el desarrollo de inmunidad. El diagnóstico de infección aguda se basó en el hallazgo de valores elevados de aminotransferasas asociado con la detección de: antígeno de superficie del VHB (AgsHB), antígeno "e" (AgeHB) y anticuerpos contra el core de la clase IgM (IgM-anti-cHB). Para el diagnóstico de remisión se tomó una segunda muestra luego de un período de 4 meses, y fueron indicadores del cese del cuadro clínico, la aparición del anti-sHB, la negativización del AgsHB y las aminotransferasas normales. Además se seleccionó un grupo control constituido por 15 personas entre 15 y 60 años de edad de uno u otro sexo sin antecedentes clínicos y de laboratorio de hepatitis.
Las muestras de suero para la detección de marcadores de infección por el VHB en fase aguda y convaleciente fueron analizadas por la técnica de inmunoanálisis enzimático de micropartículas (MEIA). Del sistema IMx (Abbott Lab. División de Diagnóstico).
Para la determinación de citocinas (IL-2, IL-10, IFN-γ y TNF-α), se utilizó el método cuantitativo de doble anticuerpo de la técnica de inmunoanálisis enzimático (ELISA) (Biotrak±) de acuerdo con el laboratorio Amersham International.
De acuerdo con los resultados obtenidos se observó un comportamiento similar del INF-γ y del TNF-α (tabla 1) en la evolución de la infección por el virus B, manteniéndose dentro de sus valores normales al compararlos con los de la población control. Una respuesta inmunitaria exagerada por parte de esas citocinas frente a la carga de antígenos vírales podría ser responsable de la muerte de un número elevado de hepatocitos produciendo una hepatitis fulminante.
En el presente estudio la IL-10 se considera clave en la respuesta Th2 al inducir la diferenciación de linfocitos B en plasmocitos y secretores de inmunoglobulinas (Ig). La IL-10 puede actuar no sólo como potenciador de la inmunidad humoral sino también como supresor general de la respuesta inmunitaria celular con disminución del INF-γ y del TNF-α.¹⁰
Tabla 1Trabajos recientes utilizando linfocitos de sangre periférica de niños con hepatitis aguda y crónica por VHB demuestran predominio del fenotipo Th1 durante la fase aguda y su disminución en la infección crónica se encuentra aunado a un incremento de las citocinas más controversiales por sus efectos, como la IL-10. Estos resultados revelan que la respuesta Th1 es eficiente en el control de la HB aguda. En el caso de la infección crónica puede estar determinada por una alteración de la respuesta Th1 y Th2. El incremento de la IL-10 puede haber suprimido la actividad de la respuesta inmune a través de una respuesta antiinflamatoria por inhibición de células presentadoras de antígeno y/o linfocitos T CD4+ Th1.¹⁰
El incremento de la IL-2 durante la fase convaleciente nos permite inferir que a pesar de la resolución de la infección manifestada por aminotransferasas normales y la presencia de anti-sHB, los niveles de IL-2 no llegaron a los valores controles a los 120 días posinfección, debido supuestamente a la presencia de anticuerpos que enmascaran antígenos de superficie tisulares y forman complejos inmunitarios que inducen señales transmembrana capaces de suprimir la síntesis de los antígenos vírales intracelulares,¹³ lo cual impide la acción citotóxica de los linfocitos CD8+.
Los valores de IL-2 y de otras citocinas (IFN-γ y TNF-α) posiblemente podrían ser superiores a los obtenidos durante la fase aguda, tal como lo revelan los estudios de Missale,¹¹ Echevarría¹⁴ y Al-Wabel.³ Sin embargo, se debe tomar en consideración que estas citocinas pueden ser reguladas por citocinas inhibitorias, por receptores solubles y por interacciones celulares que se producen en toda respuesta inmunitaria ante la presencia de patógenos intracelulares como el VHB.
Al-Wabel y col.³ consideran que muchas citocinas no son estables en suero debido a la acción de las proteasas e inhibidores, y si el suero no es almacenado y procesado adecuadamente, las citocinas se degradan y podrían producir valores aberrantes. Investigar citocinas en determinadas patologías puede aportar datos que permitan un mejor conocimiento de su participación como mediadores de la respuesta inmunitaria.
Para el estudio de estas proteínas reguladoras in vivo se debería tener en cuenta el momento en el cual el paciente se infectó, el tiempo transcurrido entre el inicio de la infección, el momento de la toma de la muestra y el momento del nivel pico de las aminotransferasas. Sólo el seguimiento de los casos permitirá establecer el comportamiento de estas citocinas durante la infección por el VHB.
Se considera que el comportamiento de las citocinas en la HB es diferente de acuerdo con el sistema de detección utilizado. Los estudios en CMSP de Penna y col.¹⁵ demuestran que durante la fase aguda de la infección predomina el perfil de citocinas Th1 y en la fase convaleciente, el Th0. Mientras que Biron y col.⁵ señalan que no existe un fenotipo celular determinado para las diferentes fases en la evolución de la HB.
Si bien no se sabe con exactitud por qué en la mayoría de las personas la infección viral desaparece pero en otras persiste en forma indefinida, se considera que ello se debe más a las peculiaridades de la respuesta inmunitaria de la persona afectada que a la cepa viral involucrada.
De acuerdo con lo expuesto, se considera que el papel que juegue cada una de las citocinas consideradas variará según el sistema de detección utilizado para su estudio, la fase en que se encuentra la infección y, en todo caso, serán las concentraciones séricas de los antígenos vírales presentes, los tipos de antígenos y sobre todo la respuesta inmunitaria del paciente los factores determinantes en la variabilidad de los resultados.
Los autores no manifiestan conflictos.

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