HIPOTIROIDISMO CONGENITO Y MALFORMACIONES CONGENITAS ASOCIADAS

Conclusión breve
La frecuencia de niños con hipotiroidismo congénito y anormalidades congénitas múltiples fue aproximadamente 20 veces mayor (2.3%) que la informada en la población general (0.12%).

Resumen

En las últimas décadas se comunicó una alta frecuencia de defectos congénitos, especialmente cardíacos, en niños con hipotiroidismo congénito (HC) detectado por pesquisa neonatal. En un estudio previo, encontramos una prevalencia 4 veces mayor de malformaciones congénitas (8.4%) en lactantes con HC con respecto a la población italiana (1% a 2%) según los datos del Registro Nacional Italiano de niños con HC. En particular, se observó una asociación significativa entre HC y anomalías cardíacas, del sistema nervioso central (SNC), oculares y anormalidades congénitas múltiples (ACM). La elevada frecuencia de ACM encontradas en el HC avala fuertemente la hipótesis de alteraciones en etapas muy tempranas del desarrollo embrionario, con el consiguiente compromiso de diferentes órganos y estructuras. Específicamente, la aparición simultánea de malformaciones cardíacas más del SNC y cardíacas más oculares fue 3 veces mayor en la población con HC en comparación con las mismas combinaciones en el grupo utilizado como control. Creemos que la dilucidación de los sistemas genéticos y ambientales y los mecanismos subyacentes al desarrollo de la tiroides y otros órganos puede tener consecuencias importantes para la comprensión de la etiología del HC.

Palabras clave
Hipotiroidismo congénito, malformaciones congénitas, estudio poblacional, pesquisa neonatal, registro nacional

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Especialidades

Principal: Pediatría,

Relacionadas: Endocrinología y Metabolismo, Epidemiología, Medicina Interna,

Enviar correspondencia a:
Antonella Olivieri. Istituto Superiore di Sanità, Viale Regina Elena 299, 00161 Roma, Italia Olivieri, Antonella

Patrocinio y reconocimiento
Agradecimientos: Queremos agradecer a Cristina Fazzini (Departamento de Biología celular y Neurociencia del Istiuto Superiore di Sanità, Roma, Italia) por su excelente asistencia técnica. Este trabajo recibió el apoyo del Ministerio de Salud, proyecto 2000, Nº 0AH/F "Bases moleculares del hipotiroidismo congénito".

ADDITIONAL CONGENITAL MALFORMATIONS IN INFANTS WITH CONGENITAL HYPOTHYROIDISM

Abstract
In the last decade a high frequency of other congenital defects, mostly cardiac, has been reported in infants with congenital hypothyroidism (CH) detected by neonatal screening. In an our previous study a more than 4-fold higher prevalence of additional congenital malformations (8.4%) than that reported in the Italian population (1%-2%) was found in CH infants recorded in the Italian National Register of infants with CH. In particular, a significant association between CH and anomalies of heart, nervous system (CNS), eyes and multiple congenital anomalies (MCA) was observed. The high frequency of MCA found in the CH infants strongly supported the hypothesis of a very early impairment in the first stages of embryo development with a consequent involvement of different organs and structures. Specifically, the simultaneous occurrence of malformations regarding heart+CNS and heart+eye were more than 3-fold higher in the CH population when compared with the same combinations in the control group. We are confident that elucidation of genetic-environmental networks and mechanisms underlying the development of thyroid and other organs can provide important implications for understanding the aetiology of CH.

Key words
Congenital hypothyroidism, congenital malformations, population-based study, neonatal screening, national register

HIPOTIROIDISMO CONGENITO Y MALFORMACIONES CONGENITAS ASOCIADAS

(especial para SIIC © Derechos reservados)

Artículo completo
Introducción
El hipotiroidismo congénito primario permanente (HC) es una patología endocrina frecuente en la infancia, con una incidencia mundial de aproximadamente 1 caso en 3 000 a 4 000 nacidos vivos.¹ En Italia, la incidencia de la enfermedad es de 1 en 3 000 nacidos vivos, levemente mayor que la observada en otros países donde se lleva a cabo la profilaxis con yodo. Antes de la introducción de los programas de pesquisa neonatal, el HC fue una de las causas más comunes de retraso mental en los niños. Debido a que los lactantes afectados presentan pocos signos o síntomas durante el período neonatal, el rastreo neonatal de rutina constituye el único modo de detección. La introducción de los programas de pesquisa neonatal permitió la identificación precoz y el tratamiento de los niños afectados con la consiguiente prevención del daño motor y mental.² En Italia los programas de rastreo neonatal para el HC se iniciaron en 1977, para luego extenderse progresivamente para cubrir toda la población neonatal. Los datos de los niños con diagnóstico de HC por pesquisa neonatal se inscriben en el Registro Nacional Italiano de lactantes con HC (INRICH). El INRICH se estableció en Italia en 1987 como un programa del ministerio de Salud coordinado por el Instituto Nacional de Salud.³ En este país, todos los centros encargados del rastreo, tratamiento y seguimiento del HC adhieren al INRICH.
En la última década, se informó una elevada frecuencia de otros defectos congénitos, principalmente cardíacos, en los lactantes con HC detectado por rastreo neonatal.^5-9 Cada vez queda más claro que el estudio de las malformaciones congénitas asociadas con el HC tiene repercusiones importantes para la comprensión de la etiología del HC. En un estudio previo⁹ encontramos una prevalencia 4 veces mayor de malformaciones congénitas (8.4%) en lactantes con HC con respecto a la población italiana (1% a 2%) según los datos del INRICH. La elevada frecuencia de ACM encontradas en el HC avala fuertemente la hipótesis de alteraciones en etapas muy tempranas del desarrollo embrionario, con el consiguiente compromiso de diferentes órganos y estructuras. En este ensayo, la atención se enfocó en las combinaciones específicas de ACM, especialmente aquellas que comprometen las estructuras anatómicas asociadas con HC. Por ende, se investigó la frecuencia de aparición simultánea de malformaciones cardíacas y del SNC o cardíacas y oculares.
Pacientes y métodos
En Italia, la pesquisa neonatal de HC se realiza en 26 centros regionales o interregionales. Los resultados positivos de las pruebas de rastreo se confirman por pruebas séricas definitivas de la función tiroidea. Las pruebas confirmatorias incluyen las determinaciones de tirotropina (TSH), T4 o T4 libre. Los lactantes con diagnóstico confirmado de HC primario son derivados a centros de seguimiento de su propia región para comenzar la terapia de reemplazo hormonal. La planilla del registro de nacimientos confeccionada al momento del diagnóstico incluye datos anónimos de los niños con HC. Desde 1991, el INRICH requiere datos específicos de las anomalías congénitas detectadas durante el período neonatal, distintas de las de la glándula tiroides mediante un formulario específico.
Para el análisis estadístico se consideraron sólo las malformaciones principales, identificadas del modo descrito previamente.⁹ Esto se realizó en 1 372 lactantes con HC registrados en el INRICH entre 1991 y 1998, luego de la exclusión de los bebés con hipotiroidismo transitorio y aquellos con síndrome de Down, dada la conocida asociación de este síndrome con disfunción tiroidea transitoria.¹⁰ Entre los 1 372 niños con HC, 32 presentaron ACM. Los datos de estos lactantes se compararon con los derivados de un grupo utilizado como control compuesto por 800 lactantes con ACM derivados de la población general y registrados en el International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring System en 2001.¹¹
Las diferencias en la proporción de lactantes con HC con malformaciones congénitas importantes o sin ellas se examinaron estadísticamente por la prueba de χ². Se calcularon los índices de la frecuencia observada sobre la frecuencia esperada (O/E) con los intervalos de confianza del 95% (IC) de acuerdo con la distribución de Poisson para eventos raros.
Resultados
Sobre la base de los datos del INRICH, la frecuencia de niños con HC y ACM fue aproximadamente 20 veces mayor (2.3%) que la informada en la población general (0.12%).¹¹ La figura 1 muestra la frecuencia de las categorías principales de malformaciones congénitas observadas en la población de lactantes con HC y ACM. Del mismo modo que lo esperado en la población general, también en los niños con HC y ACM los defectos cardíacos fueron las malformaciones más frecuentes.

Figura 1. Distribución de las categorías principales de malformaciones observadas en lactantes con HC y ACM.

Se realizó ecografía tiroidea antes del inicio del tratamiento en el 64% de los niños con HC y ACM y en el 57% de aquellos con HC aislado. La frecuencia de tiroides eutópica fue significativamente mayor (p < 0.01) en el grupo con HC y ACM que en el grupo con HC aislado (figura 2). La tabla 1 muestra los índices O/E de las combinaciones de malformaciones que comprendieron corazón más SNC y corazón más ojos. Se observó una mayor presentación de estas combinaciones en la población con HC que en el grupo control (O/E: 3.5-6.2). Además, se encontró la aparición simultánea de situs inversus más hidrocefalia en un niño con HC en comparación con ningún caso en los 800 bebés con ACM del grupo control.

Figura 2. Diagnóstico de HC en lactantes con HC aislado (panel A) y en aquellos con HC y ACM (panel B).

Tabla 1. Lactantes con aparición simultánea de malformaciones cardíacas más del sistema nervioso central y cardíacas más oculares (VSD: defectos septales ventriculares; ASD: defectos septales auriculares; CHD: enfermedades cardíacas congénitas).

Discusión
En nuestro estudio anterior⁹ planteamos la hipótesis de alteraciones en etapas muy tempranas del desarrollo embrionario, dada la asociación significativa entre HC y anomalías del SNC, oculares, cardíacas y la elevada frecuencia de ACM. La tiroides, el sistema nervioso, los ojos y el corazón representan estructuras que aparecen muy precozmente en el desarrollo embrionario y dependen para su evolución de las células de la cresta neural.^12-14 Si bien la presentación de ACM constituye un evento raro, en este estudio las combinaciones específicas de ACM en lactantes con HC se compararon con las mismas combinaciones observadas en un grupo control muy representativo. Esto fue posible gracias a la disponibilidad de los datos derivados de los sistemas de vigilancia poblacionales, del INRICH para la población italiana de lactantes con HC, y del sistema de monitoreo mundial de defectos congénitos representado por el International Clearinghouse Monitoring System. Específicamente, la aparición simultánea de malformaciones cardíacas más del SNC y cardíacas más oculares fue tres veces más alta en la población con HC comparada con las mismas combinaciones en la población general. Estos hallazgos avalan la hipótesis de alteraciones en etapas tempranas del desarrollo embrionario, probablemente como consecuencia de un trastorno en la proliferación y migración de las células de la cresta neural.
Recientemente se encontraron varios casos graves de disgenesia tiroidea en asociación con mutaciones en los genes (TTF1, TTF2, PAX8 y TSHR) involucrados en el desarrollo de las células foliculares tiroideas.⁴ Sin embargo, la organogénesis tiroidea es un proceso complejo y otros genes se expresan simultáneamente durante la formación de la glándula tiroides y otros órganos. La frecuencia significativamente más alta de malformaciones congénitas extratiroideas informadas en los niños con HC respecto de aquellos pertenecientes a la población general representa un argumento más a favor del papel de un componente genético en la etiología del HC. Creemos que la dilucidación de los sistemas genéticos y ambientales y los mecanismos subyacentes al desarrollo de la tiroides y otros órganos puede tener consecuencias importantes para la comprensión de la etiología del HC.
Los autores no manifiestan conflictos.

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