APO E: ¿UN CANDIDATO IMPORTANTE PARA LA INTERACCION ENTRE GENES Y NUTRIENTES

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Introducción
Una dieta con elevado contenido de grasas saturadas y colesterol contribuye al desarrollo de aterosclerosis y se recomienda de manera general una modificación en la dieta como el primer paso para disminuir los niveles plasmáticos de lípidos.^1,2 Numerosos estudios analizaron el papel de las interacciones entre genes y nutrientes en respuesta a los niveles de los lípidos plasmáticos así como a las variaciones en el consumo de grasa, de colesterol o de ambos.^3-6 Varios genes candidatos llaman la atención, y el locus del gen de la apolipoproteína E (apoE) se considera con gran interés. La apoE cumple funciones importantes en el proceso lipolítico y en la captación de lipoproteínas ricas en triacilgliceroles (LRT) mediada por receptores.^7-9
El gen de la apolipoproteína E (APOE), localizado en el cromosoma humano 19, tiene una longitud de 3.7 kb y contiene cuatro exones. El producto primario del gen APOE es una proteína de 317 aminoácidos que da origen a una proteína madura de 299 aminoácidos mediante la división de un péptido señal de 18 aminoácidos. La proteína ha sido caracterizada en detalle y está presente en los quilomicrones, las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y las lipoproteínas de alta densidad (HDL).¹⁰ Adicionalmente, la apoE se encuentra en una subfracción de las lipoproteína a [Lp(a)]. Las propiedades de enlace al receptor residen en la parte N-terminal de la apoE en tanto que su dominio de enlace a los lípidos reside en la porción C-terminal. Es bien reconocido que la apoE se presenta en tres isoformas diferentes (E2, E3 y E4), codificadas por tres alelos APOE (ε2, ε3 y ε4), lo cual resulta en seis genotipos diferentes (ε2/ε2, ε2/ε3 ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4, ε4/ε4).^7,8-12 La APOE2 difiere del tipo elemental, la APOE3, por la sustitución de una arginina por una cisteína a nivel del aminoácido 158, y la APOE4 difiere de la APOE3 por la sustitución de una cisteína por una arginina a nivel del aminoácido 112 (figura 1). Además, se describieron otras variantes genéticas en el locus APOE.^13,14

Figura 1. Ilustración del gen ApoE y sus proteínas correspondientes. La figura superior muestra el gen con sus cuatro exones, representados por las barras negras. Dentro del cuarto exón, están los codones correspondientes a los sitios de mutación 112 y 158 en la proteína ApoE, lo cual resulta en las tres proteínas correspondientes, ApoE3, ApoE4 y ApoE2.

Distribución del alelo APOE en el mundo
La frecuencia del alelo APOE varía considerablemente entre las diferentes poblaciones. En las poblaciones africanas, la frecuencia del APOE3 varía desde 0.536 en los pigmeos hasta 0.850 en los marroquíes.^15,16 Los pigmeos y los khoisan tienen las frecuencias más altas del APOE4 observadas en el mundo hasta el momento.^15,17 Los valores del APOE2 varían desde 0.027 en los nigerianos hasta 0.116 en una muestra mixta de poblaciones subsaharianas, pero ello no se corresponde con variaciones en el APOE3 o en el APOE4.^15,18 Entre los etíopes y los sudaneses también se presenta otro alelo, el APOE5, con una frecuencia de alrededor del 1%.^19,20
Entre los europeos, las frecuencias del APOE3 y del APOE4 se correlacionan inversamente. Están distribuidos con una declinación de norte a sur: frecuencias APOE3 menores y APOE4 mayores en el norte de Europa, en tanto que se encuentran frecuencias APOE3 altas y APOE4 bajas en el sur del continente.²¹
Entre los asiáticos, el APOE3 varía desde 0.620 entre los aborígenes malayos hasta 0.870 en los coreanos. Los chinos presentan las frecuencias más bajas del APOE4 y los aborígenes malayos las más altas.^22,24 Las poblaciones asiáticas se caracterizan además por una notable variabilidad del APOE2. En el mundo, los siberianos presentan una de las más bajas frecuencias del APOE2 (0.004), mientras que éste es uno de los más frecuentes entre los aborígenes de Malasia (0.14).^22,25
Los americanos nativos se caracterizan por la ausencia del APOE2.^22,27,28 La frecuencia del APOE4 es en promedio bastante alta. La limitada información disponible con respecto a los polinesios y a los nativos de Oceanía (aborígenes de Australia y Nueva Guinea) indica que la frecuencia del APOE3 entre los papúes es la más baja del mundo, en tanto que el APOE4 se presenta entre ellos con alta frecuencia. A pesar de la proximidad geográfica, el APOE2 está virtualmente ausente entre los aborígenes de Australia, mientras que su frecuencia entre los papúes es la más alta del mundo.²⁷
Asociación del APOE con las lipoproteínas plasmáticas
Las variaciones en el locus del gen APOE están asociadas con diferencias en los niveles plasmáticos de lípidos y de lipoproteínas así como con diferencias en el riesgo de aterosclerosis prematura.^7-9,29-31 La ApoE es un componente de los quilomicrones ricos en triglicéridos (TG), de las partículas VLDL y sus remanentes y de una subclase de HDL. La principal función de la apoE en el metabolismo plasmático de los lípidos es mediar la interacción entre los remanentes de los quilomicrones y de las partículas de IDL y los receptores para las lipoproteínas, incluyendo el receptor LDL y el receptor de los remanentes de quilomicrones o el receptor apoE. El receptor remanente parece ser la proteína relacionada con el receptor LDL. En la población general, el alelo ε2 está uniformemente asociado con menores niveles de colesterol plasmático total, colesterol asociado a LDL (LDLc) y apoB, y con elevados niveles de TG (triglicéridos) y apoE en comparación con el alelo ε3. Elevados niveles de TG y de apoE corresponden a una depuración debilitada de las partículas remanentes que contienen apoE2, presumiblemente debido a un reconocimiento deficiente de estas partículas mediado por receptor.³² Los fundamentos de los reducidos niveles de apoB y de LDLc en los individuos ε2/ε3 y ε2/ε2 son menos claros. Enholm y col.³³ sugirieron que la presencia de la apoE2 en las partículas VLDL intestinales obstaculiza su conversión a LDL al interferir en el proceso lipolítico normal. Inversamente, el alelo ε4 se asocia con mayores niveles de colesterol total, LDLc y apoB, y con niveles inferiores de apoE. En general, parece que las dietas con bajo contenido graso tienden a reducir el LDLc plasmático y quizá los niveles plasmáticos de colesterol total, más en los individuos APOE4 que en los sujetos APOE2 y APOE3. La isoforma apoE4 tiene la mayor eficiencia fraccional de absorción de colesterol desde el intestino y la mayor afinidad para el enlace con lipoproteínas mediado por el receptor LDL; por eso lleva a un incremento en la regulación negativa de los receptores LDL comparado con las isoformas apoE2 o apoE3. Estas observaciones son coherentes con el catabolismo más lento que se observa en las partículas lipoproteínicas que contienen apoE4 comparado con el de las que contienen apoE3.³⁴
En un estudio de más de 9 000 participantes provenientes del Copenhagen City Heart Study, Frikke-Schmidt y col. demostraron que las asociaciones entre el locus APOE y los niveles de colesterol o de apoB en el plasma son invariables, es decir, se presentan en la mayoría de los contextos (por ejemplo, se presentan en hombres y también en mujeres), en tanto encontraron que las asociaciones entre la apoE y otras lipoproteínas como los triglicéridos, las apoA1, el colesterol asociado a HDL (HDLc) y Lp(a) son dependientes del contexto.^35,36 Dado que las asociaciones entre la apoE y la apoB fueron significativas aun cuando se ajustó el colesterol pero no ante el proceso inverso, los autores sugirieron que la apoB es el factor primariamente asociado con el genotipo apoE. Debería señalarse, sin embargo, que en este estudio los niveles de triglicéridos representaron situaciones posprandiales y que el LDLc no fue incluido en el análisis.
En otro estudio realizado por Gómez-Coronado y col.,³⁷ 614 sujetos (221 hombres y 393 mujeres) fueron convocados entre los empleados del hospital Ramón y Cajal de Madrid, España. En los hombres, el polimorfismo APOE se asoció con variaciones plasmáticas de los triglicéridos y de las VLDL. En las mujeres, el polimorfismo APOE se asoció con los niveles de colesterol plasmático total y las variables relacionadas, es decir, los niveles de LDL y HDL. Los efectos de los alelos fueron examinados tomando el homocigoto ε3 como referencia. En los hombres, la presencia del alelo ε2 incrementó considerablemente las concentraciones de triglicéridos VLDL y de colesterol VLDL, lo cual fue acompañado por un incremento de los contenidos de la apoC-II en esas partículas. La presencia del alelo ε3 no influyó en el patrón de lipoproteínas en los hombres. En las mujeres, el alelo ε2 se asoció con menores niveles de LDLc y apoB, en tanto que el alelo ε4 se asoció con incremento del LDLc y una disminución de los niveles de HDLc, los fosfolípidos HDL y la apoA-I. Estos efectos fueron esencialmente mantenidos luego de excluirse del análisis a las mujeres posmenopáusicas y a las usuarias de anticonceptivos orales. Los autores sugirieron que el sexo interactúa con los efectos del polimorfismo APOE: en las mujeres, éste influyó en los niveles de LDL y HDL, en tanto que en los hombres, preferentemente afectó los niveles de VLDL.
El efecto del gen APOE sobre las lipoproteínas podría variar con la edad. En las personas de edad avanzada así como en los niños existe menor diferencia en los niveles de LDLc entre los individuos portadores del alelo ε4 y los no portadores.^38,39 Es interesante notar que, en ambos grupos etarios, la presencia del alelo ε2 se asocia con menores niveles de LDLc. Jarvik y col. advirtieron además una variación dependiente de la edad entre la apoE y los lípidos plasmáticos.⁴⁰ Mediante un seguimiento longitudinal de gemelos masculinos de raza blanca, demostraron que aunque los portadores del alelo ε4 tenían inicialmente mayores niveles de triglicéridos y colesterol en comparación con los homocigotos ε3, esta diferencia desaparecía luego de un período de 18 años.
En individuos turcos se describió una asociación entre el alelo ε2 y los niveles de HDLc, específicamente relacionada con el sexo.⁴¹ En 210 mujeres turcas (edad 40 ± 12), pero no en los hombres, la frecuencia del alelo ε2 se incrementó casi 6 veces desde los tercilos menores de HDLc hasta los mayores. Además, el alelo ε2 fue más común entre los individuos con altos niveles de LpA-I, es decir, HDL con apoA-I pero no con apoA-II. Esta subfracción HDL generalmente corresponde a la mayor subpoblación HDL2, que notablemente, Isasi y col. asociaron en su estudio con la apoE2 en los niños.³⁹ En vista de sus resultados, Mahley y col.⁴¹ sugieren que las HDL que contienen apoE2 podrían ser un peor sustrato para la lipasa hepática, en comparación con las HDL que contienen apoE3 o E4; esto llevaría a una acumulación de HDL en el plasma. Más aun, podría existir una diferencia en los mecanismos de depuración entre las HDL que contienen apoE2 en comparación con las que contienen apoE3 o apoE4. Garcés y col.⁴² investigaron 1 255 niños españoles en edad escolar, de 6 y 7 años (promedio: 6.7): 631 varones y 624 niñas. Los autores demostraron que en la edad prepuberal, la influencia del genotipo APOE sobre los niveles de colesterol total, de LDLc y de apoB, es más evidente en las niñas que en los niños.
Recientemente, el papel de la apoE ha sido extendido además al tránsito intracelular de las lipoproteínas, pero existe información limitada en cuanto a si esto es influido por variaciones en el genotipo.^43,45
Efectos de la interacción entre el gen de la APOE y los nutrientes
Existe pronunciada variabilidad interindividual en la respuesta de los niveles de lípidos plasmáticos a los cambios en los contenidos de grasa y colesterol de la dieta.⁴⁶ En vista de estas asociaciones entre los locus APOE y los lípidos plasmáticos, los investigadores exploraron si algunas de estas variaciones en respuesta a la dieta podrían deberse al gen de la APOE. Se realizaron muchos estudios sobre este tema, pero los resultados no son uniformes. Mientras que algunos estudios encontraron respuesta más pronunciada a la dieta en los portadores del alelo ε4, otros comunicaron que, entre todos los genotipos APOE, no existen diferencias en la respuesta a las modificaciones en los contenidos de grasa o colesterol, o de ambos, en la dieta.^4-6,47 Un hallazgo interesante y bastante constante, sin embargo, es la presencia de un efecto aparentemente ligado al sexo: el efecto apoE fue visto generalmente entre los hombres pero no entre las mujeres.^5,6
Este patrón mixto fue recientemente analizado por Weggemans y co.,⁴⁸ quienes elaboraron un metaanálisis de 26 ensayos clínicos sobre la dieta, controlados, que habían sido realizados en su propio servicio. Evaluaron los efectos del genotipo APOE en respuesta a las modificaciones en la dieta en 395 individuos sanos, equilibrados en cuanto al sexo. Los autores agruparon la información concerniente a la respuesta en los niveles de LDLc y HDL, que habían obtenido de cuatro tipos de ensayos; el del reemplazo de grasas cisinsaturadas por grasas saturadas (n = 7 estudios), el del reemplazo de grasas cisinsaturadas por grasas transinsaturadas (n = 2), el consistente en cambios en el colesterol de la dieta (n = 8) y el correspondiente a los diterpenos del café (n = 9). En total, hubo diferencias pequeñas y no significativas entre los genotipos APOE y la respuesta en los niveles de LDLc, y los resultados permanecieron sin modificaciones luego de un ajuste por edad, sexo e índice de masa corporal (IMC). Se notó una diferencia mediada por el sexo en el HDLc, dado que la respuesta a las grasas transinsaturadas y al colesterol fue diferente, de acuerdo con el genotipo APOE en los hombres, pero no en las mujeres. Los autores son cautos en cuanto a una estimación excesiva de estos resultados debido a eventuales asociaciones casuales.
Loktinov y col.⁴⁹ investigaron 132 individuos sanos, independientes, que participaron del estudio European Prospective Investigation of Cancer (EPIC), que incluía una cohorte de alrededor de 25 000 individuos. El subgrupo sobre el cual se realizó el informe fue parte de un estudio de control de calidad de los métodos de dieta implementados. En los 132 sujetos, los niveles séricos de colesterol se correlacionaron con el consumo de las grasas totales y las grasas saturadas. Con respecto al LDLc se vio correlación significativa con la ingesta relativa de grasas saturadas solamente en el ε4/ε3, pero no en el ε3/ε3 ni en el ε3/ε2.
En un proyecto de intervención prospectiva aleatoria sobre los factores de riesgo para los lactantes, en Turku, Finlandia, Routi y col.⁵⁰ examinaron en un grupo de niños de 7 a 24 meses el efecto que podría tener, en relación con el fenotipo APOE, una intervención sobre las concentraciones séricas de Lp(a), consistente en la reducción del colesterol en la dieta. Encontraron que los valores séricos de Lp(a) diferían significativamente de acuerdo con el fenotipo APOE; en promedio, los valores Lp(a) se incrementaron en el siguiente orden, de acuerdo con los fenotipos: genotipos ε2/ε2, ε3/ε2, ε4/ε2, ε4/ε3 y ε4/ε4. Sus resultados sugirieron que los fenotipos APOE influyen en las concentraciones séricas de Lp(a) pero que los efectos de una intervención consistente en la reducción de los contenidos de colesterol en la dieta no fueron importantes en los niños de 24 meses.
En un ensayo de 6 meses, prospectivo y aleatorio, Lapinleimu y col.⁵¹ estudiaron los efectos del fenotipo APOE sobre las modificaciones en las concentraciones séricas de los lípidos. El ensayo se realizó en una población de 846 lactantes que tenían 7 meses al comienzo del estudio, y consistió en la administración de una dieta con bajo contenido de grasas saturadas y colesterol. Encontraron que el fenotipo APOE influía notablemente la concentración de colesterol sérico a los 7 meses de edad; entonces, las concentraciones de colesterol sérico eran mayores en los lactantes APOE4-positivos (ε2/ε4, ε3/ε4 y ε4/ε4) que en los lactantes APOE4-negativos; [159 ± 31 mg/dl (4.10 ± 0.81 mmol/l) comparado con [150 ± 29 mg/dl (3.89 ± 0.74 mmol/l)]. La concentración de HDLc fue ligeramente menor en los lactantes APOE4-positivos que en los lactantes E4- negativos [34 ± 8 mg/dl (0.88 ± 0.20 mmol/l) vs. 35 ± 7 mg/dl (0.91 ± 0.19 mmol/l)]. Entre los 7 y los 13 meses de edad, la concentración sérica de colesterol en los lactantes del grupo intervenido no se modificó, la concentración de apoB se incrementó levemente, y la concentración de apoA1 disminuyó. En los lactantes de control, la concentración del colesterol sérico se incrementó 9 ± 25 mg/dl (0.24 ± 0.65 mmol/l), la concentración de la apoB se incrementó marcadamente, y la concentración de la apoA1 fue estable. Los cambios en los lípidos séricos y en las concentraciones de las lipoproteínas apo que resultaron de la intervención en la dieta fueron independientes del fenotipo APOE. El autor sugirió que el fenotipo APOE influía marcadamente en la concentración sérica del colesterol a los 7 meses de edad. Entre los 7 y los 13 meses, una reducción de las grasas saturadas y del colesterol en la dieta prevenía con efectividad los incrementos del colesterol sérico y de las concentraciones de los colesteroles de densidades baja e intermedia asociadas con la edad, con respecto a lo observado en los lactantes controles, pero el efecto de la dieta se produjo en estos niños independientemente del fenotipo APOE.
Dreacon y col.⁵² realizaron un estudio prospectivo en 103 hombres sanos, diseñado para evaluar la influencia del fenotipo APOE sobre los niveles de las lipoproteínas en respuesta a una dieta con bajo contenido graso (24% de grasa), en comparación con una dieta rica en grasas (46% de grasa). Encontraron que la reducción del LDLc inducida por la dieta no reducía el número de partículas LDL, pero sí resultaba en un cambio de las partículas LDL grandes, flotantes, ricas en ésteres de colesterilo (S_f: 7-12) por partículas más pequeñas y densas (S_f; 0-7). La magnitud de este efecto se asoció notablemente con el fenotipo APOE, mostrando reducciones progresivamente mayores en las concentraciones de las grandes partículas LDL, entre las personas con diferentes fenotipos APOE, en el siguiente orden: ε3/ε2 < ε3/ε3 < ε4/ε3 y ε4/ε4. Estos resultados sugieren que la relativa magnitud de las reducciones del LDLc inducidas por una dieta hipograsa en sujetos con diferentes fenotipos APOE podría depender del hecho de que el colesterol sea transportado predominantemente en partículas LDL de pequeño o de gran tamaño.
Finalmente, un estudio realizado por Erkkilä y col.⁵³ sobre la respuesta de los lípidos plasmáticos a las grasas y carbohidratos de la dieta en hombres y mujeres con enfermedad coronaria (EC), apoya aun más la asociación entre el metabolismo de los triglicéridos y la apoE2. En general, los portadores del alelo ε2 tuvieron menores niveles de LDLc así como una tendencia a niveles incrementados de triglicéridos, en comparación con los portadores del ε3 y el ε4. Más aun, hubo asociación positiva entre la sacarosa de la dieta (6% a 7% del total del aporte calórico), y los triglicéridos plasmáticos entre los portadores del alelo ε2.
Estudios posprandiales
Dado que la apoE tiene importantes funciones en el metabolismo de los quilomicrones remanentes, ha habido un gran interés en el papel de los genotipos APOE en la instancia posprandial. Más aun, una prueba posprandial podría servir como herramienta para dilucidar con mayor claridad las diferencias entre los diferentes alelos APOE.
En un estudio realizado en adultos normolipidémicos realizado por Weintraub y col.,⁵⁴ el alelo ε2 se asoció con incremento en los niveles posprandiales de triglicéridos. Se demostró una respuesta similar en otros estudios.^55-58 Con respecto al alelo ε4 se obtuvieron resultados más controvertidos. En el estudio de Weintraub y col.⁵⁴ los niveles de éster retinilo en las lipoproteínas de Sf < 1 000 fueron menores en el genotipo ε3/ε4 que en el ε3/ε3. Sin embargo, aunque mediante estos estudios se infiere una depuración más rápida de las VLDL y de los remanentes del quilomicrón en los ε4 comparado con los portadores ε3, un metaanálisis elaborado por Dallongeville y col.⁵⁹ mostró mayores niveles de triglicéridos y menores de HDLc entre los individuos ε4/ε3 en comparación con los homocigotos ε3. Esto podría sugerir una depuración posprandial debilitada entre los portadores ε4. En respaldo de estos hallazgos, Bergeron y Havel⁶⁰ encontraron depuración disminuida de los remanentes de quilomicrones y de las VLDL en los varones normolipidémicos portadores del alelo ε4, en comparación con los ε3/ε3. Además, varios estudios recientes también comunicaron un incremento en la excursión posprandial de los triglicéridos en los portadores ε4.^61,62 En niños, Couch y col.⁶³ no observaron diferencias en las respuestas de los triglicéridos ni del palmitato retinilo entre los portadores ε3/ε3 y los ε4, aunque se vio una tendencia de poca magnitud hacia la presentación de mayores valores basales de triglicéridos así como a la aparición de mayores niveles de triglicéridos y de palmitato retinilo a las 3 horas posprandiales, entre los portadores ε4. Boerwinkle y col.⁶⁴ no encontraron efectos de importancia del alelo ε4 sobre la respuesta posprandial de los triglicéridos, luego del ajuste de los niveles basales de triglicéridos, aunque se observó depuración retardada del palmitato retinilo en los portadores ε2. En un estudio reciente realizado por Kobayashi y col.⁶⁵ se compararon individuos con genotipos ε3/ε3 y ε3/ε4 en cuanto a la acumulación de grasa visceral intraabdominal. Los niveles posprandiales de triglicéridos no difirieron entre los dos genotipos cuando se ajustaron los valores basales, en tanto que los niveles de palmitato retinilo de las lipoproteínas con Sf < 400 fueron más altos entre los individuos masculinos ε3/ε4, lo cual indica entre ellos una depuración más lenta de los remanentes. Como los autores destacaron, hubo menos mujeres en el estudio, lo cual podría contribuir a los hallazgos de importancia menor en este grupo.
Minihane y col.⁶⁶ evaluaron la tolerancia posprandial a una carga de grasa en 55 voluntarios sanos con un perfil lipídico aterogénico (definido como: triglicéridos, 1.5 a 4 mM; colesterol, 5 a 8 mM y HDLc < 1.1 mM), como parte de un estudio cruzado a doble ciego controlado con placebo; los participantes consumieron suplementos de 6 g de aceite de pescado o de 6 g de aceite de oliva durante 6 semanas. Al final de cada período, se realizó un estudio posprandial. En general, la respuesta en los niveles de triglicéridos a la carga grasa fue menor con el suplemento de aceite de pescado y la disminución en el área de incremento bajo la curva para triglicéridos fue notablemente mayor en los portadores del alelo ε2 comparado con los homocigotos ε3 y con los portadores del alelo ε4.
Dallongeville y col.⁶⁷ realizaron investigaciones en 407 estudiantes provenientes de diferentes países europeos, con edades entre 18 y 28 años, cuyos padres habían sufrido infarto agudo de miocardio (IAM) antes de los 55 años. La respuesta en los niveles de triglicéridos, dependiente de la apoE, no fue marcadamente heterogénea entre los casos y los controles. Al agrupar los datos se advirtió que los niveles posprandiales de triglicéridos a las 6 horas fueron mayores en los portadores del alelo ε2 y, en menor grado, en las isoformas ε4, que en los homocigotos ε3/ε3; los niveles de triglicéridos se incrementaron 21.1% (p < 0.01) en los portadores del alelo ε2 y 11.5% (p = 0.053%) en los portadores del alelo ε4, en comparación con los sujetos ε3/ε3, independientemente de los niveles de triglicéridos que hubieran presentado durante el ayuno. Estos efectos no se modificaron notablemente entre las distintas regiones. El autor sugirió que el polimorfismo APOE podría explicar parcialmente la variabilidad posprandial de los TG en estos adultos jóvenes. La trigliceridemia posprandial es considerablemente mayor en los individuos portadores del alelo ε2 y, en menor grado, del alelo ε4, que en sujetos homocigotos para el ε3, independientemente de sus valores basales de TG. Por lo tanto, los individuos portadores del alelo ε4 no sólo tendrían niveles incrementados de LDLc, sino que además podrían ser proclives a tener elevadas concentraciones posprandiales de LRT. La combinación de estas alteraciones metabólicas podría contribuir, posteriormente, a mayor riesgo de presentar EC en los portadores del alelo ε4. En contraste, los niveles más bajos de LDL (y mayores de HDL) que presentan los portadores del ε2 probablemente compensan ampliamente sus mayores niveles de TG posprandiales en cuanto a la determinación del riesgo de EC. Como consecuencia de ello, el efecto del polimorfismo ε2 en la trigliceridemia posprandial contribuye muy poco al riesgo familiar de sufrir IAM temprano en esta población.
El hábito de fumar es bien reconocido como factor de riesgo para EC,⁶⁸ y también se asocia con la intolerancia posprandial a los lípidos, la cual constituye un posible factor de riesgo para la progresión de EC.⁶⁹ El metabolismo posprandial de las LRT influye notablemente en la composición del HDLc y de las apolipoproteínas, y podría de este modo modificar el transporte inverso de colesterol. Mero y col.⁷⁰ investigaron 12 hombres fumadores y 12 no fumadores con perfiles comparables en cuanto al valor de su lipoproteinemia durante el ayuno, su IMC y su edad. El HDLc posprandial y las concentraciones de la apoE HDL disminuyeron en los fumadores, pero no se modificaron en los controles. Concomitantemente, las concentraciones de colesterol y de apoE se incrementaron considerablemente en las fracciones de LRT entre los fuamdores. De este modo, fumadores normolipidémicos saludables manifestaron signos de alteración en la composición posprandial del HDLc y de las apolipoproteínas, así como en las actividades de las proteínas transportadoras de lípidos. El cambio del colesterol y de la apoE desde la fracción HDL a la fracción LRT, junto con la disminución de las concentraciones plasmáticas de las apoA-I y de las LpA-I durante la lipemia alimentaria podría manifestar que estos sujetos presentan un potencial debilitado para el transporte inverso del colesterol. El incremento posprandial de las LRT junto con el descenso de las HDL podría promover la aterogénesis en los fumadores.
Estudios experimentales y observacionales^71,72 comunicaron asociación entre el consumo de alcohol y el incremento en los niveles de HDLc así como un descenso en la remoción de las HDL plasmáticas. Además, el consumo de alcohol podría llevar a una depuración acelerada de las apoB LDL o a un descenso en la conversión de VLDL a LDL. Luego de la supresión del alcohol se observó una modificación en el patrón de lípidos y de lipoproteínas en estos sujetos, que lo acercaba al de los individuos que no consumían alcohol. El consumo de alcohol junto con el genotipo APOE, afecta en gran medida el metabolismo de las lipoproteínas; estos factores podrían interactuar con todas las demás variables genéticas y ambientales. Gueguen y col.⁷³ investigaron esta interacción entre los genes y el ambiente mediante el análisis de los efectos del genotipo APOE sobre las alteraciones en los perfiles de las lipoproteínas plasmáticas inducidas por la supresión del alcohol. Luego de la supresión del alcohol, las concentraciones séricas de las apoA-I, las LpA-I, las LpA-I/A-II, las apoC-III, las LpC-III-no-B, las apo-E, y las LpE-no-B disminuyeron notablemente, en tanto que aquellas de los triglicéridos y las apoB aumentaron; los niveles de colesterol, de las LpC-III:B, y de las LpB:E no se afectaron. Los autores sugieren que la abstinencia de alcohol causa modificaciones mayores en las concentraciones de las lipoproteínas antianterogénicas y podría incrementar las de las lipoproteínas que se reconocen como aterogénicas. El consumo intensivo de alcohol parece alterar el efecto del polimorfismo APOE sobre los niveles de apoB. Corella y col.⁷⁴ investigaron la asociación entre los niveles plasmáticos de lípidos y el consumo de alcohol considerando los diferentes genotipos APOE, en la población de Framingham Offspring. Encontraron que los varones no bebedores tenían niveles de LDLc que no se diferenciaban de acuerdo con el grupo APOE. Sin embargo, en varones bebedores se observaron diferencias de gran importancia en el LDLc; los sujetos APOE2 mostraban los niveles más bajos y los individuos APOE4 los más altos, según lo demostrado en la población entera, antes de separar a los individuos entre bebedores y no bebedores. Cuando los niveles de LDLc fueron comparados entre los subgrupos APOE de acuerdo con su categoría de bebedor, los niveles de LDLc en los varones bebedores APOE2 fueron considerablemente menores que en los no bebedores APOE2. Inversamente, en los varones APOE4, el LDLc fue notablemente más alto en los bebedores que en los no bebedores. Esta interacción entre APOE y alcohol continuó siendo importante luego del control por edad, índice de masa corporal, hábito de fumar y consumo calórico y de grasa. Entre las mujeres, el LDLc fue considerablemente más alto en las portadoras E4 de ambos grupos, las bebedoras y las no bebedoras. Múltiples modelos de regresión lineal, con el consumo de alcohol como variable continua, mostraron una asociación negativa entre el alcohol y los niveles de LDLc en los hombres APOE2. Al contrario, en los hombres APOE4, esta asociación fue positiva. Se observaron asociaciones no estadísticamente significativas tanto en los hombres como en las mujeres APOE3. Los autores sugirieron que en los hombres, los efectos del consumo de alcohol sobre el LDLc son modulados en parte por la variabilidad del locus APOE. El efecto del alcohol fue investigado en 869 mujeres y 824 hombres en el estudio del Quebec Heart Health.⁷⁵ Este estudio muestra que no hubo evidencia en cuanto a que las variaciones entre los genotipos APOE influyeran la asociación entre el LDLc o el HDLc y el alcohol, luego de un ajuste por edad e IMC. Más aun, las asociaciones positivas (LDLc e IMC) y negativas (HDLc e IMC) que fueron observadas en hombres y mujeres con los genotipos ε3/ε2 y ε3/ε3, no se modificaron por el consumo de alcohol. Sin embargo, en mujeres con el genotipo ε4/ε3 solamente hubo una interacción significativa del alcohol y del IMC en la predicción del colesterol total, LDLc, HDLc, apoA-I, y apoB, y esta interacción fue influida por el hábito de fumar. En tanto que la influencia del alcohol mediada por la interacción del IMC sobre el colesterol total y el LDLc fue significativa en los fumadores, su influencia sobre el HDLc fue significativa sólo en los no fumadores.
Diferencias entre los estudios
En algunos estudios se vio interacción por los nutrientes de la dieta, pero en otros no. ¿Cómo podríamos reconciliar estos resultados tan variables Aun cuando la mayoría de los estudios establecieron asociaciones entre las apoE y los niveles basales de lipoproteínas, las diferencias absolutas entre los distintos genotipos APOE son relativamente escasas. De este modo, podría esperarse que las diferencias entre genotipos en cuanto a la respuesta a las variaciones nutricionales, en general, podrían ser incluso menores en magnitud y por lo tanto más difíciles de detectar; sin embargo, estas diferencias podrían acentuarse mediante las pruebas metabólicas que afectan la síntesis o los sistemas de depuración en el metabolismo de las lipoproteínas, descritas anteriormente. Como ejemplo de tales exigencias metabólicas, donde las interacciones entre el gen de la apoE y los nutrientes podrían ser más precozmente detectables pueden mencionarse la hiperlipidemia, el consumo incrementado de grasa saturada, de colesterol o de ambos, el estado posprandial o el consumo de alcohol. De acuerdo con esto, los estudios que indican las interacciones entre el gen de la apoE y los nutrientes fueron más comunes en situaciones de hiperlipidemia, en tanto que fue más difícil detectar diferencias entre los distintos genotipos APOE en los sujetos o poblaciones normolipidémicas.⁶ Sin embargo, no se vio interacción entre el gen de la apoE y los nutrientes en todos los estados hiperlipidémicos. De este modo, en los heterocigotas HF (hipercolesterolemia familiar) no se notaron diferencias en la respuesta de los lípidos plasmáticos a la dieta en el paso I, entre los diferentes genotipos APOE; esto indica que los efectos modulatorios de la apoE podrían ser sobrepasados por otras distorsiones genéticas, como la deficiencia en los receptores LDL.⁷⁶
Estos resultados controversiales también podrían ser consecuencia de las diferencias entre los protocolos de las dietas que se implementaron. Muchos estudios modificaron varios factores de la dieta; los contenidos de la dieta en los futuros estudios deberían ser controlados cuidadosamente y la adaptabilidad debe ser evaluada estrictamente; es decir, no solamente se deben supervisar los contenidos de colesterol y la cantidad y tipo de ácidos grasos, sino también otros componentes influyentes de la dieta, como la fibra y los esteroles vegetales. Además, estos estudios investigaron las concentraciones de lípidos y de lipoproteínas durante el ayuno; sin embargo, el efecto de las variaciones genéticas podría ser más evidente en el estado posprandial, más común que el estado de ayuno.
Las diferencias en el tamaño de las muestras, los efectos de la edad y el sexo, el índice de masa corporal, el estado climatérico, los valores basales de los lípidos, los antecedentes étnicos y de hábitos dietéticos, los protocolos de dieta utilizados y las dificultades para asegurar la adaptabilidad de los participantes podrían también haber contribuido a las discrepancias entre los resultados. Por ejemplo, los sujetos con el alelo ε4 tienden a tener concentraciones basales de colesterol total y de LDLc más elevadas, por lo tanto, mayores respuestas en estos sujetos podrían reflejar la regresión al fenómeno medio. Además, un efecto significativo podría no reflejar una relación causal pero el alelo podría estar desequilibrado en su asociación con otras variables genéticas. Se necesitan más ensayos clínicos en poblaciones más grandes con protocolos estandarizados para estudiar en mayor profundidad el efecto de estos polimorfismos sobre la respuesta a la grasa y el colesterol de la dieta.
Conclusión
La apoE tiene importantes funciones en el metabolismo de las lipoproteínas; el polimorfismo APOE está asociado con los niveles plasmáticos de las lipoproteínas. Aunque gran cantidad de estudios evaluaron si existe una interacción entre los genotipos APOE y la dieta que pudiera afectar los niveles plasmáticos de los lípidos, este tema aún no se ha dilucidado. Hasta la fecha, la mayoría de los estudios consideraron un pequeño número de participantes, analizaron el polimorfismo APOE post hoc o incluyeron poblaciones en las cuales los efectos podrían ser escasos; estos factores hacen que las discrepancias sean difíciles de detectar. Los estudios realizados en condiciones que representaban una exigencia metabólica fueron generalmente más exitosos para encontrar efectos diferenciales de acuerdo con el genotipo APOE; esos estudios podrían ser de utilidad en el futuro para aclarar las relaciones entre el gen apoE y los nutrientes. La falta de uniformidad en los resultados obtenidos sugieren que, actualmente, es prematuro sugerir la utilización del genotipo de la apoE para el diseño de dietas terapéuticas.
Los autores no manifiestan conflictos.

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