INFILTRACION DE CLORHIDRATO DE VERAPAMILO PARA EL MANEJO DE QUELOIDES

Conclusión breve
Los bloqueantes cálcicos son capaces de actuar sobre todos los factores involucrados en el desarrollo de los queloides: proliferación celular, apoptosis y producción de citoquinas.

Resumen

Los queloides y las cicatrices hipertróficas son resultado de un proceso de desregulación en la curación de las heridas. Se presentan con más frecuencia en niños y en adultos jóvenes y muestran fuerte predilección por las etnias con pigmentación oscura. Las cicatrices hipertróficas y los queloides tienen inicialmente la misma apariencia clínica: son coloradas, elevadas y firmes y poseen una superficie suave y brillante. Las cicatrices hipertróficas se achatan espontáneamente durante el curso de uno o varios años, mientras que los queloides persisten para siempre. Tres factores importantes están involucrados en el desarrollo de los queloides: crecimiento celular, apoptosis y producción de citoquinas, pero la patogénesis todavía no se conoce. Los antagonistas del calcio disminuyen la producción de colágeno en la matriz y estimulan la síntesis de colagenasa. Estos hallazgos sugirieron la utilización de bloqueantes cálcicos en la prevención y el tratamiento de los queloides. Resultados preliminares in vivo probaron la efectividad del clorhidrato de verapamilo en dosis de 2.5 mg/ml, asociados con una lámina siliconada tópica, con una tasa de éxitos mayor al 50%. También se analizó la acción del verapamilo sobre fibroblastos normales en un intento por mejorar la prevención y el tratamiento de forma más clara. Hemos mostrado que el tratamiento con verapamilo de fibroblastos cultivados obtenidos a partir de tejidos queloides humanos reduce la proliferación celular y aumenta la apoptosis. Más aun, hallamos una disminución significativa en la producción de IL-6 y factor de crecimiento vascular del endotelio (VEFG) en cultivos de fibroblastos queloidales tratados con verapamilo, pero el hallazgo más importante fue que esta droga no tuvo efectos sobre la producción de citoquinas y de la proliferación celular en cultivos de fibroblastos no queloideos, con exclusión de un hipotético efecto tóxico. Estos descubrimientos abren el camino hacia nuevos y más grandes ensayos clínicos in vivo de la inyección de clorhidrato de verapamilo para el tratamiento de los queloides.

Palabras clave
Queloides, cicatriz hipertrófica, anormalidades en la curación de las heridas, verapamilo, infiltración intralesional, bloqueantes cálcicos, VEGF, IL-6, laminado con gel de siliconas

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Especialidades

Principal: Dermatología,

Relacionadas: Cirugía, Farmacología,

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Dott. Sergio Brongo. Via Campiglione 18, 80122 Napoli, Italia Brongo, Sergio

VERAPAMIL HYDROCHLORIDE INFILTRATION IN THE MANAGEMENT OF KELOIDS

Abstract
Keloids and hypertrophic scars are the results of a deregulated wound healing process. They occur most commonly in children and young adults and they show a strong predilection for darkly pigmented races. Hypertrophic scars and keloids initially have the same clinical appearance: they are red, raised, and firm and possess a smooth, shiny surface. Hypertrophic scars flatten spontaneously in the course of one or several years, whereas keloids persist forever. Three important factors are involved in keloid development: cell growth, apoptosis and cytokine production, but the pathogenesis is still unknown. Calcium antagonists decreases collagen production in the matrix and stimulates collagenase synthesis. These findings have suggested the utilization of calcium-channel blockers in the prevention and treatment of keloid. Preliminary results in vivo have proved the effectiveness of intralesional infiltration of verapamil hydrochloride at 2.5 mg/ml, associated with topical silicone sheet, in the treatment of keloids, with a success rate of more than 50%. Verapamil action on normal fibroblasts was also analyzed in an attempt to improve prevention and treatment in a more informed manner. We have shown that verapamil treatment of cultured fibroblasts, obtained from human keloid tissues, reduced cellular proliferation and an increased apoptosis. Moreover we found a significant decreasing in IL-6 and VEGF production in keilodal fibroblasts cultures treated with verapamil, but the most important finding was that this drug had no effect on cytokine production and cellular proliferation in cultures of nonkeloid fibroblasts, excluding a hypothetic toxic effect. These finding open the way to new larger clinical trials in vivo to confirm the effectiveness of verapamil hydrochloride injection in the treatment of keloids.

Key words
Keloid, hypertrophic scar, wound healing abnormality, verapamil, intralesional infiltration, calcium chaneel blockers, VEGF, IL-6, silicone gel sheeting

Artículo completo
Los queloides y las cicatrices hipertróficas son el resultado de un proceso de desregulación de la curación de las heridas. Se presentan más frecuentemente en niños y en adultos jóvenes y muestran fuerte predilección por las etnias con pigmentación oscura, como los afroamericanos, pero no son infrecuentes entre hispanoamericanos y orientales.
Las cicatrices hipertróficas y los queloides tienen inicialmente la misma apariencia clínica: son coloradas, elevadas y firmes y poseen una superficie suave y brillante.Los queloides difieren de las cicatrices hipertróficas por su extensión más allá de los límites de la herida original y son, en general, prominentes por encima del área de piel circundante, mientras que las cicatrices hipertróficas permanecen dentro de los límites de la herida.^1,2
Además, las escaras hipertróficas se achatan espontáneamente durante el curso de uno o varios años, mientras que los queloides persisten por siempre.
Más frecuentemente, los queloides aparecen en la cabeza y en el cuello, en el tórax superior y en la región de los hombros y están excluidos de áreas con glabra (palmas, plantas). Muchas de las cicatrices hipertróficas y los queloides se desarrollan inmediatamente después de lesiones traumáticas o quirúrgicas.
El mecanismo básico involucrado en el desarrollo de los queloides todavía es desconocido. Un número considerable de estudios realizados para investigar la naturaleza de los queloides indica que existen tres factores importantes involucrados en su desarrollo: crecimiento celular, apoptosis y producción de citoquinas.
La progresión del tejido de granulación hacia la neodermis requiere un descenso en la celularidad a través de la apoptosis de las células endoteliales, fibroblastos y miofibroblastos. Por otro lado, el crecimiento y la muerte celular están regulados por citoquinas y por la liberación de factores de crecimiento.^3,4
Algunos datos indican que el equilibrio entre la proliferación y la apoptosis está deteriorado en los fibroblastos de los queloides, lo que podría ser responsable de la sobreproducción de colágeno y de matriz extracelular en tumores queloideos.^5-7
Otra hipótesis es que los queloides se adquieren como resultado de una liberación anormal de citoquinas y de factores de crecimiento, como interleuquina-6 (IL-6) y factor de crecimiento vascular del endotelio (VEGF).^2,9 De hecho, se hallaron incrementos del gen de la IL-6 y su proteína en fibroblastos provenientes de tejidos queloideos.^10,11 El VEGF puede desempeñar un papel importante en la formación de queloides mediante la alteración de la homeostasis de la matriz extracelular hacia un estado de deterioro de su degradación y acumulación excesiva.⁹
En la década de l990, diversos estudios realizados in vitro afirmaron que los antagonistas del calcio disminuyen la producción de colágeno en la matriz y estimulan la síntesis de colagenasa.^12-18 Estos hallazgos sugirieron la utilización de bloqueantes cálcicos en la prevención y el tratamiento de los queloides.
En 1996 Lawrance publicó el primer estudio in vivo que probó la utilidad de la inyección intralesional de clorhidrato de verapamilo para el tratamiento de los queloides, aportando esperanzas con su empleo en la terapia de las enfermedades con curación de heridas. Lamentablemente, fue sólo un estudio de casos, y además el resultado fue con terapia de presión.¹⁹
Debido a que aún no está disponible una terapia efectiva para los queloides, quisimos determinar la efectividad de la inyección intralesional de verapamilo para el tratamiento y la prevención de los queloides. En 2002 publicamos el primer ensayo clínico aleatorizado in vivo que probó la efectividad de la infiltración de clorhidrato de verapamilo a una dosis de 2.5 mg/ml, en asociación con hojas de siliconas tópicas, con una tasa de éxitos mayor al 50% en los queloides.²⁰
En este estudio, a diferencia de la experiencia de Lawrence, no empleamos una terapia compresiva combinada y comparamos dos grupos iguales de pacientes con queloides localizados en regiones anatómicas diferentes (lesiones en el dorso, esternón y deltoide), lo que extendió la práctica clínica del verapamilo para el tratamiento de queloides en diferentes partes del organismo.²⁰
Este es un hallazgo importante porque existen diferencias fenotípicas entre los fibroblastos dérmicos de diferentes sitios del cuerpo,^21,22 por lo que su respuesta a la droga podría ser disímil.
Para confirmar nuestros resultados preliminares in vivo estamos realizando un ensayo clínico aleatorizado más grande (tabla 1 y figura 1).

Figura 1. Comparación entre los dos grupos con inyección de verapamilo y sin inyección.

Más aun, recientemente Copcu y col. obtuvieron resultados alentadores con la utilización de excisión quirúrgica con plastia en W o injerto cutáneo e inyección intralesional de verapamilo en el tratamiento de los queloides.²³
Dado que el mecanismo preciso de acción del verapamilo era todavía desconocido, llevamos a cabo un estudio in vitro para evaluar el efecto de esta droga en fibroblastos provenientes de queloides. También se analizó la acción del verapamilo sobre fibroblastos normales como un intento para mejorar la prevención y el tratamiento de forma más clara.
Observamos que el tratamiento de fibroblastos cultivados obtenidos de tejidos queloideos humanos con verapamilo provocó reducción en la proliferación celular e incremento en la apoptosis.²⁴ Más aun, hallamos un descenso significativo en los niveles de IL-6 y en la producción de VEGF en cultivos de fibroblastos provenientes de queloides tratados con verapamilo, pero el hallazgo más importante fue que esta droga no tuvo efecto en la producción de citoquinas y en la proliferación celular en cultivos de fibroblastos no queloideos, con exclusión de un hipotético efecto tóxico.
Sin embargo, nuestro estudio²⁴ y hallazgos previos^11-17 muestran que los bloqueantes cálcicos son capaces de actuar sobre todos los factores involucrados en el desarrollo de queloides: proliferación celular, apoptosis y producción de citoquinas.
Por estas razones pensamos que el empleo de verapamilo puede lograr la disminución del crecimiento de los queloides, de hecho observamos un descenso considerable en la recurrencia al utilizar la infiltración de verapamilo luego de la excisión quirúrgica.
Más aun, y debido a que no tenemos ningún tipo de problemas clínicos con esta terapéutica para prevenir el desarrollo de los queloides proponemos el empleo de este método también para pacientes con antecedentes de queloides pero que presentan procedimientos quirúrgicos en áreas de riesgo.
Los autores no manifiestan conflictos.

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