TRATAMIENTO INTRAUTERINO CON PROGESTAGENOS: FUNDAMENTOS Y EXPERIENCIA CLINICA

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Introducción
Los progestágenos pueden ejercer efectos adversos sobre el sistema cardiovascular y el tejido mamario, los cuales dependen del tipo de estrógeno y progestágeno empleado, así como de su dosis y vía de administración. El estudio Women's Health Initiative (WHI) (Propuesta para la Salud de la Mujer) mostró aumento del riesgo de enfermedad cardíaca, accidente cerebrovascular y cáncer mamario con la administración oral de estrógenos equinos conjugados (CEE) 0.625 mg/día, combinados con acetato de medroxiprogesterona (MPA) 2.5 mg/día, por un promedio de 5.2 años de seguimiento, en mujeres posmenopáusicas sanas.^1-3 Los resultados del ensayo indican que existe riesgo aumentado de enfermedad cardíaca coronaria, accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso, y aumento de riesgo de cáncer mamario a medida que aumenta la duración del tratamiento. El brazo del estudio WHI que evaluaba los efectos a largo plazo de los estrógenos solos no mostró efectos adversos cardiovasculares. El recientemente publicado Million Women Study (Estudio sobre un Millón de Mujeres), junto con un estudio sueco de cohortes, llevado a cabo sobre aproximadamente 30 000 mujeres posmenopáusicas, confirmaron los resultados del WHI en cuanto al aumento de riesgo de cáncer mamario.⁴ El último estudio concluyó que, tanto el tratamiento sistémico combinado estrógeno/progestágeno como el combinado secuencial estrógeno/progestágeno, se asocian con aumento de riesgo de cáncer mamario. Sin embargo, es importante destacar que el estudio fue alentador respecto de la terapia con estrógenos solos, aun cuando se la administre por períodos prolongados (más de 48 meses).⁵ De este modo, los autores sugirieron que los estrógenos, utilizados en combinación con el sistema intrauterino liberador de progestágenos en baja dosis (SIU-LNG), podrían ser una opción atractiva para minimizar el impacto de los progestágenos sobre el tejido mamario.
Los progestágenos, administrados en forma continua por vía intrauterina –como levonorgestrel (LNG)– y liberados hacia las células blanco del endometrio, ejercen un efecto profundamente supresor del crecimiento endometrial que logra la inactivación endometrial.⁶ Por ello, esta vía de administración podría constituirse en una alternativa promisoria a la administración sistémica de progestágenos en mujeres perimenopáusicas o posmenopáusicas que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH), y podría eliminar o reducir simultáneamente el sangrado uterino.^7-9 La liberación intrauterina de progestágenos actúa a través del espesor total de la mucosa gracias a las altas concentraciones tisulares logradas.^10,11 Por el mismo motivo, este profundo efecto endometrial podría ser de utilidad para el tratamiento de la menorragia idiopática y la hiperplasia endometrial.
El presente estudio es una actualización acerca de la seguridad y eficacia de un nuevo sistema intrauterino liberador de bajas dosis de LNG, para lograr supresión endometrial en mujeres posmenopáusicas que utilizan TRE,¹² y para el tratamiento de dos patologías ginecológicas frecuentes: el sangrado menstrual excesivo^13-15 y la hiperplasia endometrial.⁶ Además, este trabajo revisa los estudios realizados respecto de la cantidad de sangrado menstrual en mujeres que menstrúan normalmente.
Material y métodos
Descripción de FibroPlant-SIU-LNG
FibroPlant-SIU-LNG (Contrel Europe nv/sa, Bélgica) consiste en sistema fibroso de liberación de 4 cm de largo y 1.2 mm de ancho, que libera aproximadamente 14 μg de levonorgestrel por día, fijado a un hilo de anclaje por medio de un gancho metálico, a 1 cm del nudo de anclaje. Basándose en los estudios in vitro, la tasa de liberación es constante durante por lo menos 3 años. El nudo de anclaje es implantado en endometrio, en el fondo uterino, mediante un instrumento de inserción especialmente diseñado, que logra asegurar el implante en la cavidad uterina (figura 1). El gancho metálico permite la visibilidad del sistema en ultrasonido y rayos X, logrando una adecuada localización del sistema en la cavidad uterina durante la inserción y el seguimiento. El sistema fibroso de liberación, en sí mismo, es bien visible en los ultrasonidos (figura 2). En contraste con los sistemas de liberación de drogas con marco, como SIU-LNG, Mirena® (Schering AG, Alemania), FibroPlant-SIU-LNG no posee marco, es completamente flexible y se adapta a cavidades de diferente tamaño y forma.

Figura 1. FibroPlant-SIU-LNG, luego de la inserción en un modelo uterino.

Figura 2. Visualización ultrasonográfica de FibroPlant-SIU-LNG.

Pacientes
La evaluación del efecto endometrial supresor de SIU-LNG durante la TRE se llevó a cabo en 65 mujeres posmenopáusicas consecutivas, tratadas con estrógenos (gel que contiene estrógenos para la administración percutánea, en dosis de 0.75 a 1.5 mg/día (Oestrogel®, Besins International, Francia) o un sistema transdérmico de matriz, en dosis de 50 μg por día (Systen®, Ortho-McNeil, EE.UU.) y el SIU-LNG sin marco (FibroPlant-LNG) por un mínimo de 3 años. Las mujeres que concurrían a la clínica para el examen de seguimiento fueron sometidas a ecografía trasvaginal llevada a cabo para medir el espesor del endometrio, de acuerdo con la técnica de Fleischer y colaboradores.¹⁷ Además, se efectuaba una biopsia endometrial con un dispositivo para tal fin (Probet®, Gynétics, Bélgica). Las muestras eran obtenidas de todas las regiones uterinas para obtener una muestra representativa. Las biopsias eran colocadas en formaldehído amortiguado con fosfato al 4%, inmediatamente después de la recolección, y teñido con hematoxilina y eosina. Estas muestras fueron examinadas por dos patólogos empleando las categorías diagnósticas de Hendrickson y col.¹⁸
Evaluación del efecto de SIU-LNG sobre la cantidad de sangrado menstrual
Se evaluó la cantidad de sangrado menstrual (MBL) en 26 mujeres con menorragia, con fibromiomas uterinos y sin ellos, mediante la técnica de evaluación visual descrita por Janssen y col.¹⁹ La información acerca del sangrado menstrual fue obtenida por entrevista previa al ingreso al estudio, empleando una cartilla gráfica para describir el grado de humectación del apósito sanitario. Se calculó un puntaje multiplicando la cantidad de apósitos y tampones mojados leve, moderada o intensamente, por 1, 5 y 20 para los apósitos, y por 1, 5 y 10 para los tampones, respectivamente, de acuerdo con el grado del manchado. La técnica de evaluación visual no produjo una exacta medición del flujo en mililitros pero, en la práctica, su sensibilidad y especificidad es razonablemente alta, y superior a la evaluación subjetiva de la mujer de su propio sangrado menstrual.¹⁹ Para discriminar entre menorragia y sangrado menstrual normal en el estudio de FibroPlant-LNG se empleó un punto de corte de ≥ 185 para menorragia, ya que este puntaje tiene un valor predictivo de 85% consistente con menorragia.¹⁹ Se definió amenorrea como ausencia de sangrado menstrual durante un período de 90 días.
En 32 mujeres con sangrado menstrual normal, la MBL fue cuantificada antes de la inserción del SIU-LNG (controles basales) de acuerdo con la técnica descrita primero por Hallberg y Nilsson,²⁰ adaptada por Shaw,²¹ y modificada por Newton,²² y posteriormente a los 3, 6, 12 y 24 meses. Las mujeres fueron instruidas para recolectar cuidadosamente sus tampones y apósitos menstruales y para llevarlos al laboratorio en bolsas plásticas opacas, tan pronto como finalizase el sangrado. La ferritina sérica fue también medida en los mismos intervalos antes mencionados.
Evaluación del efecto supresor endometrial de SIU-LNG en mujeres con hiperplasia endometrial no atípica y atípica
Se insertó FibroPlant-SIU-LNG a 14 mujeres con hiperplasia endometrial no atípica (n = 6) y atípica (n = 8). Se efectuaron ecografías transvaginales y biopsias endometriales a intervalos anuales. Para determinar el estado de los receptores endometriales a la progesterona, las muestras tisulares fijadas en parafina fueron teñidas inmunohistoquímicamente con un anticuerpo monoclonal de ratón (NCL-PGR-312, Novo Castra Laboratories, Newclastle-upon-Tyne, UK). Se obtuvo un puntaje respecto del porcentaje de núcleos inmunorreactivos, tanto en el epitelio como el estroma endometriales.
El uso de FibroPlant-SIU-LNG fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Gante, Bélgica, y por el Centro de Biología de la Reproducción, Universidad Federal Juiz de Fora, Brasil, y se obtuvo consentimiento informado escrito de cada paciente. Antes del procedimiento de inserción se confeccionó la historia clínica, se realizó examen pelviano, y la paciente era evaluada en cuanto a signos clínicos de enfermedades de transmisión sexual. Todas las mujeres fueron rastreadas para determinar su aptitud clínica para la inserción de SIU-LNG, y el cumplimiento de acuerdo con los criterios de elegibilidad de la OMS (Organización Mundial de la Salud).²³ En caso de hallarse células basales y parabasales en el extendido vaginal húmedo de estas mujeres posmenopáusicas (lo cual indicaba el estado atrófico del útero) se iniciaba TRE inmediatamente, y la inserción de FibroPlant era pospuesta hasta que el útero estuviese suficientemente preparado (generalmente un mes después). Todas las inserciones de SIU-LNG fueron llevadas a cabo con anestesia local o intracervical.
Recolección de datos, monitoreo y análisis
El significado estadístico de los estudios de sangrado menstrual, evaluado mediante la técnica de evaluación visual, fue calculado de acuerdo con la prueba de Wicoxon's signed ranked test, se estableció un nivel de significación de p < 0.05. Todas las comparaciones respecto de los resultados cuantitativos de MBL y los niveles séricos de ferritina fueron hechos por medio de la prueba de χ² o la prueba t de Student, estableciendo un nivel de significación de p < 0.05. El coeficiente de correlación fue utilizado para determinar la fuerza de las relaciones entre los pares de variables.
Resultados
Seguridad endometrial durante la TRE
Los exámenes histológicos, llevados a cabo en 65 mujeres posmenopáusicas luego de un período mínimo de uso del régimen continuo-combinado con la administración intrauterina de levonorgestrel por 36 meses, mostraron predominantemente endometrio inactivo caracterizado por reacción seudodecidual del estroma endometrial con atrofia endometrial (figura 3). No existieron muestras que indicasen signos de proliferación. Se halló una buena correlación entre el espesor del endometrio, medido por ecografía transvaginal, y los hallazgos de las biopsias endometriales. Todas las mujeres presentaban endometrio delgado (< 4 a 5 mm), que correlacionaba histológicamente con atrofia endometrial.

Figura 3. Microfotografía que muestra atrofia endometrial y decidualización del estroma en una mujer que utiliza terapia estrogénica combinada con el sistema intrauterino liberador de levonorgestrel en bajas dosis (hematoxilina y eosina, x100).

Reducción de la pérdida menstrual
Dentro del grupo de 12 mujeres belgas que sufrían menorragia idiopática, todas refirieron una considerable reducción de la cantidad de sangrado menstrual, que comenzó ya desde el primer ciclo menstrual siguiente a la inserción de SIU-LNG (tabla 1). El sangrado se redujo aun más a lo largo de los siguientes meses hasta el sexto mes. No ocurrió amenorrea. La diferencia en cuanto a los informes de sangrado menstrual fue altamente significativa (p = 0.002), y existió un aumento significativo de los niveles de ferritina desde un valor medio de 9.8 μg/l hasta un valor medio de 44.5 %mu;g/l (p = 0.002).

Tabla 1. Hemoglobina (Hb), ferritina y puntaje menstrual (± SD) antes y durante el uso de FibroPlant-SIU-LNG en doce mujeres con menorragia (media de edad: 42.2).¹³

La mayoría de las 14 mujeres belgas con fibromiomas significativos (tipo III: fibromiomas únicos o múltiples, intramurales y subserosos mayores que 6 cm de diámetro, sin evidencias de fibromiomas submucosos), refirieron gran reducción del sangrado. El tratamiento fracasó en 2 mujeres debido a la presencia de sangrado irregular, pese a que ambas refirieron reducción del sangrado; un fracaso obedeció a la presencia de un gran pólipo endometrial en una mujer, y a la presencia de fibromiomas submucosos en la otra, como se demostró por resonancia magnética. La media del puntaje de sangrado en el grupo total antes del tratamiento fue de 465 (185-960), y descendió hasta un puntaje medio de 100 (rango = 5-300) luego de un mínimo de 12 meses de tratamiento, lo cual es muy significativo (p < 0.001) (tabla 2). En ocho mujeres, el sangrado se redujo a puntajes muy bajos (rango = 5-66). No pudo demostrarse el efecto sobre el tamaño de los fibromiomas uterinos mediante evaluación ecográfica transvaginal.

Tabla 2. Puntajes menstruales (MS) antes y durante el tratamiento en 14 mujeres con menorragia asociada a fibromiomas uterinos significativos (media de edad = 45).¹⁴

Los estudios de cuantificación del sangrado menstrual llevados a cabo en 32 mujeres brasileñas que menstruaban con normalidad, usuarias de FibroPlant-LNG, mostraron considerable reducción de la cantidad de sangrado menstrual desde una media de volumen menstrual basal de 29.5 ± 2.1 ml, hasta una media de volumen de 1.7 ± 2.3 ml luego de 12 meses. Los valores de ferritina aumentaron desde un valor medio de 28.9 ± 3.3 ng/ml al inicio del estudio, hasta una media de 53.6 ± 2.5 ng/ml luego de 12 meses de uso. Las diferencias en cuanto al volumen menstrual y los niveles de ferritina fueron altamente significativas (p < 0.0005) (tabla 3). Ocurrió amenorrea en 9/15 mujeres, luego de 12 meses de uso.

Tabla 3. Cuantificación (ml) de la cantidad de sangrado menstrual (MBL) (alfa) y niveles séricos de ferritina (ng/ml) en usuarias de FibroPlant-LNG, en comparación con controles.¹⁵Observación: Debido a la distribución inclinada de los valores, las cifras de MBL y ferritina son transformadas a logaritmos antes de los cálculos.

Cura de la hiperplasia endometrial no atípica y atípica
En el grupo de 14 mujeres con hiperplasia endometrial no atípica (n = 6) y atípica (n = 8), todas las mujeres desarrollaron endometrio delgado (< 5 mm de espesor), evaluado por ecografía transvaginal, excepto una que presentó una estructura polipoide de 20 mm de diámetro antes del tratamiento, que disminuyó su tamaño hasta 8 mm luego de 12 meses, sin sangrado anormal. Todas las mujeres, incluidas aquellas con hiperplasia atípica, fueron consideradas curadas, sin recurrencia de la progresión de la enfermedad, como se confirmó por repetidas biopsias endometriales luego de un período de tratamiento de al menos 12 meses. La significativa declinación de los receptores endometriales para la progesterona coincidió con la evidencia ecográfica e histológica de la fuerte supresión endometrial observada en esta serie de mujeres con hiperplasia atípica. El porcentaje de expresión de los receptores para la progesterona declinó a lo largo del tiempo durante el tratamiento (rango = 5% a 50%) (figuras 4 y 5).

Figura 4. Hiperplasia atípica antes del tratamiento, muestra inmunorreactividad para el receptor de la progesterona en casi todas las células epiteliales (magnificación original x200).

Figura 5. Endometrio de la misma paciente durante el tratamiento con SIU-LNG. El endometrio muestra atrofia, con baja expresión del receptor de la progesterona en las células epiteliales de las glándulas atróficas, pero inmunorreactividad preservada en muchas células estromales decidualizadas (magnificación original x100).

Discusión
Se ha descrito hiperplasia endometrial en el 20% de las mujeres posmenopáusicas tratadas con estrógenos orales sin oposición durante el primer año, y en el 62% luego de 3 años, en comparación con los controles no tratados.²⁴ Se ha observado la progresión de la hiperplasia adenomatosa atípica hacia adenocarcinoma uterino en el 29% de los casos.²⁵ La administración de progestágenos por vía hormonal posmenopáusica tiene la capacidad de proteger el endometrio y prevenir la hiperplasia.²⁶ Debería, así, agregarse progestágenos a la TRE administrada a mujeres posmenopáusicas con útero intacto. Sin embargo, si se los administra en forma sistémica, los progestágenos pueden comprometer el potencial efecto cardioprotector de los estrógenos, afectando también a otros tejidos, como el tejido glandular de las mamas.^2,27
Para evitar la reversión de los potenciales efectos benéficos de la TRE sistémica y para minimizar sus efectos adversos, nosotros desarrollamos sistemas intrauterinos que liberan progestágenos directamente sobre la estructura blanco, el endometrio. En los estudios de seguridad endometrial llevados a cabo en 65 mujeres tratadas con FibroPlant-LNG, no se detectó hiperplasia al cabo de tres años de TRE. Otros estudios describieron una incidencia similarmente baja (0%) de hiperplasia en mujeres posmenopáusicas que recibían TRE.²⁴ La liberación intrauterina de progestágenos, particularmente LNG, es probablemente más efectiva en mujeres posmenopáusicas (en cuanto a la prevención de la proliferación endometrial) que el tratamiento oral, debido al impacto continuo y mucho más poderoso logrado sobre el endometrio.^10,11 Por estos motivos, el sistema de liberación intrauterina de progestágenos puede ser utilizado para la supresión endometrial durante la TRE.
Se define menorragia como sangrado menstrual que supera los 80 ml. Cuando la cantidad de sangrado menstrual (MBL) excede los 80 ml, la incidencia de anemia (hemoglobina < 12 g/dl) aumenta significativamente.²⁸ En el 50% de las mujeres con menorragia no puede demostrarse patología macroscópica.²⁹ Esta patología frecuente ocurre en aproximadamente el 30% de las pacientes derivadas para tratamiento ginecológico por menorragia, y a menudo lleva a la histerectomía.³⁰ Recientemente se han desarrollado nuevas opciones terapéuticas menos invasivas. La ablación endometrial y la clásica resección endometrial tienen su valor, pero son aún muy costosas, pese a que son significativamente más económicas que la histerectomía. Ellas también son irreversibles. El sistema intrauterino FibroPlant-LNG ha demostrado notable disminución del sangrado menstrual en casi todas las mujeres tratadas, merced a la profunda atrofia endometrial, y ello resulta en niveles de ferritina significativamente aumentados.^13-15 El tratamiento intrauterino de la menorragia idiopática con potentes progestágenos podría, de este modo, ser una alternativa de primera elección a procedimientos más invasivos, aun si el útero está agrandado, como en el caso de la adenomiosis, o en presencia de fibromiomas intramurales y subserosos. Las características del diseño simple del SIU-LNG sin marco minimizan la ocurrencia de trastornos como dolor o expulsión del dispositivo. La hiperplasia no atípica es usualmente tratada mediante la administración oral de progestágenos. Sin embargo, si el tratamiento es discontinuado, puede ocurrir recurrencia. Se ha informado, en general, una tasa de respuesta del 70%, con una persistencia o tasa de recurrencia de aproximadamente 20%.^31,32 El tratamiento preferido de la hiperplasia adenomatosa con atipía del endometrio es la histerectomía. Sin embargo, se ha informado el tratamiento exitoso del carcinoma endometrial temprano con terapia progestacional.³³ En mujeres tratadas con el sistema liberador intrauterino de progesterona, en dosis de 65 μg/día, y seguidas durante 36 meses, los resultados de las biopsias fueron negativos en 7/11 mujeres a los 6 meses, y en 6/8 mujeres hacia los 12 meses.³⁴ El efecto mucho más potente de levonorgestrel sobre el endometrio, respecto de la progesterona natural, cuando es administrado por vía intrauterina, explica los resultados promisorios obtenidos en todas las mujeres tratadas por hiperplasia atípica relatados en este estudio. Este método podría, de este modo, ser una alternativa a la histerectomía, dado que las mujeres pueden ser adecuadamente seguidas. La expresión de los receptores para la progesterona parece ser un marcador pronóstico del fuerte efecto antiproliferativo de la hormona a nivel celular, que resulta en la inhibición de la bioactividad estrogénica y la supresión endometrial.³⁵
Conclusiones
El fundamento para el desarrollo de FibroPlant-SIU-LNG es minimizar los potenciales efectos adversos de los progestágenos administrados por vía sistémica sobre el sistema cardiovascular u otros órganos. Esta revisión demuestra que el tratamiento intrauterino con un progestágeno potente, LNG, es efectivo para producir supresión endometrial durante la TRE, y podría ser muy útil para el tratamiento de la menorragia idiopática o las lesiones precancerosas endometriales. La administración intrauterina de LNG con sistemas de baja dosis, aún cuando pueda tener lugar mínima absorción, produce esencialmente una acción local y debería por ello ser recomendada como la vía preferida de administración para tratar estas patologías.

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