MARCADORES PRONOSTICOS DE SOBREVIDA EN PACIENTES CON CANCER DE ENDOMETRIO EN EL NORTE DE NORUEGA

Artículo completo
Introducción
Este documento se refiere a un estudio acerca de la significación pronóstica de la citometría de ADN y el análisis morfométrico, llevados a cabo sobre material de cáncer endometrial en el norte de Noruega.¹ Se dedicó mucho esfuerzo para obtener factores pronósticos confiables que permitiesen seleccionar pacientes de alto riesgo pasibles de tratamiento más intensivo, y para evitar el sobretratamiento de pacientes potencialmente curables sólo con cirugía. Varios estudios demostraron la significación pronóstica de las características clínico-patológicas, tanto simples como combinadas,^2,3 de las cuales el subestadio FIGO y el grado son las más importantes. Hasta 1988, el sistema de gradación de la FIGO contenía sólo características arquitecturales;⁴ la evaluación subjetiva del grado nuclear fue incluida luego de 1988. Sin embargo, aun después de esa fecha muchos centros pusieron énfasis sobre el grado FIGO puesto sobre las características arquitecturales, quizá también debido a que la reproducibilidad de la gradación nuclear era –según ha sido documentado– subóptima.⁵ Además, no ha habido acuerdo general acerca de cuál de los dos aspectos (características nucleares o arquitecturales) debería ser enfatizado.^5,6,7 La falta de reproducibilidad no sólo tiene importancia teórica, sino que se la asocia con variaciones pronósticas.^5,8 Se ha enfatizado la necesidad de sistemas de gradación histológica más objetivos^9,10 para identificar las pacientes de alto riesgo. Las características patológicas cuantitativas derivadas de técnicas tales como morfometría, estereología¹⁰ y citometría e imagenología del ADN^11,12 son ejemplos de métodos más objetivos que pueden ser más reproducibles que el grado. Los estudios morfométricos publicados en la última década mostraron el fuerte impacto pronóstico de las mediciones nucleares sobre el cáncer endometrial.^8,9,13,14 Así, el trabajo actual se llevó a cabo para evaluar el valor pronóstico de los datos morfométricos nucleares y la ploidía del ADN en un material retrospectivo proveniente de pacientes portadoras de carcinoma endometrial en todos los estadios, en el norte de Noruega.
Material y métodos
Pacientes
Este estudio retrospectivo incluyó material histológico de archivo proveniente de 137 mujeres tratadas por cáncer endometrial entre el 1 de enero 1980 y el 31 de diciembre 1993. El seguimiento fue de un mínimo de 6 años y un máximo de 19 años. La mediana de la edad de las pacientes fue de 62 años. El Registro Noruego del Cáncer, la inspección de datos nacionales y el comité local de ética aprobaron la investigación. Las cirugías primarias (histerectomía en todas las pacientes) fueron llevadas a cabo en el Hospital Universitario de Tromsø o en 7 diferentes hospitales de referencia del norte de Noruega, luego del diagnóstico de cáncer endometrial, que se basó en el material del raspado uterino. Se sospechaba que todas las pacientes incluidas se encontraban en estadios oncológicos tempranos al momento de la histerectomía. Como resultado de ello, ninguna de las pacientes recibió radioterapia preoperatoria. El tratamiento quirúrgico consistió en histerectomía total abdominal y salpingooforectomía bilateral, sin linfadenectomía o estadificación amplia. Según el estadio de la enfermedad evaluado luego de la investigación anatomopatológica, las pacientes fueron sometidas a radioterapia posoperatoria (RT). Todas las pacientes con estadios FIGO Ib, Ic, y todos los estadios más avanzados recibieron radioterapia posoperatoria. Antes de 1989 esto se llevó a cabo en el Hospital Noruego del Radium, y luego de 1989 en el Hospital Universitario de Tromsø. Todos los especímenes quirúrgicos de histerectomía utilizados en el presente estudio fueron estudiados rutinariamente en el Departamento de Patología del Hospital Universitario de Tromsø durante el período actual. Las investigaciones histológicas, morfométricas y flujocitométricas están basadas en el material que había sido procesado de rutina, fijado en formaldehído diluido, embebido en parafina, cortado en secciones de 4 μm de espesor y teñidos con hematoxilina y eosina (HE). Para la revisión de los casos, todo el material histológico disponible en los 137 casos mencionados anteriormente fue examinado por uno de nosotros (AO), quien determinó el tipo histológico, el grado histológico, además de la invasión vascular y la estadificación posquirúrgica de acuerdo con FIGO 1988. Una sección con tejido tumoral bien preservado que contenía el área peor diferenciada del tumor de cada paciente fue seleccionada para una mayor investigación. En 10 casos no se dispuso de material parafinado adecuado para el análisis. Las historias clínicas de los hospitales de referencia y del Hospital Universitario de Tromsø fueron estudiadas para obtener información clínica.
Seguimiento
La información respecto de los datos del seguimiento y la información clínica fue obtenida de las historias clínicas y la correspondencia de los médicos del hospital. No se dispuso de datos del seguimiento de 4 pacientes. Los datos de seguimiento fueron sometidos a control cruzado con el Registro Nacional Noruego del Cáncer, el cual se encuentra pareado con el Registro de Estadísticas de Muerte, y provee información de las causas de muerte por cáncer, así como por otras enfermedades. La fecha de la histerectomía fue considerada como la del ingreso al estudio; la fecha de muerte fue registrada como el punto final, se registró la causa de muerte. El seguimiento fue controlado hasta el 1 de septiembre de 1999 y, para las 98 pacientes vivas que se encontraban bien para esa fecha, éste fue el punto final. Trece pacientes habían muerto por cáncer endometrial y 22 fueron registradas como muertas por cánceres no endometriales (cánceres mamario, pulmonar o pancreático) o por otras causas tales como ataque cardíaco o sangrado cerebral. Finalmente, quedaron 123 pacientes para los análisis subsiguientes.
Medición de la invasión tumoral
La profundidad de la invasión tumoral fue medida en las secciones de rutina, se utilizó un microscopio de luz estándar, se registró el espesor total de la pared uterina y el espesor del tejido tumoral. Todas las secciones disponibles fueron investigadas para asegurar que la región de invasión más profunda fuese descubierta. La invasión miometrial fue informada de acuerdo con el sistema FIGO 1988. La invasión miometrial fue especificada como "más o menos que en la mitad del espesor miometrial", o como "ausencia de infiltración".
Análisis de las imágenes
El material proveniente de 10 pacientes fue inadecuado y, finalmente, un total de 123 pacientes fueron accesibles para el análisis imagenológico. El material histológico utilizado fue obtenido de especímenes de histerectomía, a menos que el material proveniente de los raspados uterinos hubiese sido significativamente mejor (lo cual ocurrió en 17 casos). El área más atípica y peor diferenciada fue seleccionada y cuidadosamente demarcada con marcador negro sobre el portaobjetos de vidrio por uno de nosotros (AO) para su examen histológico y medición (la así llamada "área de medición", aproximadamente 3×3 mm). El análisis imagenológico fue llevado a cabo por técnicos entrenados y experimentados utilizando un sistema de análisis de imágenes disponible comercialmente QPRODIT (versión 6.1 Leica, Cambridge, Reino Unido). Las mediciones fueron llevadas a cabo en el área de medición, que fue cuidadosa y precisamente demarcada como se describió anteriormente.
Las mediciones morfométricas nucleares fueron llevadas acabo con un objetivo de inmersión en aceite 100X (apertura numérica 1.30), y al menos 50 núcleos fueron seleccionados por muestreo sistemático de puntos al azar, empleando una platina de búsqueda automatizada controlada por el sistema QPRODIT. Con el fin de garantizar que la selección fuese realizada sistemáticamente al azar, se aplicó el siguiente procedimiento. Al menos 50 campos de visión fueron colocados aleatoria y equidistantemente por el sistema QPRODIT sobre el área total de medición. En cada campo de visión se superpuso una grilla con puntos equidistantes a 8.1 μm, para efectuar el muestreo basado en puntos de los núcleos. Siguiendo un patrón de rastreo visual a lo largo de las líneas de la grilla en cada campo de visión (serpenteando desde el primer punto en la esquina izquierda superior hasta el último punto en la esquina derecha inferior), el primer núcleo intacto claramente visible que era señalado por un punto de la grilla era seleccionado para su medición dibujando (mediante el ratón) su circunferencia. Como fue descrito por Van der Puttern, el núcleo tenía que estar bien preservado y debía tener membranas nucleares claramente identificables.⁸ Si no se identificaban núcleos claramente visibles y bien preservados en el campo de visión, la platina era movida al próximo campo de visión, y el procedimiento era repetido. De este modo, la selección de núcleos fue verdaderamente el azar, tanto dentro de cada campo como en la totalidad del área de medición. Para confirmar la reproducibilidad y adecuación de la medición, la media continua y el coeficiente de variación (CV) fueron controlados luego de cada siguiente medición, pero sólo después de haber medido 50 núcleos. Solicitamos que el CV fuese 5% o menor. Si no lo era, se medían más núcleos –de ser necesario– en campos adicionales de visión. Debido a ello, en promedio, aproximadamente 70 núcleos fueron medidos por caso para alcanzar ese objetivo. Dos tipos de mediciones se hicieron secuencialmente: primero, trazando la circunferencia de cada núcleo se analizaron varias características nucleares cuantitativas. Sin embargo, en un estudio previo¹⁵ nosotros hallamos que la característica nuclear más importante, la media del eje nuclear más corto, era más fácil de evaluar y mejor reproducible cuando se empleaba el módulo de longitud de línea recta del QPRODIT. Esto es lo que nosotros hicimos también.
Citometría de ADN
El material para citometría de flujo se obtuvo de la misma área que los bloques de parafina seleccionados para el análisis imagenológico.¹⁶ Se cortaron secciones de 50 μm y 5 μm del área demarcada en el tumor, seguidos de una sección H + E de 5 μm (para control del contenido, la así llamada "técnica sándwich"). El área de examen se correspondía con el área investigada en el análisis imagenológico, y se obtuvo una sección control para confirmar la presencia de tejido tumoral. Las suspensiones de núcleos simples fueron hechas sobre la base de las secciones de 50 μm, de acuerdo con el método modificado descrito por Schutte.¹⁷ En este estudio, todas las muestras fueron analizadas dentro de las 8 horas de efectuada la tinción en un citómetro de flujo FACscan (Bectan Dickinson FACscan). El CV fue definido como la proporción entre la mitad del ancho a 61% (2 × desviación estándar) del pico Go/G1 en la abscisa. Se utilizaron leucocitos humanos como estándar externo para el calibrado del instrumento. Se determinó el índice de ADN (DI) en base a los histogramas: ésta es la proporción entre el segundo pico Go/G1 sobre el primer pico Go/G1 en el histograma de ADN. Se asumió que el primer pico distinto Go/G1 a la izquierda del histograma pertenecía a las células diploides, tanto de las células tumorales como de otras células presentes en el espécimen. Un tumor diploide (2c) mostró sólo un Go/G1 en la región esperada del histograma. Un tumor aneuploide mostró un pico adicional al pico 2c. Los tumores multiploides mostraron tres o más diferentes picos Go/G1. Los tumores tetraploides mostraron un pico Go/G1 a doble distancia del pico diploide con un DI de 2 (± 5%, por ejemplo 1.90 < DI < 2.1).
Reproducibilidad del análisis morfométrico y citométrico de ADN
Las características nucleares morfométricas fueron analizadas por dos observadores independientes que se encontraban cegados respecto de los datos clínicos, seguimiento y otras mediciones. Se efectuaron análisis de regresión y se analizaron el coeficiente de correlación, la derivada y la intersección. Los histogramas de ADN fueron evaluados por dos observadores independientes.
Receptores hormonales
La tinción histoquímica fue efectuada sobre los especímenes fijados en formaldehído y embebidos en parafina. Las secciones teñidas con hematoxilina y eosina fueron utilizadas para seleccionar áreas invasivas representativas del tumor, y se prepararon en secciones de 5 μm. Luego de la recuperación de los antígenos y el calentamiento estándar, se efectuaba la tinción de acuerdo con el método estandarizado de avidina-biotina provisto por el fabricante (Novocastra Laboratories-Ltd, Newcastle upon Tyne, UK). Cada portaobjetos fue examinado por AO, quien se encontraba cegado respecto de los datos de las pacientes y el seguimiento. La extensión del PR nuclear fue registrada por gradación semicuantitativa y subjetiva, considerando tanto la proporción de núcleos positivos como la intensidad de la tinción. La intensidad fue calificada como 0 (sin tinción) hasta 3 (fuerte tinción), y el porcentaje de núcleos teñidos se encontraba por encima y por debajo del 10%. Se investigaron 10 diferentes campos de cada sección. Sólo los casos con intensidad de tinción 0 y menos que el 10% de núcleos positivos fueron considerados como negativos para receptores para progesterona.
Análisis estadístico
Para todos los análisis se empleó el programa estadístico SAS (SAS Institute Inc., SAS/STAT Software Release 6.12, Cary, NC, USA, 1996). Cada parámetro fue evaluado por análisis univariado y finalmente se efectuó un análisis multivariado de regresión logística para seleccionar la combinación independiente más poderosa de pronosticadores. Se realizaron curvas de Kaplan-Meyer de los parámetros significativos, y se calcularon los riesgos relativos (OR) y el intervalo de confianza 95% (95% CI).
Resultados
La tabla 1 muestra el número de casos finalmente registrados, así como la distribución porcentual final de los estratos de los factores pronósticos estudiados. El 90.2% de las pacientes (n = 111) se encontraban en estadios FIGO I y II, y el 9.8% de las pacientes (n = 12) representaban estadios más avanzados (estadio I, n = 103; estadio II, n = 8; estadio III, n = 8; estadio IV, n = 4). La media de la edad al momento de la operación para todas las pacientes fue de 61.6 años (rango = 43-91). Sin embargo, cuando el "grupo de fallecidas por cáncer endometrial" fue considerado separadamente, la media de la edad al momento del diagnóstico fue de 65.0 años (rango = 43-76). Este grupo tuvo una media de edad al momento de la muerte de 67.1 años (rango = 43-79). La distribución de los diferentes resultados histopatológicos y clínicos del material puede observarse también en la tabla 1. Los adenocarcinomas endometrioides (95.6% de todos los casos) fueron el tipo histológico dominante en el presente material. Dado que sólo 5 casos fueron seropapilares y 1 fue un carcinoma de células claras, no se efectuó evaluación estadística sobre los tipos histológicos.

La mayoría de los casos (94/123 = 76%) eran diploides. El acuerdo en la evaluación ciega entre AO y JB para las tres clases de ploidía: diploide, tetraploide y aneuploide, fue bueno para los 94 casos diploides (acuerdo total en 91 casos, uno clasificado como diploide pero con el comentario: ¿diploide Aneuploide por JB, y 2 como ¿diploide Tetraploide). Diecinueve casos fueron aneuploides (3 casos fueron aun clasificados como aneuploides por JB, pero con el comentario: aneuploides, posiblemente diploides). Sin embargo, el acuerdo para los 4/10 casos clasificados por AO como tetraploides fue más pobre (sólo uno fue también clasificado como tetraploide, pero otros 3 casos fueron calificados como diploides por JB. Los picos tetraploides fueron de alrededor del 10% en estos 3 casos). Esto no influyó el análisis de supervivencia, y nosotros empleamos las clasificaciones de AO en el resto de este artículo. La tabla II muestra que la mayoría de los casos diploides son hallados en el grupo de infiltración superficial (62 versus 32), y que el porcentaje de casos aneuploides y tetraploides es mucho mayor en el grupo de infiltración profunda, en comparación con el grupo superficial (32% versus 18%). El área nuclear, el perímetro nuclear y el eje nuclear más corto se relacionaron todos ellos con el pronóstico en el análisis univariado de supervivencia (p = de 0.04, 0.03 y 0.02, respectivamente). Esto significa que varios de los parámetros que describían el tamaño nuclear se relacionaron significativamente con el pronóstico. En un análisis multivariado que comparó todos los parámetros nucleares, sólo la media y la mediana de los valores del área resultaron significativamente vinculados al pronóstico (para la media del área: p = 0.036, error estándar = 0.13, OR = 0.758, y para la mediana del área: p = 0.079, error estándar = 0.14, OR = 1.284, respectivamente).

El estadio FIGO, el grado histológico, la profundidad de la infiltración miometrial, la ploidía, la invasión vascular y la situación respecto de los receptores para la progesterona correlacionaron significativamente con la supervivencia en el análisis univariado. La situación frente a la menopausia (p = 0.34) no fue significativamente diferente en sobrevivientes y no sobrevivientes (tabla 3).

En el análisis de regresión multivariado (tabla 4), el estadio FIGO, la infiltración vascular y el perímetro nuclear correlacionaron independientemente con la sobrevida. Estadísticamente, ninguno de los otros factores pronóstico agregó poder pronóstico en la presente evaluación (tabla 4, figuras 1-3). La reproducibilidad de la evaluación de la invasión vascular en las secciones estándar H + E, tal como fue usada en el presente estudio, no es óptima (tabla 5).

Figura 1: El resultado de la invasión vascular con muerte por cáncer endometrial como objetivo final (método de Kaplan-Meyer), donde los círculos representan los casos sin invasión vascular y los cuadrados los casos con invasión vascular; p = 0.002 según la prueba de Log-Rank.

Figura 2: El resultado de las mediciones experimentales con muerte por cáncer endometrial como objetivo final (método de Kaplan-Meyer), donde los círculos representan los casos con un perímetro < 28 μm, y los cuadrados representan los casos con perímetro > 28 μm; p = 0.0095 según la prueba de Log-Rank.

Figura 3: El resultado de la evaluación de la estadificación FIGO de cáncer endometrial como objetivo final (método de Kaplan-Meyer), donde los círculos representan los casos con estadios I II, y los cuadrados representan los casos con estadios FIGO III y IV; p = 0.001 según la prueba de Log-Rank.

Discusión
El cáncer endometrial temprano es considerado una enfermedad de pronóstico favorable. Sin embargo, de acuerdo con grandes estudios publicados en la literatura, el 10% a 20% de las pacientes mueren dentro de los cinco años del diagnóstico inicial. Para mejorar los resultados terapéuticos del cáncer endometrial se necesitan métodos precisos en cuanto al pronóstico, objetivos y reproducibles, que permitan identificar un grupo bien definido de alto riesgo para su tratamiento adyuvante temprano.^10,11,12 El grado de diferenciación del tumor ha sido considerado como un reto importante para estimar el pronóstico del carcinoma endometrial. El grado histológico incluye características tanto citológicas como arquitecturales, pero no existe acuerdo general acerca de cuál de estos criterios debería ser enfatizado o sopesado respecto de los otros. Varios autores informaron que el grado nuclear es un pronosticador más fuerte que el grado arquitectural. Sin embargo, ambos criterios se basan en un estimado subjetivo y, así, pueden no ser reproducibles al grado requerido.^5,6 Los presentes resultados mostraron que varios de los parámetros morfométricos nucleares se relacionaban estadísticamente con el pronóstico. Las dimensiones nucleares, estimadas por análisis imagenológico, correlacionaron fuertemente con el grado de diferenciación subjetivo del tumor, pero más objetivo y reproducible.⁸ El análisis multivariado de supervivencia mostró que los parámetros nucleares morfométricos eran superiores en cuanto a pronóstico al grado subjetivamente evaluado. Esto está de acuerdo con las tres investigaciones previas, todas las cuales mostraban que la evaluación morfométrica del tamaño nuclear tiene un importante impacto pronóstico.^8,13,14 Otro estudio mostró también que el perímetro nuclear es el factor morfométrico más importante, en combinación con el estadio y el grado.¹⁴ Estos resultados están de acuerdo con los actuales resultados, donde el perímetro nuclear fue el único factor morfométrico estadísticamente significativo en el análisis de regresión logística. Otro estudio de 227 pacientes con cáncer endometrial en estadios FIGO I a IV mostró que el diámetro mínimo nuclear y el desvío estándar del menor diámetro nuclear máximo poseían la mayor influencia pronóstica.³ En este estudio, efectuado sólo sobre cánceres FIGO I, tres factores pronóstico en combinación tenían significación independiente como predictores de muerte vinculada al tumor: la media del eje nuclear más corto, el índice ADN, y la profundidad de la invasión miometrial (ECPI).⁸ De estos tres importantes factores pronósticos, la media del eje nuclear más corto ha sido considerada como el más importante marcador.⁸ Así, parece que en los cánceres endometriales las características cuantitativas vinculadas al tamaño nuclear pueden ser consideradas como factor pronóstico objetivo alternativo al grado de diferenciación, con la ventaja adicional de ser mucho más reproducibles que el grado subjetivo.
La invasión vascular demostró tener significación clínica en los cánceres cervical, pulmonar y mamario,^18,19,20,21 pero otros no pudieron confirmar este hecho.^22,23 Cuando la invasión vascular fue evaluada como parámetro pronóstico en el presente estudio de 123 pacientes, ello tuvo un fuerte impacto pronóstico. En otro estudio de 238 cánceres endometriales, las pacientes con invasión vascular presentaron una sobrevida significativamente menor a cinco años (73%) respecto de las pacientes que carecían de esta característica (91%).¹⁸ La invasión vascular en ese estudio fue observada en 37% de todos los casos, en contraste con el 18% en nuestro material, debido presumiblemente a un mayor porcentaje de pacientes en estadios FIGO más avanzados. Utilizando secciones estándar de tejido se halló que 16/111 carcinomas endometriales estadio I (14%) tenían tumores que demostraban invasión vascular, y que la frecuencia de invasión vascular aumentaba al progresar el grado tumoral y la profundidad de la invasión miometrial (24%). La invasión vascular ha sido señalada como un indicador separado de pobre pronóstico, independiente del estadio, el grado histológico o la profundidad de la invasión miometrial (25%). Un problema con la invasión vascular es la variable reproducibilidad de la evaluación en secciones histológicas estándar teñidas con hematoxilina-eosina. Esto surge claramente de la tabla 2, que muestra 23% de desacuerdo entre los observadores. Si la reproducibilidad hubiese mejorado con el uso de tinciones inmunohistoquímicas, el método podría haber sido utilizado como indicador probabilístico de estadios mayores no detectados.
La ploidía ha sido considerada como marcador pronóstico independiente de cáncer endometrial y la significación pronóstica probó ensombrecer la de la invasión miometrial.^8,11,26 Tanto la ploidía como la invasión miometrial correlacionaron significativamente con el pronóstico en el análisis univariado. Ambos factores perdieron su poder pronóstico en el modelo de regresión logística, en consonancia con un informe previo.¹⁴ Así, parece que la inestabilidad genómica, como se ve reflejada por las mediciones de ADN por citometría de flujo, es de mayor valor cuando los cánceres FIGO I endometriales son estudiados separadamente.^8,27 La significación de la invasión miometrial hallada por nosotros es acorde con las de un estudio previo.²⁸
La mayoría de las pacientes con cáncer endometrial que murieron por su enfermedad habían recidivado dentro de los dos años de la operación primaria. Las pacientes que murieron por otras causas se encontraban vivas más de diez años después del diagnóstico. En acuerdo con otros,^8,27 el riesgo de muerte por cáncer endometrial tiene lugar principalmente en los dos primeros años que siguen al diagnóstico, y las rutinas de control requieren más atención durante este período.
La expresión de los receptores para la progesterona fue significativa como factor pronóstico en el análisis univariado, como fue descrito por muchos otros autores,^29,30 y su valor como pronosticador no agregó poder final en el análisis multivariado. La incidencia de cáncer endometrial en el norte de Noruega ha sido señalada como menor en comparación con el resto del país. La razón para ello es –hasta ahora– poco clara.
Dado que la tumorigénesis de la mucosa uterina producida por errores en la reparación del ADN de la mucosa uterina podría jugar un importante papel en los cánceres hereditarios, nosotros quisimos investigar hasta qué punto juegan un papel también en los carcinomas endometriales esporádicos.³¹ En el presente estudio, los dos efectuamos análisis MSI en carcinomas endometriales esporádicos de 105 pacientes sometidas a seguimiento por un período de 6 a 19 años.Investigaciones previas han señalado el fenotipo MSI-alto en 25% a 30% de los carcinomas endometriales,^32,33 lo cual no es muy diferente de la incidencia observada en el presente material, donde 20% de los casos mostraron MSI. Dado que otros tumores, en particular el carcinoma colorrectal, han sido discutidos en la literatura respecto de un resultado más o menos favorable en cuanto a la enfermedad cuando son de MSI positivos,³⁴ nosotros estuvimos interesados en ver si es posible observar una sobrevida significativa en carcinomas endometriales esporádicos que exhibían el fenotipo MSI-alto. En los casos actuales, sin embargo, no pudo detectarse tendencia alguna.
En el presente material, los tumores diploides poseían microsatélites inestables con significativa mayor frecuencia que los aneuploides y tetraploides. Esto está de acuerdo con otros autores que mostraron que los tumores endometriales MSI-altos son diploides, lo cual indica ausencia de inestabilidad cromosómica en los casos MSI-altos.³⁵ Esto contrasta con los carcinomas endometriales no endometrioides MSI-estables, los cuales son generalmente aneuploides.³⁶ Estos fenómenos pueden reflejar una interesante diversidad de mecanismos de tumorigénesis en diferentes individuos con carcinomas endometriales.³⁷
Conclusión
En cuanto a la supervivencia del cáncer endometrial, los criterios objetivos son importantes para seleccionar pacientes de alto riesgo para una terapia de mayor magnitud. El análisis morfométrico del perímetro nuclear ha demostrado ejercer impacto pronóstico en el presente estudio con baja mortalidad.
La invasión vascular podría ser incluida en la lista de factores pronósticos en los casos de estadio FIGO I, pero sólo luego de mejorada la reproducibilidad del método. Es deseable que futuros estudios provean un panorama más detallado de la tumorigénesis endometrial, revelando más factores genéticos significativos respecto de su valor pronóstico. Para determinar cuál de los muchos genes de reparación de discordancias (MMR) conocidos hasta ahora (hMSH2, hMLH1, hMSH6, hMSH3, PMS1, PMS2) se encuentra dañado, debe hallarse el mecanismo de reparación para cada paciente individual con otras pruebas como el análisis mutacional y la inmunohistoquímica, y tales estudios se encuentran en preparación.
Los autores no manifiestan conflictos.

Bibliografía del artículo

Ørbo A, Rydningen M, Straume B, et al : "Significance of morphometric, DNA cytometric features and other prognostic markers on survival of endometrial cancer patients in Northern Norway" International Journal of Gynecological Cancer 12:49-56 2002
Hendrickson M, Ross J, Eifel PJ, et al. Adenocarcinoma of the endometrium: analysis of 256 cases of carcinoma limited to the uterine corpus. Gynecol Oncol.1982; 3: 73-392
Christofferson WM, Conelly PJ, Alberhasky RC. Carcinoma of the endometrium V. An analysis of prognosticators with favorable subtypes and stage I disease. Cancer 1983; 51:1705-1709
Announcements. FIGO stages 1988 revision. Gynecol Oncol 1989;35: 25-27
Zaino RJ, Silverberg SG, Norris HJ, et al. The prognostic value of nuclear versus architectural grading in endometrial adenocarcinoma: a gynecologic oncology group study. Int J Gynecol Pathol 1994;13:29-36
Nordstrøm B, Strang P, Lindgren A, et al. Carcinoma of the endometrium: Do the nuclear grade and DNA ploidy provide more prognostic information than do the FIGO and WHO classifications Int J Gynecol Pathol 1996;15:191-201
Mittal KR, Schwartz PE, Barwick KW. Architectural (FIGO) grading, nuclear grading, and other prognostic indicators in stage I endometrial adenocarcinoma with identification of high-risk and low-risk groups. Cancer 1988; 61: 538-545
Van der Putten HWHM, Baak JPA, Koenders TJM, et al. Prognostic value of quantitative pathologic features and DNA content in individual patients with stage I endometrial adenocarcinoma. Cancer 1989,63:1378-1387
Nielsen AI, Nyholm HCJ. Stereological estimate of nuclear volume in endometrial adenocarcinoma of endometrioid type: reproducibility and intra-tumour variation. Histopathology 1993;22:17-24
Baak JPA, Oort JA. A manual of quantitative pathology in cancer diagnosis and prognosis, Berlin/Heidelberg/New York/Tokyo: Springer-Verlag, 1991
Lindahl B, Alm P, Fernø M, et al. Prognostic value of flow cytometrical DNA measurements in Stage I-II endometrial carcinoma: Correlation with steroid receptor concentration, tumor myometrial invasion, and degree of differentiation. Anticancer research 1987; 7:791-798
Iversen OE, Utaaker E, Skaarland E. DNA ploidy and steroid receptors as predictors of disease course in patients with endometrial carcinoma Acta Obstet Gynecol Scand 1988;67:531-537
Sorbe B, Risberg B, Thornthwaite J. Nuclear morphometry and DNA flow cytometry as prognostic methods for endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer,1994;4:94-100
Salvesen HB, Iversen OE, Akslen L. Prognostic impact of morphometric nuclear grade of endometrial carcinoma.Cancer,1998;83;(5): 956-964
Mutter GL, Baak JPA, Crum CP, et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis and computerized morphometry. J Pathol 2000; 190: 462-469
Hedley DW, Friedlander ML, Taylor IW, et al. Method for analysis of cellar DNA content of paraffin-embedded pathological material using flow cytometry. J Histochem Cytochem 1983;31:1333-1335
Schutte B, Reynders M M, Bosman FT, et al. Flowcytometric determination of DNA ploidy level in nuclei isolated from paraffin-embedded tissue. Cytometry 1985;.6(1): 26-30
Inoue Y, Obata K, Abe K, et al. The prognostic significance of vascular invasion by endometrial carcinoma. Cancer 1996;78 (7): 1447-51
Barber HRK, Sommers FSC, Rotterdam H, et al.Vascular invasion as a prognostic factor in stage Ib cancer of the cervix. Obstet Gynecol 1978; 52:343-18
Fujisawa T, Yamaguchi Y, Saitoh Y, et al. Blood and lymphatic vessel invasion as prognostic factors for patients with primary resected non small cell carcinoma of the lung with intrapulmonary metastases. Cancer 1995;76:2464-70
Leitner SP, Swern AS, Weinberger D, et al. Predictors of recurrence for patients with small (one centimeter or less) breast cancer. (T1a,b N0 M0). Cancer 1995; 76:2466-74
Jass R, Love SB, Northover JMA. A new prognostic classification of rectal cancer. Lancet 1987;1:1303-6
Minsky BD, Mies C, Recht A, et al. Resectable adenocarcinoma of the rectosigmoid and rectum:II. The influence of blood vessel invasion. Cancer 1988;61:1417-28
Hanson MB, van Nagell JR, Powell DE, et al. The prognostic significance of lymph-vascular space invasion in stage I endometrial cancer. Cancer 1985;55:1753-7
Sivridis E, Bucklet CH, Fox H. The prognostic significance of lymphatic vascular space invasion in endometrial adenocarcinoma. Br J Obstet Gynaecol 1987;94:991-4
Moberger B, Auer G, Forslund G, et al. The prognostic significance of DNA measurements in endometrial carcinoma. Cytometry 1984;5:430- 436
Baak J.P.A., Snijders W.P., Diest P.J. van, et al. Confirmation of the prognostic value of the ECPI-1 score (myometrial invasion, DNA-ploidy and mean shortest nuclear axis) in FIGO stage I endometrial cancer patients with long follow-up. Int J Gynec Ca 1995;5:112-116
Abeler VM, Kjørstad KE. Endometrial adenocarcinoma in Norway; a study of a total population. Cancer 1991;67(12):3093- 3103
Creasman WT. Prognostic significance of hormone receptors in endometrial cancer. Cancer 1993;71(4 suppl):1467-70
Fukuda K, Mori M Uchiyama M, et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol 1998; 69(3):220-5
De Leeuw WJ, Dierssen J, Vasen HF, et al. Prediction of a mismatch repair gene defect by microsatellite instability and immunohistochemical analysis in endometrial tumours from HNPCC patients. Journal of Pathology 2000; 192(3):328-335.
Helland A, Børresen-Dale A-L, Peltomaki P, et al. Microsatellite instability in cervical and endometrial carcinomas. Int J Cancer 1997; 70: 499-501.
Gurin C, Federici MG, Kang L, et al. Causes and consequences of microsatellite instability in endometrial carcinomas. Cancer Res 1999; 59: 462-466.
Heinimann K, Muller H, Dobbie Z. Microsatellite instability in colorectal cancer. N Engl J Med 2000 May 25;342(21):1607-8
Tashiro H, Lax SF, Gaudin PB, et al. Microsatellite instability is uncommon in uterine serous carcinoma. Am J Pathol 1997; 150:75-79.
Lukas AS, Kohler MF, Pieper CF, et al. Multivariable analysis of DNA ploidy, p 53, and HER-2/neu as prognostic factors in endometrial cancer. Cancer 1994; 73: 2380-2385.
A.Ørbo, K.Eklo, M.Kopp et al. A semiautomated test for microsattelite instability and its significance for prognosis of sporadic endometrial cancer in Northern Norway. J. Gynecol Pathol 21, 27-33 (2002)