VALOR PRONÓSTICO Y PREDICTIVO DE LA SOBREEXPRESIÓN DE C-ERBB-2 EN EL CÁNCER DE MAMA PRIMARIO, SOLO Y EN COMBINACIÓN CON OTROS MARCADORES PRONÓSTICOS

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Aproximadamente la quinta parte de los tumores primarios demostraron inmunotinción positiva para c-erbB-2. La diferencia en la sobrevida dependiente del estado de c-erbB-2 fue particularmente destacable en pacientes con adenopatías axilares positivas que habían recibido terapia hormonal adyuvante en combinación con radioterapia (Tabla 1). El impacto pronóstico del estado de c-erbB-2 fue considerablemente más potente en este subgrupo de tratamiento, comparado con el grupo de adenopatías generales y con el de pacientes con adenopatías positivas que habían recibido quimioterapia y radioterapia (Tabla 1). Estos hallazgos confirman el estudio preclínico que demostró la adquisición de resistencia completa al tamoxifeno cuando una línea celular era transfectada con c-erbB-2.(2) El estado de c-erbB-2 tuvo un impacto pronóstico considerablemente más fuerte que el del receptor de estrógenos y progesterona en el grupo de pacientes con adenopatías generales, así como en el subgrupo tratado con terapia radiante y hormonal adyuvante, lo que sugiere que el c-erbB-2 no es solamente un factor de covariación y reflejo del estado del receptor hormonal.Se debería tener presente, sin embargo, el pequeño número especialmente en el grupo de quimioterapia, lo cual podría encubrir una diferencia significativa similar en la sobrevida dependiente del c-erbB-2 para pacientes tratados con quimioterapia. Sobre todo existe el riesgo de confundir una indicación en esta materia, dado que los regímenes de tratamiento sistémicos (tamoxifeno y quimioterapia) no se efectuaron por asignación aleatoria de los pacientes. Por lo tanto, no puede concluirse con certeza de este simple estudio que el estado inmunohistoquímico del c-erbB-2 tenga un valor predictivo del tratamiento. Se necesita contar con más estudios, preferentemente aleatorizados, para aclarar este asunto.El análisis de variables múltiples, mediante el modelo de riesgo proporcional de Cox, reveló que el valor pronóstico del c-erbB-2 para la sobrevida general era independiente de la edad en el momento del diagnóstico, el tamaño tumoral, el estado de los ganglios linfáticos axilares, el grado histopatológico (sistema graduado de Ackerman), la condición de los receptores de estrógenos y progesterona, la fracción de fase S y el estado de mutación p53. El riesgo relativo de la sobreexpresión de c-erbB-2 fue de 2.7 en el análisis de la sobrevida general.Cuando el c-erbB-2 fue combinado en pares con otros factores pronósticos tales como la condición del receptor hormonal, la fracción de fase S y el estado de p53, establecimos que el estado del c-erbB-2 agregó información pronóstica a aquellos con indicadores de pronóstico favorable, como receptores estrogénicos positivos, baja fracción de fase S y gen p53 tipo original, respectivamente. Esta relación fue recíproca, de tal forma que estos factores añadieron información pronóstica a los casos de c-erbB-2 negativo, pero no a los de c-erbB-2 positivo. En otras palabras, el agregado del análisis del c-erbB-2 a grupos de pacientes con otros factores de pronóstico relativamente bueno puede poner de manifiesto un subgrupo de enfermos con peor pronóstico, quienes podrían beneficiarse con un tratamiento adyuvante más agresivo.Nosotros descubrimos una interesante pero inexplicable relación entre el nivel de c-erbB-2 y la edad, y su significado pronóstico en diferentes grupos de edades. La frecuencia de sobreexpresión de c-erbB-2 disminuyó con la edad. El impacto del nivel de c-erbB-2 sobre la sobrevida general fue estadísticamente significativo en pacientes de 45 años o menos, y en aquellos de 56 años o más. No existieron diferencias en la sobrevida a los 5 años, dependiente del estado c-erbB-2, para el grupo perimenopáusico, con edades de entre 45 y 56 años.En conclusión, establecimos que el estado de c-erbB-2 es un factor pronóstico independiente, con un muy fuerte impacto pronóstico en pacientes con cáncer de mama con metástasis ganglionares tratadas con tamoxifeno y radioterapia adyuvante. Esto podría indicar un valor predictivo con respecto a la respuesta a la terapia hormonal adyuvante. El uso combinado de marcadores pronósticos, tales como receptores hormonales y fracción en fase S, y nuevos marcadores tales como p53 y c-erbB-2 puede identificar nuevos subgrupos de pacientes con peor pronóstico, que los convierte en potencialmente accesibles para tratamientos más agresivos o alternativos. Por supuesto, deberían proseguirse los estudios antes de la implementación general de estos hallazgos.En el futuro podremos confiar en el uso terapéutico más directo del estado del c-erbB-2 en cánceres primarios de mama. Cuando la inmunoterapia y la tecnología genética se hayan desarrollado y validado, a los pacientes con sobreexpresión de c-erbB-2 podría ofrecérseles vacunas contra el cáncer, incluyendo vacuna de ADN,(4,5) dirigidas directamente contra el c-erbB-2. La activación genética de prodrogas puede ser otra opción, por la cual el acoplamiento de los genes para las enzimas de activación de drogas a la secuencia del promotor del gen c-erbB-2 provoca la conversión a una droga activa solamente en aquellas células con activación del c-erbB-2, por ejemplo células tumorales.(6)