TRATAMIENTO MEDICO-QUIRURGICO DE LAS METASTASIS HEPATICAS DEL CANCER COLORRECTAL

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Resumen Propósito: El objetivo de esta revisión es actualizar la información sobre las formas de manejo de pacientes con cáncer colorrectal que presentan metástasis hepáticas. Obtención de los datos: Revisión y análisis de la literatura de los últimos años sobre la experiencia médico-quirúrgica en lesiones metastásicas a hígado del cáncer colorrectal. Selección de estudios: Se analizaron los artículos publicados por los grupos de mayor experiencia en el manejo de las metástasis hepáticas (47 referencias). Extracción de datos: Se analizaron los estudios y se extrajo la información relevante respecto a resultados de resección hepática en metástasis colorrectales, morbilidad, mortalidad operatoria, supervivencia y factores pronósticos, papel de la re-resección y de la quimioterapia adyuvante. También los resultados con quimioterapia sistémica y regional, así como los de terapias intersticiales, como la crioterapia. Resultados: La resección hepática constituye el tratamiento ideal para las lesiones metastásicas del cáncer colorrectal, ya que ofrece los mejores resultados en supervivencia a largo plazo. La morbilidad y mortalidad operatoria en la actualidad oscilan alrededor del 30 y 5%, respectivamente, y la supervivencia promedio a 5 años es de 30%. Desafortunadamente, son pocos los candidatos para resección y la mayoría presentan lesiones irresecables, en las cuales la crioterapia combinada con quimioterapia intraarterial ofrece los mejores resultados. Las cifras de morbilidad y mortalidad operatoria son comparables a las de la resección, la supervivencia promedio a 5 años es del 15%. Otras formas de manejo no ofrecen resultados similares; sin embargo, deberá realizarse un mayor número de estudios comparativos para determinar su papel en el futuro. Conclusión: La selección adecuada de los pacientes permitirá obtener mejores resultados en cirugía resectiva y no resectiva de las cuales la crioterapia ofrece los mejores resultados.IntroducciónEl cáncer colorrectal (CCR) es una neoplasia frecuente en el mundo(1). En los Estados Unidos de Norteamérica, ocupa el tercer lugar dentro de las neoplasias malignas. En México, se ubica dentro de las diez neoplasias malignas más frecuentes y, junto con el cáncer gástrico, son los tumores malignos del aparato digestivo más frecuentemente diagnosticados(2). A pesar de los avances en el diagnóstico temprano, las técnicas quirúrgicas y la quimioterapia adyuvante, una tercera parte de los pacientes que presentan CCR operados con cirugía «curativa» mueren de enfermedad local recurrente o metastásica resistente a las terapias convencionales(3,4). Esta neoplasia se disemina, en primera instancia, a ganglios linfáticos regionales. Sin embargo, el 25% de los pacientes presentan metástasis hepáticas al momento del diagnóstico (sincrónicas) y el 50% de quienes son sometidos a cirugía curativa desarrollan enfermedad hepática durante los primeros 5 años de seguimiento (metacrónica)(5). La mejor forma de tratamiento para estas lesiones es la resección, pero sólo del 5 al 10% de los pacientes pueden ser beneficiados con este manejo ya que presentan enfermedad única o múltiple ubicada en un lóbulo, la cual puede ser resecada(6). Para aquellos pacientes que tienen enfermedad no resecable se han descrito diversas formas de manejo como la quimioterapia sistémica e intraarterial, la quimioembolización, la inmunoquimioterapia regional, la ablación tumoral con crioterapia, láser Nd-YAG, radiofrecuencia y alcohol etílico, asociados o no a quimioterapia.El objetivo de esta revisión es ayudar a determinar cuáles son los pacientes con metástasis hepáticas de origen colorrectal que pueden ser beneficiados con cirugía y determinar la mejor forma de manejo para las lesiones no resecables. Asimismo, evaluar los resultados en el ámbito mundial con cirugía resectiva y no resectiva, como la criocirugía, así como el manejo con quimioterapia en sus distintas variedades, y determinar los factores que favorecen o ensombrecen el pronóstico. Enfermedad hepática resecableLa resección es el tratamiento de elección para las metástasis hepáticas de origen colorrectal, ya que es la que ofrece las mejores posibilidades de paliación o de supervivencia a largo Indicadores pronósticosSe han estudiado variables que determinan la supervivencia a largo plazo de los pacientes tratados con resección; algunas, como la edad, el sexo, la hemorragia intraoperatoria y el tipo de resección hepática, que parecen no influir en la evolución del paciente y otras, como el grado de diferenciación tumoral (bien diferenciados contra indiferenciados), el tamaño tumoral (<5 cm contra >5 cm), el número de lesiones (<3 cm contra 4 o más)(19,20), el tiempo en que se realiza el diagnóstico (sincrónicas contra metacrónicas), tienen resultados controversiales ya que algunos autores han encontrado diferencias importantes en la supervivencia y otros no(16, 17, 21). Aquellos factores que la mayoría de los autores encuentran como indiscutibles son: la etapa clínica de la enfermedad primaria (Dukes B contra Dukes C, ya que los primeros tienen supervivencia promedio a los 5 años del 47% contra 23% de los segundos)(16,17); la forma de presentación (los tumores sintomáticos o que elevan los niveles séricos del antígeno carcinoembrionario (ACE) tienen peor pronóstico que aquellos que se descubren como hallazgo durante el seguimiento); la presencia de lesiones satélites también desfavorecen el pronóstico, ya que estas lesiones son causadas por invasión a la vena porta, lo que hace la invasión coincidental a las venas suprahepáticas más probable y provocan mayor incidencia de metástasis pulmonares (45 contra 24% de los que no la presentan)(22) y la presencia de enfermedad extrahepática (principalmente en ganglios periportales)(17,21). El factor quirúrgico más importante es el margen, la mayoría de los autores recomiendan que sea mayor a l cm, por lo que es preferible realizar las resecciones de todo el segmento de Couinaud y en grandes realizar resecciones anatómicas(23). Otro factor es el número de transfusiones perioperatorias, ya que pacientes que no son transfundidos tienen mejor supervivencia que aquellos que sí lo son(24). Desafortunadamente, los pacientes que requieren ser transfundidos son los que tienen neoplasias grandes que necesitan de una resección mayor, por lo tanto, también tienen riesgo de recurrencia (cuadro II). Estos factores tienen implicaciones pronóstico en cuanto a supervivencia a largo plazo; sin embargo, sólo la presencia de enfermedad avanzada manifestada como invasión extensa al parénquima hepático, la multiplicidad de las lesiones y la presencia de enfermedad local recurrente o extrahepática tienen, en conjunto, tan mal pronóstico que está contraindicada en forma absoluta la resección hepática.El papel de la re-resecciónA pesar de la buena selección de candidatos para resección hepática, entre 17 y 25% tienen enfermedad recurrente intrahepática(27,28). De éstos, una tercera parte son candidatos para una nueva resección. A la fecha, los resultados obtenidos con la re-resección son alentadores, ya que puede realizarse este procedimiento con morbilidad y mortalidad operatoria comparables a la resección hepática primaria y la supervivencia es mejor que en aquellos que no son resecables (de 16-25% a 5 años)(29,30).Tratamiento adyuvanteDebido a la elevada posibilidad de recurrencias es importante tomar en cuenta la administración de quimioterapia después de la resección. Sin embargo, los estudios a la fecha realizados presentan resultados controversiales ya que algunos autores no demuestran su beneficio y otros sí, por lo que en el futuro deberán realizarse estudios que evalúen en forma prospectiva y aleatorizada el valor de la quimioterapia, ya sea intravenosa o intraarterial como manejo adyuvante(31).Enfermedad hepática no resecableQuimioterapia sistémicaPor años se ha utilizado esta forma de manejo en pacientes con metástasis hepáticas con intentos paliativos. Los medicamentos utilizados son derivados de las fluoropirimidinas, y el 5-fluorouracilo (5-FU) ha sido el medicamento más usado. Los resultados con esta droga han sido desalentadores con tasas de respuesta consistentemente bajas, generalmente de corta duración y con poco o ningún impacto sobre la supervivencia(32). En décadas pasadas, se realizaron diversos estudios con regímenes de múltiples drogas con escasa o ninguna mejoría en los resultados, por lo que en la actualidad su uso se ha racionalizado. En años recientes se han desarrollado inhibidores más potentes de la síntesis timídica como tomudex y timetrexato, los cuales están siendo evaluados solos o en combinación con 5-FU. Sin embargo, los resultados preliminares no han sido alentadores(33). Por otro lado, los inhibidores semisintéticos de la topoisoimerasa, como el irinotecan, han demostrado resultados promisorios(34). Una forma interesante de manejo es mediante el uso de quimioterapia sistémica neoadyuvante en lesiones no resecables. Bismuth y colaboradores(35) usando 5-FU (700-1200 mg/m2/día), ácido folínico (300 mg/m2/día), oxaliplatino (25 mg/m2/día) por 4-5 días, repitiendo esta sesión cada 2-3 semanas han resecado de un grupo total de 330 pacientes a 53 (16%), quienes han sido posteriormente resecados con mortalidad y morbilidad operatoria aceptable. La supervivencia global de estos pacientes fue de 54 y 40% a 3 y 5 años, respectivamente. Sin embargo, son pocos los estudios que demuestran estas respuestas, por lo que deberá realizarse mayor investigación en el área para determinar su potencial futuro.Quimioterapia regionalLa doble irrigación del hígado (arterial y portal) permite la administración de medicamentos o la interrupción del flujo sanguíneo a neoplasias hepáticas, sin provocar daño hepático severo. El hígado no tumoral recibe la mayor parte de su irrigación por el flujo portal, por el contrario, las neoplasias lo reciben del flujo arterial, lo que permite una mayor exposición de las neoplasias a medicamentos antitumorales si son administrados por la arteria hepática(36). Los candidatos ideales son aquellos pacientes que presentan lesiones vascularizadas confinadas exclusivamente al hígado. Quimioterapia intraarterial. Para realizar este manejo se coloca un catéter en la arteria hepática que se introduce por laparotomía a través de la arteria gastroduodenal, la cual se encuentra presente en más del 60% de los casos. Los esquemas utilizados se basan en floxuridina (FUDR) 0.1 mg/kg/7 días y 5-FU 15 mg/kg en bolo en los días 15, 22 y 29 durante 35 días con lo que se puede obtener supervivencia promedio de 23 meses. Kemeny y colaboradores(37) demostraron que se pueden mejorar las respuestas antitumorales administrando leucovorin concomitante. Las complicaciones de esta técnica son la esclerosis de vías biliares, la hepatitis química, que puede reducirse con la administración de dexametasona, la cual también incrementa la respuesta de un 40 a un 70% y la supervivencia de 15 a 23 meses. Se han realizado estudios aleatorizados entre la infusión sistémica contra la intraarterial, que corroboran los mejores resultados de la administración arterial (cuadro III), así como estudios que evalúan y corroboran la mejor calidad de vida con esta forma de tratamiento(38). A pesar de la mejor respuesta con esta forma de manejo, a finales de los 80\'s existían dudas sobre el impacto de este tratamiento en la supervivencia, por lo que el Grupo de Metaanálisis en Cáncer, recientemente, analizó la literatura y corroboró los mejores resultados de esta vía de administración(39).Otros tratamientos regionales. Se ha utilizado la administración intraportal de quimioterapia que parece tener mejores resultados que la sistémica; sin embargo, no mejora los resultados de la vía arterial. El potencial de esta vía de administración es su aplicación inmediata después de la resección del primario colónico para disminuir la incidencia de metástasis hepáticas(40). La quimioembolización es la interrupción del flujo sanguíneo, ya sea con coágulos sanguíneos autólogos, microesferas de almidón, colágena, etcétera, asociada a medicamentos antitumorales que puede ser también una alternativa de manejo con resultados promisorios(41).Terapias intersticiales Citodestrucción tumoral con crioterapia. El término «crioterapia» significa la destrucción in situ de tejido por el proceso de congelación-descongelación. Ha sido utilizado con éxito en tumores de la piel, mama, cuello de útero, pulmón, próstata y cerebro. Su mecanismo de acción es multifactorial, siendo el de mayor importancia el congelamiento, que causa destrucción celular directa por efectos fisicoquímicos o por pérdida de la integridad estructural celular y de los canales vasculares, si se disminuye la temperatura a menos de 196 grados centígrados por más de 1 minuto. Otros mecanismos de acción son la isquemia y necrosis secundarias al daño vascular provocado por el congelamiento de los vasos sanguíneos. Se utiliza nitrógeno líquido, que se coloca, a través de un transductor, dentro del tumor bajo control ultrasonográfico que monitoriza la destrucción tumoral. Esta técnica se encuentra indicada en lesiones irresecables, por las siguientes razones: 1) enfermedad multicéntrica, 2) dos o tres lesiones bilobulares que impiden la realización de resecciones anatómicas, 3) lesiones contiguas a grandes vasos o la vía biliar que impide la realización de una resección hepática segura, 4) mala reserva hepática (cirrosis), 5) enfermedades asociadas que aumentan el riesgo perioperatorio en resecciones hepáticas mayores. Los resultados demuestran que se puede obtener remisión completa en el 22-29% de los pacientes y supervivencia promedio de 24 meses y de 13% a 5 años(42,43). Se han descrito factores pronóstico de buena y mala respuesta terapéutica que son muy similares a los descritos después de resección hepática (cuadro IV). En general, los pacientes con mejor supervivencia son aquellos que tienen niveles preoperatorios bajos de ACE, lesiones pequeñas (< de 3 cm), ausencia de enfermedad extrahepática no tratada, quienes completan totalmente el tratamiento, presentan lesiones de buena a moderada diferenciación celular, así como los que disminuyen los niveles de ACE en el postoperatorio(43). Se ha demostrado también que la combinación de crioterapia con quimioterapia intraarterial mejora la supervivencia de 12.5 a 21% a 2 años(41,42). La mortalidad por este procedimiento es rara y la mortalidad depende de la agresividad con que se aplique, por lo que los resultados en la literatura la ubican como una forma segura de tratamiento en pacientes con enfermedad irresecable(45). Las ventajas de esta técnica son que provoca daño mínimo en el parénquima hepático sano, disminuye el riesgo de hemorragia y evita el daño a una estructura intrahepática importante como la vía biliar, ya que con el ultrasonido intraoperatorio se determina adecuadamente el margen terapéutico. Su desventaja es la poca efectividad en lesiones de gran tamaño. Con el advenimiento de la cirugía laparoscópica, este procedimiento podría realizarse con menor morbilidad, menor dolor postoperatorio y menor estancia intrahospitalaria; sin embargo, es necesario mejorar problemas técnicos, ahora descritos, especialmente para tratar lesiones profundas en el lóbulo derecho (mejorar introductores, dilatadores, transductores maleables, etc.) antes de poder recomendarla y compararla con estudios con técnica abierta(44).Inyección percutánea de alcohol. Se ha utilizado el alcohol etílico al 95% para la destrucción de neoplasias principalmente primarias, como el hepatocarcinoma (HCC) debido a razones puramente estructurales, el HCC es blando y permite la fácil administración de esta substancia; por el contrario, las lesiones metastásicas son firmes, lo que dificulta su paso y movilización, por lo que la experiencia en metástasis colorrectales es escasa. Ablación tumoral con láser. El láser Nd-YAG que tiene una longitud de onda de 1064 nm es el comúnmente usado para tratar lesiones hepáticas. El mecanismo por el cual provoca necrosis tumoral es produciendo coagulación hipertérmica que se monitoriza por medio de ultrasonido. El atractivo de esta técnica es que puede realizarse en forma percutánea, puede repetirse en diversas sesiones y permite tratar lesiones multifocales bajo anestesia local, regional o general, con mínimas complicaciones. A pesar de que no existe seguimiento a largo plazo, hay trabajos que informan 74% de supervivencia a 2 años en enfermedad metastásica(46,47).ConclusionesLa resección es la única forma de tratamiento potencialmente curativa de las metástasis hepáticas de origen colorrectal. En la actualidad, la mayoría de los informes demuestran que la morbilidad y mortalidad operatoria es baja y los resultados a largo plazo son mucho mejores que en los pacientes no tratados. El éxito dependerá de la forma de selección de los casos. El paciente ideal para resección es aquel que presenta lesión solitaria diagnosticada después del año de la cirugía primaria, estadificada inicialmente como Dukes B, bien diferenciada y resecada con técnica anatómica. Los márgenes deberán ser mayores de 1 cm. Y los valores preoperatorios de ACE menores de 30 ng/ml. En estos pacientes, se puede obtener supervivencia por arriba del 50% a 5 años. Para pacientes con la enfermedad irresecable, la crioterapia es la terapia intersticial más explorada que puede realizarse con seguridad, y mejora la supervivencia, especialmente, si se asocia a quimioterapia intraarterial. La mejor forma de manejo paliativo es la quimioterapia intraarterial, que también mejora la supervivencia. Para tratamientos nuevos, como la inmunoterapia regional, la ablación tumoral con láser, etc., deberán realizarse estudios prospectivos multicéntricos que determinen su papel futuro. Bibliografía1. Parker SL, Tong, Bolden S, Wingo PA. Cancer statistics, 1996. CA Cancer J Clin 1996; 46:5-272. Secretaría de Salud. Dirección General de Epidemiología. Compendio de Estadísticas de Morbilidad por neoplasias malignas 1982-1989. Registro Nacional del Cáncer. México: Secretaría de Salud; 19933. Moertel CG, Fleming TR, Macdonad JS, Haller DG, Laurie JA, Goodman PJ et al. Levamisole and fluorouracil for adyuvant therapy of resected colon carcinoma. 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