Artículo completo
La enfermedad de Wilson es una entidad poco común que puede tratarse pero que frecuentemente presenta dificultades en su diagnóstico, aún no resueltas por la reciente identificación y clonación del gen responsable de la enfemedad. El diagnóstico todavía depende principalmente de las características clínicas y de laboratorio que señalan la existencia de una alteración en el metabolismo del cobre. Y en aquellos pacientes que presentan manifestaciones hepáticas, en ocasiones, puede tornarse muy dificultoso. Esto se debe a que estas personas pueden no presentar la mayoría e inclusive ninguna de las características clínicas y bioquímicas de la enfermedad. Más aún, la enfermedad generalmente se manifiesta en las dos primeras décadas de la vida pero nuestra experiencia muestra que puede aparecer en pacientes mayores de 50 años. De modo que la enfermedad de Wilson debe considerarse como alternativa diagnóstica en todos los pacientes que presentan una enfermedad hepática inexplicable independientemente de la edad.La enfermedad fue descripta por primera vez como entidad clínica por Kinnear Wilson en 1912. Clínicamente se caracteriza por manifestaciones hepáticas y neurol"gicas relacionadas con la acumulación de cobre en el hígado como en el núcleo lenticular y por los anillos de Kayser-Fleischer. La enfermedad es autosómica recesiva, poco frecuente y su prevalencia en la mayoría de las poblaciones es de aproximadamente 1 en 30 000.1 Si bien han transcurrido más de 8 décadas desde la primera descripción de Wilson, con frecuencia esta enfermedad constituye un desafío en el momento de diagnosticar.El diagnóstidco precoz resulta esencial para el bienestar del paciente a largo plazo. Los familiares de personas con enfermedad de Wilson afectados por ella pero que no presentan sintomatología cuentan con la terapia de remoción del cobre que previene el desarrollo de la enfermedad neurológica o hepática y garantiza una expectativa de vida normal.2 En los pacienteque presentan manifestaciones hepáticas, el diagnóstico precoz y la iniciación de la terapia previene o retarda significativamente la evolución hacia la cirrosis y la insuficiencia hepática.3 Además, en los casos de enfermedad de Wilson que presentan insuficiencia hepática fulminante, la enfermedad es siempre mortal si no se realiza un trasplante. En este contexto, el retardo en el diagnóstico contribuye a la muerte del paciente antes de disponer de un donante de hígado o a la ejecución de un trasplante innecesario en una etapa avanzada cuando las posibilidades de sobrevida son escasas.Los avances técnicos y de las pruebas diagnósticas han simplificado relativamente el diagnóstico de la mayoría de las enfermedades crónicas del hígado. Por ejemplo, la serología para la hepatitis viral es confiable y sensible, las pruebas para el gen de la hemocromatosis han revolucionado el diagnóstico de la hemocromatosis de origen genético y la demostración de números crecientes de autoanticuerpos asociados con hepatitis autoinmunes y el fenotipo para el gen de la alfa antitripsina ayudan en gran medida en el diagnóstico de estas últimas dos condiciones. Debido a que estas pruebas son muy sensibles, y generalmente específicas, el diagnóstico o la exclusión de estas causas de enfermedad hepática crónica es en la actualidad relativamente sencillo.Los problemas diagnósticos que se suscitan con la enfermedad de Wilson se deben a la carencia de una única prueba sencilla y sensible. En el subgrupo de pacientes con manifestaciones hepáticas uno o más de los criterios clásicos de diagnóstico están ausentes. El propósito de este artículo es subrayar las dificultades diagnósticas que se presentan en los pacientes con enfermedad de Wilson con manifestaciones hepáticas.La Tabla 1 enumera la sensibilidad de los signos clínicos y de las pruebas diagnósticas según 2 estudios recientes de pacientes con complicaciones hepáticas de la enfermedad.2,4 De estos estudios se deduce claramente que la clave para el diagnóstico radica en que el clínico comprenda la falta de sensibilidad y especificidad de los signos clínicos y de las pruebas diagnósticas.Los anillos de Kayser-Fleischer con frecuencia se encuentran ausentes en los pacientes que presentan manifestaciones hepáticas de la enfermedad de Wilson. Sin embargo, cuando están presentes son importantes indicadores para el diagnóstico. Con escasa frecuencia estos anCillos también están en las personas con enfermedades hepáticas colestásicas crónicas, como la cirrosis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria. Sin embargo, por lo general, la diferenciacin de la enfermedad de Wilson de otras patologías resulta sencilla. Los niveles de ceruloplasmina se reducen sólo en 2/3 de los pacientes con manifestaciones hepáticas de la enfermedad de Wilson (Tabla 1). Como la ceruloplasmina se sintetiza en el hígado pueden encontrarse niveles disminuidos en pacientes con enfermedad hepática avanzada aguda o crónica de cualquier etiología. Además, debido a que los niveles de ceruloplasmina constituyen un indicador de los procesos inflamatorios agudos, sus concentraciones pueden elevarse a causa de cualquier inflamación. Estos niveles pueden aumentar ante la presencia de una inflamación hepática importante. Así se explica, en parte, que tantos pacientes con enfermedad hepática inducida por la enfermedad de Wilson presenten niveles de ceruloplasmina dentro del rango normal.La responsable de la acumulación progresiva de cobre en el citosol del hepatocito en la enfermedad de Wilson es una ATPasa anormal transportadora de cobre que se encuentra en la membrana. En los pacientes con hepatitis los hepatocitos se encuentran dañados y liberan el cobre al torrente sanguíneo desde donde finalmente se excreta en la orina. De esta manera, en la enfermedad de Wilson y hepatitis la excreción de cobre en orina se encuentra elevada (tabla 1) y los niveles de cobre en orina se correlacionan con el grado de daño hepático. Los casos de insuficiencia hepática fulminante inducida por la enfermedad de Wilson presentan niveles de cobre en la orina que superan (si los pacientes no padecen insuficiencia renal aguda) entre 10 y 100 veces el nivel superior normal. Pueden encontrarse niveles normales en familiares de pacientes con enfermedad de Wilson que estén asintomáticos, en pacientes con enfermedad hepática crónica estable o en aquellos con manifestaciones neurológicas de la enfermedad de Wilson que no padecen afección hepática. También es importante recordar que la hepatitis de cualquier causa se acompaña por niveles de cobre en orina moderadamente elevados.La cuantificación del cobre hepático es aún parámetro de oro para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson; en todos los casos, los niveles totales de cobre estarían elevados de manera importante aunque podrían encontrarse niveles bajos engañosos debido a un error en la toma de la muestra.5 En nuestros estudios recientes, sobre 14 pacientes con manifestaciones hepáticas de la enfermedad de Wilson 13 de ellos presentaron el cobre hepático elevado. El único paciente con un nivel de cobre hepático insuficiente para el diagnóstico al momento de la primera medición contaba con el antecedente de tratamiento con penicilamina durante 6 años con anterioridad al trasplante de hígado. El hígado extraído estaba cirrótico pero el contenido de cobre era normal. Esto puede haber sido el resultado de un error en la toma de la muestra debido a que no es frecuente que el tratamiento con penicilamina provoque que los niveles hepáticos de cobre retornen a la normalidad.6Quince personas de las series de pacientes con manifestaciones hepáticas de la enfermedad de Wilson estudiadas por Steindl y sus colaboradores se sometieron a la cuantificación de los niveles de cobre.4 Los niveles de cobre resultaron positivos para el diagnóstico en 13 pacientes; en los 2 restanes se constató que se elevaban por sobre el límite normal a pesar de que los niveles no se encontraban en el rango requerido para el diagnóstico. Una vez más resulta probable que este hecho refleje un error en la muestra. El cobre hepático en los niveles que aparece en la enfermedad de Wilson sólo se encuentra en los pacientes con enfermedad hepática colestásica, colangitis esclerosante primaria o cirrosis biliar primaria. Como se mencionó, la diferenciación entre estos trastornos y la enfermedad de Wilson generalemnte no presenta dificultades.En nuestro estudio reciente2 hemos incluido 8 pacientes con insuficiencia hepática fulminante como primera manifestación de la enfermedad de Wilson. A pesar de las dificultades diagnósticas potenciales, todos ellos evidenciaban características que permitían realizar el diagnóstico clínico de la enfermedad de Wilson. Hay varias claves clínicas y bioquímicas que deberían alertar al médico tratante acerca de la posibilidad de estar frente a una enfermedad de Wilson en los pacientes con insuficiencia hepática fulminante. Cabe señalar que aparentemente en este grupo de pacientes predominan las mujeres. En efecto, siete de los 8 casos eran mujeres6, como también 4 de un total de 5 en la serie estudiada recientemente por Steindl y sus colaboradores.5 La anemia hemolítica con prueba de Coombs negativa indica que muy probablemente una determinada insuficiencia hepática esté inducida por la enfermedad de Wilson. 2 Un indicador más del diagnóstico consiste en que la alanina aminotransferasa y la fosfatasa alcalina con frecuencia se encuentran moderadamente elevadas.7a En nuestros 8 casos de insuficiencia hepática fulminante inducida por la enfemedad de Wilson ninguno presentó niveles de alanina transferasa mayores que 400 U/l. Dichos niveles de alanina transferasa contrastan con los que habitualmente se constatan en la insuficiencia hepática fulminante causada por virus, drog o toxinas. Además, en todos los casos en los que se cuantificó la fosfatasa alcalina los niveles estuvieron apenas por encima del límite superior normal. Al igual que en los casos de enfermedad de Wilson que se presentan con enfermedad hepática crónica en la insuficiencia hepática fulminante el anillo de Kayser-Fleischer puede estar ausente. Asimismo, los niveles de ceruloplasmina pueden estar entre los valores considerados normales. Sin embargo, la presencia de niveles altos de ceruloplasmina o de cobre libre asociados con el aumento notable de la excreción urinaria de cobre son altamente sugestivos de la enfermedad.2Resulta importante señalar que un concepto errado acerca de la enfermedad de Wilson refiere que afecta casi con exclusividad a personas entre los 5 y 30 años de edad. En nuestras series de 30 casos2 7 personas tenían 30 años o más en el momento del diagnóstico, 5 eran mayores de 40 años y 2 mayores de 50 y la edad más avanzada fue 58. A su vez, 2 de los pacientes con insuficiencia hepática fulminante eran mayores de 40 años en el momento de la aparición de la enfermedad. Para evitar el diagnóstico erróneo resulta esencial saber que la enfermedad puede presentarse en pacientes que están en la quinta o sexta década de la vida. En 1985 se localizó el gen anormal responsable de la enfermedad de Wilson en el brazo largo del cromosoma 138 y en 1993 fue identificado y clonado.9,10 En los pacientes con la enfermedad se han identificado más de 70 mutaciones individuales.11 Por esta razón, un diagnóstico basado en los estudios de ADN e identificación de las mutaciones no puede incluirse entre los estudios médicos de rutina. De modo que los médicos deben guiarse aún por los criterios clínicos y de laboratorio estandarizados. Los estudios de ADN en la enfermedad de Wilson pueden ser de utilidad como índice para el rastreo de la enfermedad en los familiares de una persona que padezca la enfermedad. En esa instancia se conocerá la mutación específica y podrá realizarse la búsqueda sistematizada en cada uno de los miembros de la familia. No obstante, esta tecnología no se encuentra ampliamente disponible.En resumen, la enfermedad de Wilson aún es difícil de diagnosticar. Con el objetivo de evitar la falta de diagnóstico el clínico necesita mantener un elevado índice de sospecha en los pacientes con enfermedad hepática o neurológica inexplicable. A su vez, también debe tener en cuenta la falta de sensibilidad de los signos clínicos y de las pruebas diagnósticas. Aun los niveles hepáticos de cobre elevados, tópico privilegiado para el diagnóstico, pueden dar lugar a confusión. A pesar de que el gen de la enfermedad de Wilson ha sido identificado hace más de 8 años, en la mayoría de los casos no puede llevarse a cabo el diagnóstico basado en las pruebas de ADN. Por ello se puede decir que esta enfermedad, clínicamente heterogénea, persistirá como un desafío diagnóstico.Bibliografía1- Sternlieb I. «Perspectives on Wilson\'s disease», Hepatology 12:1234-9, 1990.2- Gow PJ, Smallwood RA, Angus PW, et al. «Diagnosis of Wilson\'s disease: an experience over three decades», Gut 46:415-9, 2000.3- Stremmel W, Meyerrose KW, Niederau C, et al. «Wilson disease: clinical presentation, treatment, and survival», Ann Intern Med, 115:720-6, 1991.4- Steindl P, Ferenci P, Dienes HP, et al. «Wilson\'s disease in patients presenting with liver disease: A diagnostic challenge», Gastroenterology 113:212-8, 1997.5- McDonald JA, Snitch P, Painter D, et al. «Striking variability of hepatic copper levels in fulminant hepatic failure» J Gastroenterol Hepatol 7:396-8, 1992.6- Mason J, McQuaid A, Pheiffer H. «Can Wilson\'s disease patients be decoppered» Lancet 1:1455, 1989.7- Berman DH, Leventhal RI, Gavaler JS, et al. «Clinical differentiation of fulminant Wilsonian hepatitis from other causes of hepatic failure», Gastroenterology 100:1129-34, 1990.8- Frydman M, Bonne-Tramir B, Farrer LA, et al. «Assignment of the gene for Wilson disease to chromosome 13: linkage to the esterase D locus», Proc Natl Acad Sci USA 82:1819-21, 1985.9- Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, et al. «The Wilson disease gene is a copper transporting ATPase with homology to the Menkes disease gene», Nat Genet 5:344-50, 1993.10- Bull PC, Thomas GR, Rommens JM, et al. «The Wilson disease gene is a putative copper transporting P-type ATPase similar to the Menkes gene», Nat Genet 5:327-37, 1993.11- Shah AB, Chernov I, Zhang HT, et al. «Identification and analysis of mutations in the Wilson\'s disease gene (ATP7B): Population frequencies, genotype-phenotype correlation, and functional analyses», Am J Hum Genet 61:317-28, 1997.
Conclusión breve
Principal: Gastroenterología, 